zeffix
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Zeffix 100 mg compresse rivestite con film

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Le compresse rivestite con film di Zeffix contengono 100 mg di lamivudina.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compressa rivestita con film Color caramello, rivestita con film, a forma di capsula, biconvessa, con impresso “GX CG5” su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Zeffix è indicato per il trattamento dell’epatite cronica B nei pazienti adulti con:  malattia epatica compensata con evidenza di attiva replicazione virale, livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT) persistentemente elevati ed evidenza istologica di infiammazione attiva del fegato e/o fibrosi.  malattia epatica scompensata.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

La terapia con Zeffix deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell’epatite cronica B.
Adulti: la dose raccomandata di Zeffix è di 100 mg una volta al giorno.
Zeffix può esseresomministrato con o senza cibo.
Durata del trattamento:·          nei pazienti con epatite cronica B (CHB) HBeAg positiva, il trattamento deve esseresomministrato per almeno 3-6 mesi dopo che la sieroconversione HBeAg (scomparsa di HBeAge HBV DNA con rilevazione di HBeAb) è stata confermata, per limitare il rischio di ricaduta virologica   o fino alla sieroconversione HBsAg.
Questa raccomandazione si basa su dati limitati (vedere paragrafo 5-1).·          nei pazienti con CHB HBeAg negativa (mutanti pre-core), la durata ottimale del trattamento non è conosciuta.
La sospensione del trattamento può essere considerata in seguito ad una sieroconversione HBsAg.·          nei pazienti con CHB, sia HBeAg positiva che HBeAg negativa, lo sviluppo della varianteYMDD dell’HBV può portare ad una diminuita risposta terapeutica alla lamivudina, evidenziatada un aumento dell’ HBV DNA e delle ALT rispetto ai precedenti livelli in corso di trattamento.
Nei pazienti con una durata protratta della variante YMDD dell’HBV si deve prendere in considerazione la sostituzione o l’aggiunta di un farmaco alternativo (vedere paragrafo 5-1).·          nei pazienti con malattia epatica scompensata e in quelli sottoposti a trapianto di fegato non è raccomandata la sospensione del trattamento.
Qualora in tali pazienti si verifichi una perdita diefficacia, attribuibile al manifestarsi della variante YMDD dell’HBV, devono essere prese in considerazione terapie aggiuntive o alternative (vedere paragrafo 5-1). In caso di interruzione di Zeffix, i pazienti devono essere periodicamente controllati allo scopo di evidenziare una epatite recidivante (vedere paragrafo 4-4). Bambini (al di sotto di 12 anni di età) e adolescenti (dai 12 ai 17 anni di età): l’uso di Zeffix non è raccomandato nei bambini al di sotto di 12 anni di età e negli adolescenti di età compresa tra i 12 e i17 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e l’efficacia (vedere paragrafo 5-2). Insufficienza renale: nei pazienti con insufficienza renale moderata-grave, i livelli di lamivudina nel siero (AUC) sono aumentati a causa della ridotta clearance renale.
Il dosaggio deve pertanto essere ridotto nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/minuto.
Se sono richieste dosi inferiori ai 100 mg, si deve impiegare la soluzione orale di Zeffix (vedere Tabella 1 seguente). Tabella 1: Dosaggio di Zeffix nei pazienti con clearance renale ridotta 

Clearance dellacreatinina (ml/min)	Dose iniziale di Zeffixsoluzione orale *	Dose di mantenimentouna volta al giorno
30 - < 50	20 ml (100 mg)	10 ml (50 mg)
15 - < 30	20 ml (100 mg)	5 ml (25 mg)
5 - < 15	7 ml (35 mg)	3 ml (15 mg)
< 5	7 ml (35 mg)	2 ml (10 mg)

* Zeffix soluzione orale contenente 5 mg/ml di lamivudina. I dati disponibili in pazienti sottoposti ad emodialisi intermittente (per una durata inferiore o uguale a4 ore di dialisi 2-3 volte a settimana) indicano che dopo la riduzione della dose iniziale di lamivudinaper compensare la clearance della creatinina, durante la dialisi non è necessaria nessun’altra modificadi dosaggio. Insufficienza epatica: i dati ottenuti nei pazienti con insufficienza epatica, compresi quelli con malattia epatica avanzata in attesa di trapianto, mostrano che la farmacocinetica della lamivudina non è significativamente influenzata da disfunzioni epatiche.
In base a tali dati, non è necessario un aggiustamento della posologia nei pazienti con insufficienza epatica a meno che non sia accompagnataad insufficienza renale. 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

La lamivudina è stata somministrata ai bambini (dai due anni in poi) e agli adolescenti con epatite cronica B compensata.
Tuttavia a causa della limitazione dei dati, la somministrazione di lamivudina in questa popolazione di pazienti non è attualmente raccomandata (vedere paragrafo 5.1). L’efficacia della lamivudina in pazienti con concomitante infezione da epatite Delta o epatite C non è stata stabilita. Esistono dati limitati sull’uso della lamivudina nei pazienti HBeAg negativi (mutanti pre-core ) e in quelli sottoposti a concomitanti regimi immunosoppressivi, compresa la chemioterapia antineoplastica. Durante la terapia con Zeffix i pazienti devono essere controllati regolarmente.
I livelli sierici delle ALT devono essere controllati ad intervalli di 3 mesi e i livelli di HBV DNA e HBeAg devono essere valutati ogni 6 mesi. Riacutizzazione dell’epatite Con una terapia prolungata sono state identificate sub-popolazioni virali HBV con ridotta suscettibilità alla lamivudina (variante YMDD dell’HBV).
In alcuni pazienti lo sviluppo della variante YMDD dell’HBV può portare a riacutizzazione dell’epatite evidenziata soprattutto da innalzamento dei valori sierici delle ALT e ricomparsa di HBV DNA.
Nei pazienti con presenza di variante YMDD dell’HBV e peggioramento della malattia epatica (incremento dei valori delle ALT con o senza cirrosi scompensata) o epatite B ricorrente dopo trapianto del fegato, si deve considerare la sostituzione o l’aggiunta di un farmaco alternativo. Se Zeffix viene sospeso o se si verifica una perdita di efficacia a causa dello sviluppo della variante YMDD dell’HBV (vedere paragrafo 4.2 ), alcuni pazienti potrebbero andare incontro ad epatite ricorrente evidenziata clinicamente o mediante analisi di laboratorio.
Se Zeffix viene sospeso i pazienti devono essere periodicamente monitorati sia a livello clinico che attraverso la valutazione di test sierici di funzionalità epatica (livelli di ALT e bilirubina) per almeno quattro mesi, e in seguito come previsto dalla pratica clinica.
L’esacerbazione dell’epatite è stata evidenziata principalmente dall’incremento delle ALT sieriche in aggiunta alla ricomparsa dell’HBV DNA.
Vedere la Tabella 3 nel paragrafo 5.1 Esperienza clinica per ulteriori informazioni circa la frequenza dell’incremento delle ALT dopo trattamento.
La maggior parte degli eventi è risultata essere auto- limitante, tuttavia si sono osservati alcuni decessi. Per i pazienti che manifestano evidenza di epatite ricorrente dopo trattamento, non esistono dati sufficienti sul beneficio di una ripresa del trattamento con lamivudina. Coloro che subiscono il trapianto e i pazienti con avanzata malattia epatica corrono maggior rischio di replicazione virale attiva.
A causa di una ridotta funzionalità epatica in questi pazienti, la riattivazione dell’epatite dovuta alla sospensione della lamivudina o alla perdita di efficacia durante il trattamento può provocare scompenso grave, anche fatale.
Questi pazienti devono essere controllati per i parametri clinici, virologici e sierologici associati con l’epatite B, per la funzione renale ed epatica e per la risposta antivirale durante il trattamento (almeno ogni mese), e, se il trattamento viene sospeso per qualsiasi ragione, per almeno 6 mesi dopo il trattamento.
I parametri di laboratorio da controllare devono includere (come minimo) l’ALT sierica, la bilirubina, l’albumina, l’azotemia, la creatinina, e lo stato virologico: antigeni/anticorpi HBV, e dove possibile, le concentrazioni sieriche di DNA dell’HBV.
I pazienti che manifestano segni di insufficienza epatica durante o dopo il trattamento devono essere controllati più frequentemente come ritenuto appropriato. Co-infezione da HIV Nei pazienti con co-infezione da HIV e che ricevono, o stanno per ricevere, la terapia con lamivudina o l’associazione lamivudina/zidovudina, deve essere mantenuta la dose di lamivudina prescritta per l’infezione da HIV (in genere 150 mg due volte al giorno in associazione con altri antiretrovirali).
Nei pazienti con co-infezione da HIV che non richiedono terapia antiretrovirale, esiste il rischio di mutazione HIV quando la lamivudina viene usata da sola per il trattamento dell’epatite cronica B. Trasmissione dell’epatite B Non esistono informazioni sulla trasmissione materno-fetale del virus dell’epatite B nelle donne gestanti trattate con lamivudina.
Devono essere seguite le normali procedure raccomandate per l’immunizzazione contro il virus dell’epatite B nei bambini. I pazienti devono essere informati che la terapia con lamivudina non ha dimostrato di essere in grado di ridurre il rischio di trasmissione del virus dell’epatite B.
Pertanto devono continuare ad essere adottate adeguate precauzioni.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti. La probabilità di interazioni metaboliche è bassa a causa del limitato metabolismo, del basso legame con le proteine plasmatiche e della eliminazione renale pressoché completa della sostanza nella sua forma immodificata. La lamivudina è prevalentemente eliminata per secrezione cationica attiva.
Deve esser tenuta in considerazione la possibilità di interazioni con altri medicinali somministrati in concomitanza, particolarmente se la loro via di eliminazione principale è la secrezione renale attiva per mezzo del sistema di trasporto dei cationi organici, per esempio trimetoprim.
Altri medicinali (per esempio ranitidina, cimetidina) vengono eliminati solo in parte tramite questo meccanismo e non hanno mostrato di interagire con la lamivudina. Le sostanze prevalentemente escrete tramite il sistema attivo degli anioni organici oppure tramite filtrazione glomerulare difficilmente danno luogo ad interazioni significative, dal punto di vista clinico, con la lamivudina.
La somministrazione di trimetoprim/sulfametossazolo 160 mg/800 mg determina un aumento di circa il 40 % nei livelli plasmatici di lamivudina.
La lamivudina non ha alcun effetto sulla farmacocinetica del trimetoprim o del sulfametossazolo.
Tuttavia, non è necessaria alcuna modifica posologica della lamivudina, a meno che il paziente non abbia insufficienza renale. È stato osservato un lieve aumento della Cmax (28 %) della zidovudina quando somministrata in associazione alla lamivudina; tuttavia l'esposizione complessiva (AUC) non risulta alterata in modo significativo.
La zidovudina non ha effetti sulla farmacocinetica della lamivudina (vedere paragrafo 5.2). La lamivudina non presenta alcuna interazione farmacocinetica con l’alfa-interferone, quando i due medicinali sono somministrati insieme.
Nei pazienti che ricevevano lamivudina in concomitanza con comuni medicinali immunosoppressori (per es.
ciclosporina A) non è stata riscontrata alcuna interazione sfavorevole rilevante dal punto di vista clinico.
Tuttavia, non sono stati realizzati studi formali sulle interazioni. La lamivudina può inibire la fosforilazione intracellulare della zalcitabina qualora i due medicinali siano usati contemporaneamente.
Pertanto non è raccomandato l'uso di Zeffix in associazione con zalcitabina.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza: non vi sono dati adeguati relativi all’uso della lamivudina in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
In conseguenza del trasporto passivo delle sostanze attraverso la placenta, le concentrazioni sieriche della lamivudina nei bambini alla nascita erano simili a quelle nella madre e nel cordone ombelicale al momento del parto. Dal momento che gli studi di riproduzione negli animali non sono sempre predittivi della risposta nell’uomo, non si raccomanda la somministrazione durante i primi tre mesi di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). Allattamento: dopo somministrazione orale la lamivudina è escreta nel latte materno a concentrazioni simili a quelle ritrovate nel siero.
Si raccomanda pertanto che le madri che assumono lamivudina non allattino al seno i loro bambini.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

La lamivudina è stata ben tollerata negli studi clinici su pazienti con epatite cronica B.
L’incidenza degli eventi avversi e le anomalie di laboratorio (ad eccezione dell’innalzamento dei livelli di ALT e CPK , vedere di seguito) sono risultati simili tra i pazienti trattati con placebo e quelli trattati con lamivudina.
Gli eventi avversi più comunemente riportati erano malessere ed affaticamento, infezioni del tratto respiratorio, mal di gola e disturbi tonsillari, cefalea, dolore o crampi addominali, nausea, vomito e diarrea. Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla Classificazione sistemica organica e alla frequenza.
Le categorie di frequenza sono solo assegnate a quelle reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate causalmente alla lamivudina.
Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1000) e molto raro (< 1/10.000). Le categorie di frequenza assegnate alle reazioni avverse di seguito sono delle stime: per la maggior parte degli eventi non sono disponibili dati attendibili per calcolare l’incidenza.
Le categorie di frequenza delle reazioni avverse al farmaco molto comuni e comuni, sono state determinate in base ai dati degli studi clinici e l’incidenza di base osservata nei gruppi esposti a placebo non è stata presa in considerazione.
Le reazioni avverse al farmaco identificate dal monitoraggio post-marketing sono state classificate come rare o molto rare. Patologie del sistema emolinfopoietico: Molto raro: trombocitopenia Disturbi epatobiliari: Molto comune: innalzamento dei valori di ALT (vedere paragrafo 4.4 ) Le riacutizzazioni dell’epatite rilevate essenzialmente dagli incrementi delle ALT sieriche sono state riportate durante il trattamento e dopo la sospensione della lamivudina.
La maggior parte degli eventi è stata di natura autolimitante tuttavia molto raramente sono stati osservati casi fatali (vedere paragrafo 4.4). Alterazione dell’apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: Comune: innalzamento dei valori CPK Molto raro: disturbi muscolari, comprendenti mialgia, crampi e rabdomiolisi In pazienti con infezione da HIV sono stati riferiti casi di pancreatite e neuropatie periferiche (o parestesie).
In pazienti con epatite cronica B non è stata osservata alcuna differenza nell’incidenza di questi eventi fra pazienti trattati con lamivudina e con placebo. Casi di acidosi lattica, talvolta fatali, generalmente associati a epatomegalia grave e steatosi epatica, sono stati riferiti durante la terapia di associazione con analoghi nucleosidici in pazienti con HIV. Sono stati riferiti rari casi di acidosi lattica in pazienti trattati con lamivudina per l’epatite B.

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

La somministrazione della lamivudina a dosaggi particolarmente elevati negli studi di tossicità acuta nell'animale non ha dato origine ad alcuna tossicità d'organo.
I dati disponibili sulle conseguenze del sovradosaggio acuto per via orale nell'uomo sono limitati.
Non vi sono stati decessi e i pazienti si sono ristabiliti.
Non è stato identificato alcun segno o sintomo specifico a seguito di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio il paziente deve essere monitorato e sottoposto ad adeguato trattamento standard di supporto.
L'emodialisi continua, sebbene non sia stata studiata, può essere usata nel trattamento del sovradosaggio in quanto la lamivudina è dializzabile.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Categoria farmacoterapeutica - Nucleosidi e nucleotidi inibitori della trascrittasi inversa, codice ATC: J05A F05. La lamivudina è un agente antivirale attivo contro il virus dell’epatite B in tutte le linee cellulari testate e negli animali con infezione sperimentale. Sia nelle cellule sane che in quelle infette, la lamivudina è metabolizzata nel suo derivato trifosfato (TP), che rappresenta la forma attiva del prodotto originario.
L’emivita intracellulare del trifosfato negli epatociti è 17-19 ore in vitro.
La lamivudina-TP funge da substrato della polimerasi virale dell’HBV. La formazione di ulteriore DNA virale è bloccata per incorporazione della lamivudina-TP nella catenae sua successiva terminazione. La lamivudina-TP non interferisce con il normale metabolismo cellulare dei desossinucleotidi.
Inoltreé solo un debole inibitore delle DNA polimerasi alfa e beta dei mammiferi.
Inoltre la lamivudina-TPha scarsi effetti sul contenuto in DNA delle cellule dei mammiferi. In saggi sui potenziali effetti delle sostanze sulla struttura mitocondriale e sul contenuto e funzione del DNA, la lamivudina è risultata priva di effetti tossici apprezzabili.
Ha un bassissimo potenziale nel diminuire il contenuto di DNA mitocondriale, non viene incorporata all’interno del DNAmitocondriale in maniera permanente e non funge da inibitore della DNA polimerasi gamma mitocondriale. Esperienza clinica Esperienza in pazienti con CHB HBeAg positiva e con malattia epatica compensata: in studi controllati, un anno di terapia con lamivudina ha soppresso significativamente la replicazionedell’HBV DNA [ il 34-57 % dei pazienti è risultato al di sotto dei limiti di rilevazione del test (test di ibridizzazione in soluzione Abbott Genostics, LLOD < 1,6 pg/ml)], ha normalizzato i livelli di ALT(nel 40-72 % dei pazienti), ha indotto sieroconversione HBeAg (perdita dell’HBeAg e rilevazione dell’HBeAb con perdita dell’HBV DNA [mediante test convenzionali], nel 16-18 % dei pazienti), ha migliorato il quadro istologico (il 38-52 % dei pazienti ha avuto una diminuzione > di 2 punti secondo l’indice di attività istologica di Knodell [HAI]) e ha ridotto la progressione a fibrosi (nel 3-17 % dei pazienti) e la progressione a cirrosi. Il trattamento protratto con lamivudina per ulteriori due anni, nei pazienti che non erano stati in gradodi raggiungere la sieroconversione HBeAg negli studi iniziali controllati di 1 anno, ha evidenziato un ulteriore miglioramento nella fibrosi “a ponte”.
Nei pazienti con variante YMDD dell’HBV, 41/82 (50%) pazienti hanno avuto un miglioramento dei parametri di infiammazione epatica, 40/56 (71 %) pazienti senza variante YMDD dell’HBV, hanno avuto un miglioramento.
Il miglioramento nella fibrosi “a ponte”  si è verificato in 19/30 (63 %) pazienti senza variante YMDD e in 22/44 (50%)pazienti con la variante.
Il cinque percento (3/56) dei pazienti senza variante YMDD e il 13 % (11/82)dei pazienti con variante YMDD ha mostrato un peggioramento nei parametri di infiammazioneepatica rispetto alla situazione pre-trattamento.
La progressione a cirrosi si è verificata in 4/68 (6 %) pazienti con variante YMDD, mentre nessun paziente senza variante ha avuto una progressione a cirrosi.In uno studio prolungato di trattamento in pazienti asiatici (NUCB3018) il tasso di sieroconversione HBeAg e quello di normalizzazione delle ALT alla fine del periodo di trattamento di 5 anni, è stato rispettivamente del 48 % (28/58) e del 47 % (15/32).
La sieroconversione HBeAg è risultataaumentata nei pazienti con livelli elevati di ALT; il 77 % (20/26) dei pazienti con valori di ALT > di 2ULN prima del trattamento avevano avuto sieroconversione.
Alla fine dei 5 anni tutti i pazienti hanno mostrato livelli di HBV DNA che risultavano non rilevabili o al di sotto dei livelli pre-trattamento. Ulteriori risultati dallo studio distribuiti in base alla presenza della variante YMDD sono sintetizzati inTabella 2- Tabella 2: efficacia a 5 anni - risultati in base alla presenza/assenza di variante YMDD (Studio asiatico) NUCB3018 

	Soggetti % (numero)
Variante/non variante YMDD:parametri dell’HBV	YMDD1	Non YMDD1
Sieroconversione HBeAg - tutti i pazienti- valori basali di ALT £ di 1 ULN2- valori basali di ALT > di 2 ULN Valori di HBV DNA non rilevabili - valore basale3  - settimana 2604negativopositivo < del valore basale positivo > del valore basaleNormalizzazione delle ALT - valore basale normalesopra il normale- settimana 260normalesopra il normale < del valore basale sopra il normale > del valore basale	38         (15/40)9          (1/11)60         (9/15)5          (2/40)8          (2/25)92         (23/25)028         (11/40)73         (29/40)46         (13/28)21         (6/28)32         (9/28)	72         (13/18)33         (2/6)100   (11/11)6          (1/18)0100       (4/4)033         (6/18)67         (12/18)50         (2/4)050         (2/4)

1              i pazienti contrassegnati come variante YMDD erano quelli con variante YMDD dell’HBV ³ del 5% ad almeno un testannuale durante il periodo dei 5 anni.
I pazienti classificati come non varianti YMDD erano quelli con una percentualedi virus dell’HBV selvaggio > del 95 % in tutti i test annuali durante il periodo di studio dei 5 anni.2              limiti superiori della norma3              test di ibridizzazione in soluzione Abbott Genostics (LLOD < 1,6 pg/ml)4              Chiron Quantiplex test (LLOD 0,7 Meq/ml) Dati di confronto in base alla presenza della variante YMDD erano anche disponibili per un’analisi istologica ma solamente fino a tre anni.
Nei pazienti con variante YMDD dell’HBV, 18/39 (46 %) hanno avuto miglioramenti nell’attività necroinfiammatoria e 9/39 (23%) hanno evidenziato un peggioramento.
Nei pazienti senza la variante, 20/27 (74 %) hanno avuto miglioramenti nell’attività necroinfiammatoria e 2/27 (7 %) hanno avuto un peggioramento.A seguito della sieroconversione HBeAg, la risposta sierologia e la remissione clinica sono generalmente durature dopo l’interruzione della lamivudina.
Tuttavia, si può verificare una ricaduta aseguito di sieroconversione.
In uno studio di follow-up a lungo termine, in pazienti che avevano avuto una precedente sieroconversione e sospeso la lamivudina, una ricaduta virologica tardiva è avvenutanel 39% dei soggetti.
Pertanto, dopo la sieroconversione HBeAg, i pazienti devono essere controllati periodicamente per valutare che siano mantenute le risposte sierologiche e cliniche.
Nei pazienti in cui non è mantenuta una risposta sierologia prolungata deve essere preso in considerazione il ri-trattamento sia con la lamivudina o con un farmaco antivirale alternativo per ristabilire il controllo clinico dell’HBV. In pazienti seguiti fino a 16 settimane dopo la sospensione del trattamento ad un anno, si sono osservati aumenti delle ALT post-trattamento più frequentemente in quelli trattati con lamivudinarispetto a quelli che avevano ricevuto placebo.
Un confronto post-trattamento degli aumenti delle ALTtra la 52o  e la 68o  settimana nei pazienti che avevano sospeso la lamivudina alla  52 o  settimana e i pazienti che, negli stessi studi, avevano ricevuto placebo durante tutto il corso del trattamento èmostrato in Tabella 3- La proporzione dei pazienti che avevano avuto innalzamenti delle ALT post- trattamento con un incremento dei livelli di bilirubina è stata bassa e simile in pazienti esposti sia a lamivudina che a placebo. Tabella 3: aumenti delle ALT dopo trattamento in 2 studi controllati con placebo negli adulti 

Valori anomali	Pazienti con aumenti delle ALT/ Pazienti osservati*
	Lamivudina	Placebo
ALT ³ di 2 volte i valori basali	37/137 (27 %)	22/116 (19 %)
ALT ³ di 3 volte i valori basali †	29/137 (21 %)	9/116 (8 %)
ALT ³ di 2 volte i valori basali e valori assoluti diALT >500 IU/l	21/137 (15 %)	8/116 (7 %)
ALT ³ 2 volte i valori basali; e bilirubina > di 2volte ULN e ³ di 2 volte i valori basali	1/137 (0.7 %)	1/116 (0.9 %)

*Ciascun paziente può essere rappresentato in una o più categorie†Paragonabile al Grado 3 di tossicità in accordo con i criteri modificati WHO ULN = upper limit of normal (limiti superiori della norma)Esperienza in pazienti con CHB HBeAg negativa: dati preliminari indicano che l’efficacia della lamivudina nei pazienti con CHB HBeAg negativa è simile a quella nei pazienti con CHB HBeAg positiva, con il 71 % dei pazienti che presentano soppressione del HBV DNA al di sotto del limite di rilevazione del test, il 67% di normalizzazione delle ALT e il 38 % con miglioramento nell’HAI dopoun anno di trattamento.
Quando la lamivudina veniva sospesa, la maggior parte dei pazienti (70 %) ha mostrato una ripresa della replicazione virale.
I dati derivano da uno studio di trattamento prolungato (NUCAB3017) in pazienti HBeAg negativi trattati con lamivudina.
Dopo due anni di trattamento in questo studio, la normalizzazione delle ALT e la non rilevabilità del HBV DNA si è verificata in30/69 (43 %) e 32/68 (47 %) pazienti rispettivamente, mentre il miglioramento nel punteggio necroinfiammatorio è stato evidenziato in 18/49 (37 %) pazienti.
Nei pazienti senza variante YMDD dell’HBV, 14/22 (64 %) pazienti hanno mostrato miglioramento dell’indice necroinfiammatorio e 1/22 (5%) pazienti aveva avuto un peggioramento rispetto alla situazione pre-trattamento.
Nei pazienti con variante, 4/26 (15 %) pazienti hanno mostrato miglioramento dell’indice necroinfiammatorio e 8/26(31 %) pazienti hanno avuto un peggioramento rispetto alla situazione pre-trattamento.
Nessun paziente di entrambi i gruppi ha avuto una progressione a cirrosi. Frequenza di emergenza della variante YMDD dell’HBV e impatto sulla risposta al trattamento: la monoterapia con lamivudina porta ad una selezione della variante YMDD dell’HBV in circa il 24 %dei pazienti dopo un anno di terapia, che aumentano a 67 % dopo 4 anni di terapia.
Lo sviluppo della variante YMDD dell’HBV è associato ad una ridotta risposta al trattamento in alcuni pazienti come evidenziato dai livelli aumentati di HBV DNA e dall’innalzamento delle ALT rispetto ai precedentilivelli in corso di trattamento, dalla progressione dei segni e sintomi di epatite e /o dal peggioramento degli indici di necroinfiammazione epatica.
La gestione terapeutica ottimale dei pazienti con variante YMDD dell’HBV non è ancora stata stabilita (vedere paragrafo 4-4). In uno studio in doppio cieco, in pazienti con CHB con variante YMDD dell’HBV e malattia epatica compensata  (NUC20904),  con  una  ridotta  risposta  virologica  e  biochimica  alla  lamivudina  (n=95), l’aggiunta di adefovir dipivoxil 10 mg una volta al giorno al corrente regime di lamivudina 100 mg per52  settimane  è  risultata  in  una  riduzione  mediana  dell’HBV  DNA  di  4,6  log10   copie/ml  rispetto all’incremento mediano di 0,3 log10  copie/ml nei pazienti trattati con lamivudina in monoterapia.
La normalizzazione dei livelli delle ALT si è verificata nel 31 % (14/45) dei pazienti trattati con la terapia combinata rispetto al 6 % (3/47) dei pazienti trattati con lamivudina da sola. Quaranta  pazienti  (HBeAg  positivi  o  HBeAg  negativi)  sia  con  malattia  epatica  scompensata  o  con ricomparsa  dell’HBV  dopo  trapianto  del  fegato  e  variante  YMDD  erano  anche  stati  arruolati  in  un braccio in aperto dello studio.
L’aggiunta di 10 mg di adefovir dipivoxil una volta al giorno al corrente regime di lamivudina di 100 mg per 52 settimane, ha evidenziato una diminuzione mediana dell’HBV DNA pari a 4,6 log10  copie/ml.
Inoltre è stato riscontrato un miglioramento della funzionalità epatica dopo un anno di terapia. Esperienza in pazienti con malattia epatica scompensata: in pazienti con malattia epatica scompensata non sono stati intrapresi studi controllati con placebo perchè considerati inappropriati.
In studi non controllati, nei quali la lamivudina veniva somministrata prima e durante il trapianto, venivadimostrata un'efficace soppressione dell'HBV DNA e la normalizzazione dell' ALT.
Quando la terapia con lamivudina è stata protratta dopo il trapianto, si verificavano una riduzione del tasso di re-infezione del trapianto da parte dell'HBV, un aumento della perdita dell' HBsAg e un tasso di sopravvivenza ad un anno dal trapianto del 76 – 100 %. Come previsto, a causa della concomitante immunosoppressione, il tasso di insorgenza di varianti YMDD dell'HBV dopo 52 settimane di trattamento, è stato più alto (36 % - 64 %) nella popolazione con trapianto del fegato rispetto ai pazienti immunocompetenti con CHB (14 % - 32 %). Esperienza nei pazienti con CHB con fibrosi avanzata o cirrosi: in uno studio controllato con placeboin 651 pazienti con epatite cronica B compensata clinicamente e con fibrosi o cirrosi confermata istologicamente, il trattamento con lamivudina (durata mediana 32 mesi) ha ridotto in maniera significativa il livello di progressione complessiva della malattia (34/436, 7,8 % per la lamivudina rispetto a 38/215, 17,7 % per il placebo, p = 0,001), dimostrato da una riduzione significativa dellaquota di pazienti che avevano valori di Child-Pugh aumentati (15/436, 3,4 % rispetto a 19/215, 8,8 %,p = 0,023) o che sviluppavano carcinoma epatocellulare (17/436, 3,9 % rispetto a 16/215, 7,4 %, p=0,047).
Il tasso di progressione complessiva della malattia nel gruppo trattato con lamivudina è stato maggiore nei soggetti con presenza di variante YMDD dell’HBV (23/209, 11 %) in confronto a quelli senza presenza di variante YMDD dell’HBV (11/221, 5 %).
Tuttavia la progressione della malattia nei soggetti con variante YMDD nel gruppo trattato con lamivudina è stata più bassa rispetto alla progressione della malattia nel gruppo trattato con placebo (23/209, 11 % rispetto a 38/214 , 18 % rispettivamente).
La sieroconversione HBeAg confermata si è verificata nel 47 % (118/252) deisoggetti trattati con lamivudina e il 93 % (320/345) dei soggetti che assumevano lamivudina diventavaHBV DNA negativo (VERSANT [versione 1], test bDNA, LLOD < 0,7 Meq/ml) durante lo studio. Esperienza nei bambini e negli adolescenti: la lamivudina è stata somministrata ai bambini e agli adolescenti con CHB compensata in uno studio controllato con placebo di 286 pazienti di età compresa tra i 2 e i 17 anni.
Questa popolazione era costituita soprattutto da bambini con epatite Bminima.
Un dosaggio di 3 mg/kg una volta al giorno (fino ad un massimo di 100 mg al giorno) è stato impiegato nei bambini di età compresa tra i 2 e gli 11 anni e un dosaggio di 100 mg una volta algiorno negli adolescenti di età pari o superiore ai 12 anni.
Tale dosaggio necessita di essere ulteriormente convalidato.
La differenza negli indici di sieroconversione HBeAg (scomparsa dell’HBeAg e HBV DNA con rilevazione di HBeAb) tra i gruppi trattati con placebo e quelli trattati con lamivudina non era statisticamente significativa in questa popolazione (gli indici dopo un annoerano 13 % (12/95) per il gruppo trattato con placebo rispetto al 22 % (42/191) per il gruppo trattatocon lamivudina; p = 0.057).
L’incidenza della variante YMDD dell’HBV è risultata simile a quella osservata negli adulti con un range dal 19 %, alla 52o  settimana, fino a raggiungere il 45 % nei pazienti trattati ininterrottamente per 24 mesi.  

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Assorbimento: la lamivudina è ben assorbita nel tratto gastrointestinale, e la biodisponibilità della lamivudina orale negli adulti è compresa normalmente tra l'80 e l'85 %.
A seguito di somministrazione orale, il tempo di picco (tmax) medio della concentrazione sierica massima (Cmax) è di circa 1 ora.
A dosi terapeutiche, cioè 100 mg/die, la Cmax è dell'ordine di 1,1.1,5 µg/ml, ed i valori minimi sono 0,015.0,020 µg/ml. La somministrazione della lamivudina in concomitanza con il cibo determina un ritardo del tmax e una diminuzione del Cmax (ridotto fino al 47 %).
Tuttavia, non essendo influenzato il tasso (calcolato in base alla AUC) di lamivudina assorbita, la lamivudina può essere somministrata con o senza cibo. Distribuzione: studi in seguito alla somministrazione per via endovenosa mostrano che il volume medio di distribuzione è pari a 1,3 l/kg.
La lamivudina mostra una farmacocinetica lineare nell’ambito delle dosi terapeutiche ed evidenzia una bassa percentuale di legame plasmatico con l’albumina. Dati limitati mostrano che la lamivudina penetra nel sistema nervoso centrale e raggiunge il fluido cerebrospinale.
Il rapporto medio tra la concentrazione della lamivudina nel liquor e nel siero, dopo 2.
4 ore dalla somministrazione orale, è di circa 0,12.
Metabolismo: la lamivudina viene escreta, immodificata, principalmente per via renale.
A causa del limitato metabolismo epatico (5.10 %) e del ridotto legame con le proteine plasmatiche, è bassa la probabilità di interazioni metaboliche di altre sostanze con la lamivudina. Eliminazione: il valore medio di clearance sistemica della lamivudina è circa 0,3 l/h/kg.
Il tempo medio di eliminazione osservato è compreso fra le 5 e le 7 ore.
La lamivudina è prevalentemente escreta immodificata nelle urine attraverso filtrazione glomerulare e secrezione attiva (sistema di trasporto dei cationi organici).
La clearance renale è responsabile del 70 % dell’eliminazione della lamivudina. Categorie speciali di pazienti: Studi in pazienti con insufficienza renale mostrano che l’eliminazione della lamivudina è influenzata dalla disfunzione renale.
È necessaria una riduzione della dose in quei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min (vedere paragrafo 4.2). La farmacocinetica della lamivudina non è modificata dalla disfunzione epatica.
Dati limitati su pazienti sottoposti a trapianto di fegato mostrano che lo scompenso della funzionalità epatica non influenza la farmacocinetica della lamivudina in maniera significativa, a meno che non si accompagni a disfunzione renale. Sulla base del profilo farmacocinetico della lamivudina è ipotizzabile che nei pazienti anziani il normale invecchiamento con il concomitante declino della funzionalità renale non abbia significativi effetti clinici sull’esposizione alla lamivudina, se si escludono i pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min (vedere paragrafo 4.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Negli studi di tossicità nell'animale, la somministrazione di lamivudina ad alte dosi non è stata associata ad alcuna rilevante tossicità d'organo.
Alle dosi più elevate, sono stati osservati effetti minori sugli indicatori della funzionalità epatica e renale, oltre che occasionali riduzioni nel peso del fegato. Una riduzione del numero di eritrociti e di neutrofili è stata identificata come l’effetto probabilmente più rilevante dal punto di vista clinico.
Questi eventi sono stati riferiti raramente durante gli studi clinici. La lamivudina non si è dimostrata mutagena nei test sui batteri ma, come molti analoghi dei nucleosidi, ha presentato attività in un test citogenetico in vitro e nel test sul linfoma del topo.
La lamivudina non è genotossica in vivo a dosi che inducono concentrazioni plasmatiche circa 60-70 volte più alte dei livelli plasmatici previsti in ambito clinico.
Poichè l'attività mutagena in vitro della lamivudina non è stata confermata dai test in vivo, ne consegue che la lamivudina non dovrebbe rappresentare un rischio genotossico per i pazienti in trattamento. Gli studi sulla riproduzione negli animali non hanno evidenziato teratogenicità, ne’ alcun effetto sulla fertilità nel maschio o nella femmina.
Quando somministrata a coniglie gravide, a livelli di esposizione paragonabili a quelli raggiunti nell’uomo, la lamivudina induce letalità precoce dell’embrione.
Ciò non si verifica nel ratto anche a esposizioni sistemiche molto elevate. I risultati di studi a lungo termine di cancerogenesi con la lamivudina nel ratto e nel topo non hanno mostrato alcun potenziale cancerogeno

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina Sodio amido glicolato Magnesio stearato Rivestimento della compressa: Ipromellosa Titanio diossido Macrogol 400 Polisorbato 80 Ossidi sintetici di ferro giallo e rosso

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non pertinente

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare a temperatura non superiore ai 30°C

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Confezione contenente 28 o 84 compresse rivestite con film in blister Al/PVC.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Glaxo Group Ltd Greenford Road Greenford Middlesex UB6 0NN Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/99/114/001 EU/1/99/114/002

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

Data della prima autorizzazione: 29 Luglio 1999 Data di rinnovo dell’autorizzazione: 29 Luglio 2004

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

I

 

 

Ultimo aggiornamento: 27/10/2008.

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