Interazioni - [Vedi Indice]
Si sconsiglia l'assunzione contemporanea di alcool. L'effetto
sedativo può essere aumentato se il farmaco è usato
in associazione all’alcool. Ciò influenza la
capacità di guidare o usare macchinari.
Deve essere presa in considerazione l'associazione con altri
farmaci che agiscono sul SNC. In caso di uso concomitante con
antipsicotici (neurolettici), ipnotici, ansiolitici/sedativi,
agenti antidepressivi, analgesici narcotici, medicinali
anti-epilettici, anestetici e antistaminici sedativi può
verificarsi un aumento della sedazione a livello centrale.
Nel caso di analgesici narcotici può verificarsi anche
un aumento del senso di euforia, inducendo un aumento della
dipendenza fisica.
La cimetidina, un inibitore moderato non specifico di parecchi
enzimi epatici inclusi sia l’aldeide ossidasi che il
CYP3A4, ha prodotto un aumento dell’85% nelle
concentrazioni plasmatiche di zaleplon poiché ha inibito
sia l’enzima primario (aldeide ossidasi) che quello
secondario (CYP3A4) responsabili del metabolismo di zaleplon.
Pertanto si raccomanda cautela nel somministrare
contemporaneamente cimetidina e Zerene .
La somministrazione contemporanea di Zerene con una dose
singola di 800 mg di eritromicina, un forte inibitore selettivo
del CYP3A4, ha determinato un aumento del 34% delle
concentrazioni plasmatiche di zaleplon. Un aggiustamento del
dosaggio abituale di Zerene non è considerato necessario,
ma i pazienti devono essere avvertiti che gli effetti sedativi
potrebbero aumentare.
Al contrario, la rifampicina, un forte induttore di numerosi
enzimi epatici, incluso il CYP3A4 ha ridotto di quattro volte la
concentrazione plasmatica di zaleplon. La somministrazione
contemporanea di Zerene con induttori del CYP3A4 quali
rifampicina, carbamazepina e fenobarbitone può portare ad
una riduzione dell’efficacia di zaleplon.
Zerene non ha influenzato i profili farmacocinetici e
farmacodinamici di digossina e warfarin, due sostanze con un
ristretto indice terapeutico. Inoltre, l’ibuprofene, quale
esempio di sostanze che alterano l'escrezione renale, non ha
mostrato alcuna interazione con Zerene .
I dati disponibili su Zerene sono insufficienti ad accertarne
la sicurezza in gravidanza e allattamento. Se il medicinale viene
prescritto ad una donna potenzialmente fertile, questa deve
essere avvertita di contattare il suo medico per la sospensione
del medicinale nel caso intenda iniziare una gravidanza o
sospetti di essere incinta.
Se per assolute necessità mediche, il medicinale viene
somministrato durante la fase avanzata della gravidanza o durante
il parto a dosi elevate, si possono prevedere sul neonato effetti
quali ipotermia, ipotonia e depressione respiratoria moderata,
dovuti all'azione farmacologica del composto.
I bambini nati da madri che assumevano benzodiazepine e
sostanze benzodiazepino-simili in modo cronico durante le ultime
fasi della gravidanza possono aver sviluppato dipendenza fisica e
possono essere a rischio di sviluppare sintomi da sospensione nel
periodo post-natale.
Poichè zaleplon è escreto nel latte materno,
Zerene non deve essere somministrato alle madri durante
l'allattamento.
Sedazione, amnesia, difficoltà di concentrazione e
alterazioni della funzione muscolare possono influenzare
negativamente la capacità di guidare o di usare
macchinari. Nel caso di insufficiente durata del sonno,
può aumentare la probabilità di riduzione della
vigilanza (ved. Interazioni con altri medicinali ed interazioni
di qualsiasi altro genere, punto 4.5). Si raccomanda cautela nei
pazienti che svolgono compiti che richiedano particolare
abilità.
Negli studi clinici controllati con placebo, il 6% dei
pazienti trattati Zerene ed il 4% di quelli trattati con placebo
hanno avuto sonnolenza. Globalmente, sulla base dei risultati
degli studi clinici, gli effetti indesiderati più evidenti
che ci si possono attendere con Zerene includono lieve cefalea,
astenia, sonnolenza e senso di barcollamento.
Amnesia
Con i dosaggi terapeutici raccomandati può verificarsi
amnesia anterograda , il rischio aumenta a dosaggi più
alti. Gli effetti amnesici possono associarsi a comportamento
improprio (vedere Speciali avvertenze e opportune precauzioni
d’impiego, sezione 4.4).
Depressione
Durante l'uso di benzodiazepine o sostanze
benzodiazepino-simili può rendersi manifesta una
preesistente depressione.
Reazioni psichiatriche e "paradosse"
E' noto che durante l'uso di benzodiazepine o sostanze
benzodiazepino-simili possono verificarsi reazioni quali
irrequietezza, agitazione, irritabilità,
aggressività, deliri, collera, incubi notturni,
allucinazioni, psicosi, comportamento improprio ed altri effetti
collaterali di tipo comportamentale. La comparsa di queste
reazioni è più probabile nei bambini e negli
anziani.
Dipendenza
L'uso (anche alle dosi terapeutiche) può portare allo
sviluppo di dipendenza fisica: la sospensione della terapia
può causare fenomeni di sospensione o di rebound (ved.
Speciali avvertenze e opportune precauzioni d’impiego,
punto 4.4). Può presentarsi dipendenza psichica. Con le
benzodiazepine e i farmaci benzodiazepino-simili sono stati
riportati casi di abuso.
L'esperienza clinica sugli effetti di sovradosaggio acuto con
Zerene è limitata ed i livelli del sovradosaggio nell'uomo
non sono stati determinati.
Come con altre benzodiazepine o altre sostanze
benzodiazepino-simili, il sovradosaggio non dovrebbe
rappresentare un pericolo di vita a meno che queste non siano
state assunte in associazione ad altre sostanze deprimenti il SNC
(incluso l'alcool).
Nel trattamento del sovradosaggio con qualsiasi farmaco, deve
essere tenuto presente che potrebbero essere state assunte
più sostanze.
In caso di sovradosaggio da benzodiazepine o di sostanze
benzodiazepino-simili per uso orale, è necessario indurre
il vomito (entro 1 ora) se il paziente è cosciente oppure
effettuare una lavanda gastrica, con protezione delle vie aeree,
se il paziente è in stato di incoscienza. Se lo
svuotamento dello stomaco non dovesse portare ad alcun vantaggio,
somministare carbone attivo per ridurre l'assorbimento. Le
funzioni respiratoria e cardiovascolare devono essere
attentamente controllate in un reparto di terapia intensiva.
Il sovradosaggio da benzodiazepine o sostanze
benzodiazepino-simili si manifesta solitamente con vari gradi di
depressione del sistema nervoso centrale, che variano dalla
sonnolenza al coma. Nei casi lievi, i sintomi includono stato di
torpore, confusione mentale e letargia; nei casi più
gravi i sintomi possono includere atassia, ipotonia,
ipotensione, depressione respiratoria, raramente coma e molto
raramente morte.
Il flumazenil può essere utile come antidoto. Studi
sugli animali suggeriscono che il flumazenil sia un antagonista
di zaleplon e dovrebbe essere tenuto in considerazione nel
trattamento del sovradosaggio da Zerene . Comunque, non vi
è esperienza clinica con l'uso di flumazenil come antidoto
nel sovradosaggio con Zerene .
Zaleplon è un ipnotico pirazolopirimidinico, che
è strutturalmente diverso dalle benzodiazepine e
da altri ipnotici. Zaleplon si lega selettivamente al
recettore benzodiazepinico di tipo I.
Gruppo farmacoterapeutico: farmaci benzodiazepino-correlati,
codice ATC NO5CF03
Il profilo farmacocinetico di zaleplon mostra un rapido
assorbimento ed una rapida eliminazione (ved. Proprietà
Farmacocinetiche, punto 5.2). In associazione con le sue
caratteristiche di legame selettivo con il sottotipo del
recettore, l’alta selettività e la bassa
affinità per il recettore benzodiazepinico di tipo I,
queste proprietà sono responsabili per le caratteristiche
globali di Zerene .
L’efficacia di Zerene è stata dimostrata sia in
studi sul sonno effettuati in laboratorio, utilizzando
misurazioni oggettive di polisonnografia (PSG), sia in studi con
pazienti ambulatoriali, utilizzando dei questionari per la
valutazione del sonno. In questi studi, ai pazienti era stata
diagnosticata un’insonnia primaria (psicofisiologica).
Negli studi condotti su pazienti ambulatoriali, utilizzando 10
mg di Zerene, la latenza del sonno è risultata diminuita
per un periodo fino a 4 settimane nei pazienti non anziani. Nei
pazienti anziani la latenza del sonno è spesso diminuita
significativamente con Zerene 5 mg ed è diminuita
consistentemente con Zerene 10 mg in confronto al placebo, in
studi della durata di 2 settimane. Questa diminuzione della
latenza del sonno è risultata significativamente diversa
da quella osservata con il placebo. Gli studi della durata di 2 e
4 settimane hanno dimostrato che, con nessun dosaggio di Zerene ,
si è verificata tolleranza farmacologica.
Negli studi con Zerene , nei quali sono state utilizzate
misurazioni oggettive di PSG, Zerene 10 mg si è rivelato
più efficace, rispetto al placebo, nel diminuire la
latenza del sonno e nell’aumentare la durata del sonno
durante la prima metà della notte. Studi controllati, nei
quali veniva misurata percentualmente la durata di ciascuna fase
del sonno, hanno dimostrato che Zerene non altera le fasi del
sonno.
Assorbimento
Zaleplon è rapidamente e quasi completamente assorbito
dopo somministrazione orale, e le concentrazioni massime
vengono raggiunte entro 1 ora circa. Almeno il 71% della dose
orale somministrata viene assorbita. Zaleplon subisce anche un
metabolismo presistemico, che porta ad una
biodisponibilità assoluta di circa il 30%.
Distribuzione
Zaleplon è lipofilo ed ha un volume di distribuzione di
circa 1,4±0,3 l/kg dopo somministrazione endovenosa. Il
legame alle proteine plasmatiche in vitro è di circa il
60%, ciò suggerisce un basso rischio di interazione da
farmaci dovuto al legame proteinico.
Metabolismo
Zaleplon è metabolizzato principalmente
dall’aldeide ossidasi in 5-ossi-zaleplon. Inoltre, zaleplon
è metabolizzato dal CYP3A4 alla forma desetilzaleplon che
è ulteriormente metabolizzato dall’aldeide ossidasi
in 5-ossi-desetilzaleplon. I metaboliti ossidativi sono
ulteriormente metabolizzati per coniugazione tramite
glucuronizzazione. Tutti i metaboliti di zaleplon sono inattivi
sia nei modelli comportamentali animali sia nelle prove di
attività effettuate in vitro.
Le concentrazioni plasmatiche di zaleplon sono aumentate in
modo lineare con la dose e zaleplon non ha mostrato segni di
accumulo a seguito di somministrazione fino a 30 mg/giorno.
L'emi-vita di eliminazione di zaleplon è di circa 1
ora.
Escrezione
Zaleplon è escreto sotto forma di metaboliti inattivi,
principalmente nelle urine (71%) e nelle feci (17%). Il
cinquantasette percento (57%) della dose è ritrovata nelle
urine sotto forma di 5-ossi-zaleplon e del suo metabolita
glucuronico, inoltre il 9% viene ritrovato sotto forma di
5-ossi-desetilzaleplon e del suo metabolita glucuronico. Il
rimanente dell'escrezione urinaria è costituito da
metaboliti minori. La maggior parte dell'escrezione fecale
è costituita da 5-ossi-zaleplon.
La somministrazione orale ripetuta di zaleplon a ratti e cani
ha provocato aumento del peso del fegato e delle ghiandole
surrenali; comunque, questi aumenti si sono verificati ad alti
dosaggi, multipli della dose terapeutica massima, sono stati
reversibili, non sono stati associati a cambiamenti degenerativi
microscopici nel fegato o nelle ghiandole surrenali, e sono stati
conformi agli effetti osservati negli animali con altri composti
che si legano ai recettori benzodiazepinici. In uno studio di tre
mesi in cani prepubescenti si è verificata una riduzione
significativa del peso sia della prostata che dei testicoli ad
alti dosaggi, multipli della dose terapeutica massima. La
somministrazione orale di zaleplon a ratti per 104 settimane
consecutive a livelli di dosaggio fino a 20 mg/Kg/die non ha
provocato tumorigenicità farmaco-correlata. La
soministrazione orale di zaleplon a topi per 65 o 104 settimane
consecutive a livelli di dosaggio elevati (=100 mg/Kg/die) ha
provocato un aumento statisticamente significativo dei tumori
epatici benigni ma non di quelli maligni. L’aumento
dell’incidenza dei tumori epatici benigni nei topi è
stato probabilmente un evento di tipo adattivo.
Nel complesso, i risultati degli studi preclinici non
suggeriscono alcun rischio significativo circa la sicurezza
dell'uso di Zerene alle dosi raccomandate nell’uomo.
Cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato, silicio
biossido, sodio lauril solfato, magnesio stearato, lattosio
monoidrato, indigo carmine (E132), titanio biossido (E171).
Zerene è stato studiato in modo che se il contenuto
della capsula viene disciolto in un liquido, il liquido cambia
colore e diventa opaco.
Ingredienti dell’involucro della capsula: gelatina,
titanio biossido (E171), ossido di ferro rosso (E172), ossido di
ferro giallo (E172), ossido di ferro nero (E172), sodio lauril
solfato e silicio biossido. Gli inchiostri di stampa
sull’involucro contengono (inchiostro dorato S-13050):
shellac, lecitina, simeticone, ossido di ferro giallo (E172).
Nessuna
3 anni.
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
Blister di PVC/PVDC alluminio da 7, 10 e 14 capsule.
Non pertinente.
Wyeth Research (UK) Ltd.
Huntercombe Lane South
Taplow
Maidenhead
Berkshire
SL6 OPH
UK
Rappresentante per l'Italia: BIOFUTURA PHARMA
S.p.A.
Via Pontina km 30,400
- 00040 Pomezia
(RM)
N. AIC 034387023 - EU/1/99/099/002
N. AIC 034387035 - EU/1/99/099/003
N. AIC 034387011 - EU/1/99/099/001
Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica.
Marzo 1999
TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice]
Tabella V.
Novembre 2001
