Xeristar 30mg
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

XERISTAR 30 mg capsule rigide gastroresistenti

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Il principio attivo di XERISTAR è duloxetina. Ogni capsula contiene 30 mg di duloxetina come duloxetina cloridrato Eccipienti: saccarosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Capsula rigida gastroresistente. La capsula di XERISTAR da 30 mg ha un corpo di colore bianco opaco, con stampato ‘30 mg’ e una testa di colore blu opaco, con stampato ‘9543’.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Trattamento degli episodi di depressione maggiore. Trattamento del dolore neuropatico diabetico periferico negli adulti.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Per uso orale.
Adulti Episodi di depressione maggiore: Il dosaggio di partenza e raccomandato per il mantenimento è 60 mg una volta al giorno indipendentemente dall’assunzione di cibo.
Dosaggi superiori ai 60 mg una volta al giorno, fino ad una dose massima di 120 mg al giorno somministrata in dosi equamente suddivise, sono stati valutati in studi clinici dal punto di vista della sicurezza.
Tuttavia, non c’è evidenza clinica che suggerisca che i pazienti non rispondenti al dosaggio iniziale raccomandato possano beneficiare di ulteriori innalzamenti della dose. La risposta terapeutica è abitualmente vista dopo 2.4 settimane di trattamento. Dopo consolidamento della risposta antidepressiva, si raccomanda di continuare il trattamento per diversi mesi, al fine di evitare la ricaduta. Dolore neuropatico diabetico periferico: Il dosaggio di partenza e di mantenimento raccomandato è 60 mg al giorno indipendentemente dall’assunzione di cibo.
Dosaggi superiori ai 60 mg una volta al giorno, fino ad una dose massima di 120 mg al giorno somministrata in dosi equamente suddivise, sono stati valutati in studi clinici dal punto di vista della sicurezza.
La concentrazione plasmatica di duloxetina mostra un’ampia variabilità da soggetto a soggetto (vedere paragrafo 5.2).
Pertanto, alcuni pazienti che rispondono insufficientemente ai 60 mg possono trarre beneficio con un dosaggio più alto. La risposta al farmaco deve essere valutata dopo 2 mesi di trattamento.
Dopo questo periodo di tempo una risposta aggiuntiva è improbabile (vedere paragrafo 5.1). 2 Il beneficio terapeutico deve essere rivalutato regolarmente (almeno ogni tre mesi). Pazienti anziani Episodi di depressione maggiore: Nei pazienti anziani non è raccomandato un aggiustamento del dosaggio solamente in base all’età.
Tuttavia, come con qualsiasi medicinale, deve essere osservata cautela nel trattamento dei pazienti anziani, specialmente con XERISTAR 120 mg al giorno per il quale i dati sono limitati (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Dolore neuropatico diabetico periferico: Nei pazienti anziani non è raccomandato un aggiustamento del dosaggio solamente in base all’età.
Tuttavia, deve essere osservata cautela nel trattamento dei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Bambini e adolescenti La sicurezza e l’efficacia di duloxetina non sono state studiate in questi gruppi di età.
Pertanto, non è raccomandata la somministrazione di XERISTAR a bambini e adolescenti (vedere paragrafo 4.4). Insufficienza epatica XERISTAR non deve essere usato in pazienti con epatopatia che comporta alterazione della funzionalità epatica (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Insufficienza renale Nei pazienti con lieve o moderata disfunzione renale (clearance della creatinina da 30 a 80 ml/min) non è necessario un aggiustamento del dosaggio.
Per un’alterazione grave della funzionalità renale vedere paragrafo 4.3.
Sospensione del trattamento La sospensione brusca deve essere evitata.
Quando si interrompe il trattamento con XERISTAR la dose deve essere gradualmente ridotta in un periodo di almeno una-due settimane allo scopo di ridurre il rischio di comparsa di reazioni da sospensione (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Se a seguito di una riduzione della dose o per una sospensione del trattamento si presentano sintomi intollerabili, è da considerare la possibilità di riprendere il trattamento con la dose precedentemente prescritta.
Successivamente, il medico può continuare a ridurre la dose, ma in maniera più graduale.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. L’uso contemporaneo di XERISTAR con gli Inibitori della Monoamino Ossidasi non selettivi ed irreversibili (IMAO) è controindicato (vedere paragrafo 4.5). Epatopatia che comporta alterazione della funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2). XERISTAR non deve essere usato in associazione con fluvoxamina, ciprofloxacina o enoxacina (potenti inibitori del CYP1A2) poiché l’associazione determina concentrazioni plasmatiche elevate di duloxetina (vedere paragrafo 4.5). Grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Mania e Convulsioni XERISTAR deve essere usato con cautela nei pazienti con una storia di mania o una diagnosi di disturbo bipolare, e/o convulsioni. Midriasi La midriasi è stata riportata in associazione con duloxetina, perciò deve essere usata cautela quando XERISTAR viene prescritto a pazienti con aumentata pressione intraoculare, o a quelli a rischio di glaucoma acuto ad angolo chiuso. 3 Pressione sanguigna e frequenza cardiaca In alcuni pazienti duloxetina si associa ad un aumento della pressione sanguigna.
Questo può essere dovuto all’effetto noradrenergico di duloxetina.
In pazienti con accertata ipertensione e/o altra patologia cardiaca, si raccomanda un monitoraggio della pressione sanguigna, specialmente all’inizio del trattamento.
Duloxetina deve essere usata con cautela nei pazienti le cui condizioni potrebbero risultare compromesse da un’aumentata frequenza cardiaca o per un aumento della pressione sanguigna. Insufficienza renale Nei pazienti con grave insufficienza renale in emodialisi (clearance della creatinina < 30 ml/min) le concentrazioni plasmatiche di duloxetina risultano aumentate.
Per i pazienti con grave alterazione della funzionalità renale, vedere paragrafo 4.3.
Per informazioni sui pazienti con lieve o moderata disfunzione renale vedere paragrafo 4.2.
Impiego con antidepressivi Si deve osservare cautela quando XERISTAR viene usato in associazione con antidepressivi.
In particolare, non è raccomandata l’associazione con gli IMAO selettivi e reversibili. Erba di S.
Giovanni Gli effetti indesiderati possono essere più comuni durante l’uso di XERISTAR in associazione con preparazioni a base di piante medicinali contenenti Erba di S.
Giovanni (Hypericum perforatum). Suicidio Episodi di depressione maggiore La depressione si associa con un aumentato rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio.
Questo rischio persiste fino a che non si verifica una remissione significativa della malattia.
Poiché il miglioramento può non verificarsi durante le prime settimane di trattamento o nelle successive, i pazienti devono essere strettamente controllati fino a quando non si verifica tale miglioramento.
E’ esperienza clinica generale con tutte le terapie antidepressive che il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi del processo di guarigione.
Durante la terapia con duloxetina od entro poco tempo dalla sospensione del trattamento sono stati riportati casi di ideazione suicidaria e comportamenti suicidari.
Una stretta supervisione dei pazienti ad alto rischio deve accompagnare la terapia farmacologica (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti (e coloro che si prendono cura dei pazienti) devono essere avvisati della necessità di controllare la comparsa di ideazione/comportamento suicidario e di pensieri di autolesionismo e di chiedere immediatamente il parere di un medico se questi sintomi si manifestano. Dolore neuropatico diabetico periferico Come con altri medicinali aventi simile azione farmacologica (antidepressivi), durante la terapia con duloxetina od entro poco tempo dalla sospensione del trattamento sono stati riportati casi isolati di ideazione suicidaria e comportamenti suicidari.
I medici devono incoraggiare i pazienti a riferire qualsiasi pensiero o sensazione di angoscia in qualsiasi momento. Uso nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età Nessun studio clinico è stato effettuato con duloxetina nei pazienti pediatrici.
XERISTAR non deve essere usato nel trattamento di bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età.
Comportamenti correlati al suicidio (tentativi di suicidio e pensieri suicidari) ed atteggiamento ostile (soprattutto comportamento aggressivo, oppositivo e ira) sono stati osservati più frequentemente in studi clinici su bambini ed adolescenti trattati con antidepressivi rispetto a quelli trattati con placebo.
Se, in base alla necessità clinica, viene comunque presa la decisione di effettuare il trattamento, il paziente deve essere attentamente monitorato per la comparsa di sintomi suicidari.
Inoltre, nei bambini e negli adolescenti non ci sono dati sulla sicurezza nel lungo termine relativi alla crescita, alla maturità ed allo sviluppo cognitivo e comportamentale. Saccarosio 4 Le capsule rigide gastroresistenti di XERISTAR contengono saccarosio.
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, di malassorbimento di glucosio-galattosio o di insufficienza di saccarosio-isomaltasi non devono assumere questo medicinale. Emorragie Con l’assunzione di Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina (SSRI) e di Inibitori della Ricaptazione della Serotonina/Noradrenalina (SNRI) sono state segnalate manifestazioni emorragiche, come ecchimosi, porpora ed emorragia gastrointestinale.
Si consiglia cautela nei pazienti che stanno assumendo anticoagulanti e/o prodotti medicinali noti per avere effetti sulla funzionalità piastrinica, e nei pazienti con accertate tendenze al sanguinamento. Iposodiemia Durante la somministrazione di XERISTAR è stata riportata raramente iposodiemia, prevalentemente nel soggetto anziano.
Si richiede cautela nei pazienti ad aumentato rischio di iposodiemia, così come in pazienti anziani, cirrotici o disidratati, o nei pazienti trattati con diuretici.
L’iposodiemia può essere dovuta ad una sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH). Sospensione del trattamento I sintomi da sospensione sono comuni quando il trattamento viene interrotto, specialmente se l’interruzione avviene in maniera brusca (vedere paragrafo 4.8).
In studi clinici, eventi avversi osservati alla sospensione brusca del trattamento si verificarono in circa il 45% dei pazienti trattati con XERISTAR e nel 23% dei pazienti trattati con placebo. Il rischio di sintomi da sospensione osservati con gli SSRI e gli SNRI possono dipendere da parecchi fattori, inclusi la durata e la dose della terapia e la velocità di riduzione della dose.
Le reazioni più comunemente riportate sono elencate al paragrafo 4.8.
Generalmente questi sintomi sono di intensità variabile da lieve a moderata, tuttavia in alcuni pazienti possono essere di intensità grave. Abitualmente questi sintomi si manifestano entro i primi giorni dalla sospensione del trattamento, ma ci sono state segnalazioni molto rare di tali sintomi in pazienti che hanno involontariamente dimenticato di prendere una dose.
Generalmente questi sintomi sono auto-limitanti ed abitualmente si risolvono entro 2 settimane, anche se in alcuni soggetti possono essere prolungati (2.3 mesi o più).
Si consiglia pertanto che la duloxetina venga gradualmente ridotta in un periodo non inferiore alle 2 settimane prima della sospensione del trattamento, secondo le necessità del paziente (vedere paragrafo 4.2). Pazienti anziani Episodi di depressione maggiore: Ci sono dati limitati sull’uso di XERISTAR 120 mg nei pazienti anziani con disturbo depressivo maggiore.
Pertanto, deve essere osservata cautela nel trattamento dei pazienti anziani con il massimo dosaggio (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Acatisia/Irrequietezza psicomotoria L’uso di duloxetina è stato associato con lo sviluppo di acatisia, caratterizzata da un’irrequietezza soggettivamente spiacevole o penosa e dal bisogno di muoversi spesso accompagnato da un’incapacità a stare seduto o immobile.
Questo è più probabile che si verifichi entro le prime settimane di trattamento.
Nei pazienti che sviluppano questi sintomi, l’aumento della dose può essere dannoso e può essere necessario riconsiderare l’uso di duloxetina. Prodotti medicinali contenenti duloxetina Duloxetina viene usata con diversi nomi commerciali per differenti indicazioni (trattamento del dolore neuropatico diabetico, episodi di depressione maggiore così come incontinenza urinaria da sforzo). L’uso contemporaneo di più di uno di questi prodotti deve essere evitato. Epatite/aumentati valori degli enzimi epatici Con duloxetina (vedere paragrafo 4.8) sono stati riportati casi di danno epatico, comprendenti marcati aumenti dei valori degli enzimi epatici (> 10 volte il limite normale superiore), epatite ed ittero.
La maggior parte dei casi si è verificata durante i primi mesi di trattamento.
Il tipo di danno epatico è stato essenzialmente epatocellulare.
Duloxetina deve essere usata con cautela nei pazienti trattati con altri farmaci che possono provocare un danno epatico. 5

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Farmaci per il SNC: il rischio di usare duloxetina in associazione con altri farmaci attivi sul SNC non è stato valutato in maniera sistematica, ad eccezione dei casi descritti in questo paragrafo.
Pertanto, si consiglia cautela quando XERISTAR viene assunto in associazione con altri farmaci ed altre sostanze che agiscono a livello centrale, inclusi l’alcool ed i farmaci sedativi (ad esempio benzodiazepine, morfinomimetici, antipsicotici, fenobarbitale, antistaminici sedativi). Inibitori della Monoamino Ossidasi (IMAO): a causa del rischio di comparsa della sindrome serotoninergica, XERISTAR non deve essere usato in associazione con gli inibitori della monoamino ossidasi non selettivi ed irreversibili (IMAO), o almeno entro i 14 giorni immediatamente successivi alla sospensione del trattamento con un IMAO.
In base all’emivita di duloxetina, si devono attendere almeno 5 giorni dopo la sospensione di XERISTAR prima di iniziare il trattamento con un IMAO (vedere paragrafo 4.3). Il rischio di comparsa della sindrome serotoninergica è più basso con gli IMAO selettivi e reversibili, come il moclobemide.
Comunque, l’uso di XERISTAR in associazione con un IMAO selettivo e reversibile non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Sindrome serotoninergica: in rari casi, nei pazienti che assumono SSRI (ad esempio paroxetina, fluoxetina) in associazione con farmaci serotoninergici è stata riportata sindrome serotoninergica.
Si consiglia cautela se XERISTAR viene usato contemporaneamente con antidepressivi serotoninergici come gli SSRI, triciclici come clomipramina o amitriptilina, Erba di S.
Giovanni (Hypericum perforatum), venlafaxina o triptani, tramadolo, petidina e triptofano. Effetti di duloxetina su altri farmaci Farmaci metabolizzati dal CYP1A2: in uno studio clinico, la farmacocinetica della teofillina, un substrato del CYP1A2, non è risultata significativamente alterata dalla somministrazione contemporanea con duloxetina (60 mg due volte al giorno).
Lo studio è stato condotto su soggetti maschi e non si può escludere che le femmine, avendo una più bassa attività del CYP1A2 e concentrazioni plasmatiche più alte di duloxetina, possano presentare un’interazione con un substrato del CYP1A2.
Farmaci metabolizzati dal CYP2D6: la somministrazione contemporanea di duloxetina (40 mg due volte al giorno) aumenta l’AUC allo steady state di tolterodina (2 mg due volte al giorno) del 71% ma non influenza le farmacocinetiche del suo metabolita attivo 5.idrossile, e non si raccomanda un aggiustamento del dosaggio.
Si consiglia cautela se XERISTAR è somministrato in associazione con medicinali che sono prevalentemente metabolizzati dal CYP2D6 e se hanno un basso indice terapeutico (così come flecainide, propafenone e metoprololo). Contraccettivi orali ed altri farmaci steroidei: i risultati di studi in vitro dimostrano che duloxetina non induce l’attività catalitica del CYP3A.
Non sono stati effettuati studi specifici sull’interazione del farmaco in vivo. Effetti di altri farmaci su duloxetina Antiacidi ed antagonisti dei recettori H2: la somministrazione di duloxetina in associazione con antiacidi contenenti alluminio e magnesio o di duloxetina con famotidina non ha avuto un effetto significativo sulla percentuale o dimensione dell’assorbimento di duloxetina dopo somministrazione di una dose orale di 40 mg. Inibitori del CYP1A2: poiché il CYP1A2 è coinvolto nel metabolismo di duloxetina, è probabile che l’uso di duloxetina in associazione con potenti inibitori del CYP1A2 determini concentrazioni più alte di duloxetina.
La fluvoxamina (100 mg una volta al giorno), un potente inibitore del CYP1A2, ha diminuito la clearance plasmatica apparente di duloxetina di circa il 77% ed ha aumentato di 6 volte l’AUC0-t.
Pertanto XERISTAR non deve essere somministrato in associazione con inibitori potenti del CYP1A2 come la fluvoxamina (vedere paragrafo 4.3). 6 Induttori del CYP1A2: Studi di farmacocinetica di popolazione hanno evidenziato che i fumatori presentano concentrazioni plasmatiche di duloxetina quasi del 50% più basse rispetto ai non fumatori. Warfarin e INR: Sono stati riferiti aumenti in INR quando duloxetina è stata somministrata in associazione a warfarin.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Gravidanza Non vi sono dati sull’uso di duloxetina in donne in gravidanza.
Studi effettuati su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva per l’esposizione a concentrazioni sistemiche (AUC) di duloxetina più basse rispetto all’esposizione clinica massimale (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Come con altri farmaci serotoninergici, sintomi da sospensione possono verificarsi nel neonato dopo un uso materno di duloxetina in prossimità del parto.
XERISTAR deve essere usato in gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.
Le donne devono essere informate di riferire al loro medico dell’inizio di una gravidanza o dell’intenzione di intraprendere una gravidanza durante la terapia. Allattamento Duloxetina viene eliminata nel latte delle donne durante l’allattamento.
Calcolata in mg/kg, la dose infantile giornaliera stimata corrisponde circa allo 0,14% della dose materna (vedere paragrafo 5.2).
Effetti comportamentali avversi sono stati osservati nella prole in uno studio sulla tossicità peri- e post-natale effettuato su ratti (vedere paragrafo 5.3).
Poiché la sicurezza di duloxetina nei neonati non è nota, l’uso di XERISTAR durante l’allattamento al seno non è raccomandato.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Sebbene in studi controllati la duloxetina non abbia dimostrato di alterare la performance psicomotoria, la funzione cognitiva, o la memoria, la sua assunzione può associarsi con un’azione sedativa e capogiro.
Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti riguardo alle loro capacità di guidare veicoli o di usare macchinari pericolosi.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 La Tabella 1 mostra le reazioni avverse osservate in segnalazioni spontanee e in studi clinici controllati con placebo (per un totale di 3-718 pazienti, di cui 2-322 con duloxetina e 1-396 con placebo) nella depressione e nel dolore neuropatico diabetico. Nei pazienti con depressione trattati con XERISTAR le reazioni avverse più comunemente riportate sono state nausea, secchezza delle fauci, cefalea e stipsi.
Tuttavia, la maggioranza delle reazioni avverse comuni si è presentata da lieve a moderata, generalmente esse sono iniziate precocemente durante la terapia e la maggior parte di esse tendeva a ridursi con il proseguimento della terapia.
Nei pazienti con dolore neuropatico diabetico trattati con XERISTAR le reazioni avverse piùcomunemente riportate sono state: nausea, sonnolenza, cefalea e capogiro. Tabella 1: Reazioni avverseValutazione della frequenza: molto comune (≥ 10%), comune (≥ 1% e  10%), non comune (≥ 0,1% e 1%), raro (≥ 0,01% e  0,1%), molto raro (<0,01%), frequenza sconosciuta (dati relativi alle segnalazioni spontanee). 

CLASSIFICAZIONE SISTEMICA ORGANICA	Molto comune	Comune	Non comune	Frequenza sconosciuta
Alterazioni del sistema immunitario				Reazione anafilattica

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Alterazioni del metabolismo e della nutrizione		Diminuzione dell’appetito	Disidratazione	IposodiemiaSIADH
Disturbi psichiatrici	Insonnia(10,6%)	AnsiaDiminuzione della libidoAnorgasmia	Agitazione Bruxismo Disorientamento Disturbi del sonno	Ideazione suicidaria Comportamento suicidario1Allucinazioni
Alterazioni del sistema nervoso	Cefalea(13,2%)	Capogiro Tremore Nervosismo Letargia Sonnolenza	Disgeusia	Sindrome serotoninergica Sintomi extrapiramidali Convulsioni Acatisia Irrequietezza psicomotoria
Disturbi oculari		Visione offuscata	Midriasi Disturbi della visione	Glaucoma
Alterazioni dell’apparato uditivo e vestibolare			Vertigini
Alterazioni cardiache		Palpitazioni	Tachicardia
Alterazioni del sistema vascolare		Vampate di calore	Vampata Aumento della pressione sanguigna Estremità fredde	Ipotensione ortostatica2Sincope2Ipertensione
Alterazioni dell’apparatorespiratorio, del torace e del mediastino		Sbadiglio
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale	Nausea(21,9%) Secchezza delle fauci(12,5%)Stipsi (10,3%)	Diarrea Vomito Dispepsia	Eruttazione Gastroenterite Stomatite
Alterazioni del sistema epatobiliare		Enzimi epatici elevati (ALT, AST, fosfatasi alcalina)	Epatite3Danno epatico acuto	Ittero
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo		Aumentata sudorazione	Sudorazioni notturne Reazioni di fotosensibilità	Edema angioneurotico Sindrome di Stevens-Johnson Orticaria Eruzione cutanea
Alterazioni dell’apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo			Rigidità muscolare Spasmi muscolari
Alterazioni renali e delle vie urinarie			Nicturia Difficoltà ad iniziare la minzione Ritenzione

   8 1Casi di ideazione suicidaria e comportamenti suicidari sono stati riportati durante terapia con duloxetina o nelle fasi precoci dopo la sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4-4)2Casi di ipotensione ortostatica e sincope sono stati riportati soprattutto all’inizio del trattamento3Vedere paragrafo 4-44comprende anche ‘ritardata eiaculazione’ La sospensione della terapia con duloxetina (specialmente quando avviene  in maniera brusca) porta comunemente alla comparsa di sintomi da sospensione.
Le reazioni più comunemente riportate sono capogiro, disturbi del sensorio (compresa la parestesia), disturbi del sonno (compresi insonnia e sogni vividi), agitazione o ansia, nausea e/o vomito, tremore e cefalea.Generalmente, per gli SSRI e gli SNRI, questi eventi sono di entità da lieve a moderata ed auto- limitanti, tuttavia, in alcuni pazienti possono essere gravi e/o prolungati.
Pertanto, quando il trattamento con duloxetina non è più necessario, si consiglia di effettuare una sospensione graduale della terapia mediante una progressiva riduzione della dose (vedere paragrafi 4-2 e 4-4). In tre studi clinici di fase acuta della durata di 12 settimane con duloxetina, su pazienti con dolore neuropatico diabetico, è stato osservato un aumento della glicemia a digiuno di lieve entità ma statisticamente significativo nei pazienti trattati con duloxetina.
Il valore di HbA1c  risultò stabile sianei pazienti trattati con duloxetina che in quelli trattati con placebo.
Nella fase di estensione di questistudi, che durò fino a 52 settimane, ci fu un aumento del valore di HbA1c  in entrambi i gruppi di pazienti trattati con duloxetina e con trattamento di routine, ma l’aumento medio fu maggiore dello0,3% nel gruppo trattato con duloxetina.
Ci fu anche un piccolo aumento della glicemia a digiuno e del colesterolo totale nei pazienti trattati con duloxetina mentre i test di laboratorio mostrarono una lieve diminuzione nel gruppo sottoposto a trattamento di routine. Controlli elettrocardiografici sono stati effettuati su 1-139 pazienti trattati con duloxetina e su 777pazienti trattati con placebo nel corso di studi clinici della durata di 8 settimane sul disturbo depressivo maggiore, e su 528 pazienti trattati con duloxetina e su 205 pazienti trattati con placebo nel corso distudi clinici sul dolore neuropatico diabetico della durata fino a 13 settimane.
Nei pazienti trattati con duloxetina l’intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca non è risultato diverso da quello osservato nei pazienti trattati con placebo.
Nei pazienti trattati con duloxetina e in quelli trattati con placebo non sono state osservate differenze clinicamente significative per le misurazioni del QT, PR, QRS, oQTcB. 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Nell’uomo si ha un’esperienza clinica limitata riguardo il sovradosaggio di duloxetina.
Sono stati riportati casi di sovradosaggio di duloxetina con dosi di quasi 2.000 mg, da sola o in combinazione con altri farmaci.
Molto raramente si sono avuti decessi, essenzialmente in associazione al sovradosaggio di vari farmaci, ma anche con duloxetina da sola ad una dose di circa 1.000 mg.
Segni e sintomi di 9 sovradosaggio (soprattutto in associazione con altri farmaci) comprendevano la sindrome serotoninergica, sonnolenza, vomito e convulsioni. Non è conosciuto un antidoto specifico per duloxetina, ma se si manifesta una sindrome serotoninergica può essere preso in considerazione un trattamento specifico (come quello con ciproeptadina e/o il controllo della temperatura).
Deve essere mantenuta la pervietà delle vie respiratorie.
Si raccomanda un monitoraggio dei segni cardiaci e vitali, insieme con appropriate misure di supporto e sintomatiche.
Il lavaggio gastrico può essere indicato se viene effettuato poco dopo l’ingestione o in pazienti sintomatici.
Il carbone attivo può essere utile nel ridurre l’assorbimento.
Duloxetina ha un ampio volume di distribuzione e la diuresi forzata, l’emoperfusione e la perfusione a scambio è improbabile che siano di beneficio.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: Altri antidepressivi.
Codice ATC: N06AX21.
Duloxetina è un inibitore combinato della ricaptazione di serotonina (5.HT) e noradrenalina (NA).
Duloxetina inibisce debolmente la ricaptazione della dopamina con nessuna affinità significativa per i recettori istaminergici, dopaminergici, colinergici ed adrenergici.
Duloxetina aumenta in maniera dose- dipendente i livelli extracellulari di serotonina e noradrenalina in varie aree cerebrali degli animali. Duloxetina ha normalizzato la soglia del dolore in vari modelli preclinici di dolore neuropatico ed infiammatorio ed ha attenuato l’atteggiamento verso il dolore in un modello di dolore persistente.
L’azione inibitoria di duloxetina sul dolore è ritenuta essere il risultato di un potenziamento delle vie discendenti inibitorie del dolore presenti nel sistema nervoso centrale. Episodi di depressione maggiore: XERISTAR è stato studiato in un programma clinico comprendente 3.158 pazienti (1.285 pazienti – anno di esposizione) che rispondevano ai criteri del DSM-IV per la depressione maggiore.
L’efficacia di XERISTAR al dosaggio raccomandato di 60 mg una volta al giorno è stata dimostrata in tutti e tre gli studi clinici in acuto a dosaggio fisso, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo effettuati su pazienti ambulatoriali adulti con disturbo depressivo maggiore.
Complessivamente, l’efficacia di XERISTAR è stata dimostrata con dosaggi giornalieri tra 60 e 120 mg in cinque su sette studi clinici in acuto a dosaggio fisso, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo effettuati su pazienti ambulatoriali adulti con disturbo depressivo maggiore. XERISTAR ha dimostrato una superiorità statistica sul placebo misurata come miglioramento del punteggio totale alla Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) a 17 item (che comprende sia i sintomi somatici sia quelli emotivi della depressione).
Anche i tassi di risposta e di remissione furono statisticamente e significativamente più alti con XERISTAR rispetto al placebo.
Solo una piccola parte dei pazienti compresi negli studi clinici principali aveva una grave depressione (HAM-D di base > 25). In uno studio di prevenzione della ricaduta, i pazienti che rispondevano ad un trattamento acuto a 12 settimane con XERISTAR in aperto a 60 mg una volta al giorno sono stati randomizzati a ricevere sia XERISTAR 60 mg una volta al giorno che placebo per un ulteriore periodo di 6 mesi.
XERISTAR 60 mg una volta al giorno ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa in confronto al placebo (p=0,004) per quanto concerne l’esito principale, la prevenzione della ricaduta depressiva, misurata come tempo intercorso per la ricaduta.
L’incidenza della ricaduta durante il periodo di 6 mesi di follow-up in doppio cieco fu, rispettivamente, del 17% e del 29% per duloxetina e placebo. L’effetto di XERISTAR 60 mg una volta al giorno nei pazienti depressi anziani (≥ 65 anni) è stato specificamente verificato in uno studio che mostrava una differenza statisticamente significativa nella riduzione del punteggio della scala HAM-D 17 nei pazienti trattati con duloxetina rispetto a quelli con placebo.
La tollerabilità di XERISTAR 60 mg una volta al giorno nei pazienti anziani è stata 10 paragonabile a quella osservata negli adulti più giovani.
Tuttavia, i dati sui pazienti anziani trattati con la dose massima (120 mg al giorno) sono limitati e pertanto si raccomanda cautela nel trattamento di questa popolazione di pazienti. Dolore neuropatico diabetico periferico: L’efficacia di duloxetina come trattamento per il dolore neuropatico diabetico è stata accertata in 2 studi randomizzati, di 12 settimane, in doppio cieco, controllati con placebo, a dose fissa in pazienti adulti (età compresa tra 22 e 88 anni) sofferenti per dolore neuropatico diabetico per almeno 6 mesi.
Sono stati esclusi da questi studi i pazienti che soddisfacevano i criteri diagnostici per il disturbo depressivo maggiore.
Il risultato clinico primario è stato la media settimanale del dolore medio nelle 24 ore, misurato con una scala di Likert a 11 punti in un diario giornaliero compilato dai pazienti. In entrambi gli studi, duloxetina 60 mg una volta al giorno e 60 mg due volte al giorrno ha ridotto significativamente il dolore in confronto al placebo.
In alcuni pazienti l’effetto è stato evidente nella prima settimana di trattamento.
La differenza nel miglioramento medio tra i due bracci attivi del trattamento non è stata significativa.
Circa il 65% dei pazienti trattati con duloxetina, rispetto al 40% di quelli trattati con placebo, ha registrato una riduzione del dolore riferito di almeno il 30%.
I valori corrispondenti ad una riduzione del dolore di almeno il 50% sono stati 50% e 26% rispettivamente.
Le percentuali di risposta clinica (miglioramento del dolore del 50% o maggiore) sono state analizzate in base al fatto se il paziente avesse presentato o meno sonnolenza durante il trattamento.
Nei pazienti che non avevano mostrato sonnolenza, la risposta clinica fu osservata nel 47% dei pazienti che ricevettero duloxetina e nel 27% dei pazienti con placebo.
Le percentuali di risposta clinica nei pazienti che avevano mostrato sonnolenza sono state il 60% con duloxetina e il 30% con placebo.
I pazienti che non avevano dimostrato una riduzione del dolore del 30% entro 60 giorni difficilmente hanno raggiunto questo livello nel corso dell’ulteriore trattamento. Sebbene i dati a un anno da uno studio in aperto offrono qualche evidenza per un’efficacia nel più lungo termine, da studi controllati con placebo non sono disponibili dati conclusivi sull’efficacia per trattamenti di durata superiore alle 12 settimane.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Duloxetina viene somministrata come singolo enantiomero.
Duloxetina è estensivamente metabolizzata dai sistemi enzimatici di ossidazione (CYP1A2 e il polimorfo CYP2D6), seguiti da quelli di coniugazione.
La farmacocinetica di duloxetina dimostra un’ampia variabilità da soggetto a soggetto (generalmente del 50-60%), in parte dovuta al sesso, età, condizione riguardo al fumo e situazione del metabolita CYP2D6.
Duloxetina è ben assorbita dopo somministrazione orale con una Cmax che viene raggiunta 6 ore dopo la dose.
La biodisponibilità orale assoluta di duloxetina varia dal 32% all’ 80% (in media del 50%).
Il cibo rallenta da 6 a 10 ore il tempo per raggiungere il picco di concentrazione e diminuisce marginalmente l’entità dell’assorbimento (circa l’11%).
Queste variazioni non hanno alcuna rilevanza clinica.
Duloxetina è legata alle proteine plasmatiche umane approssimativamente per il 96%. Duloxetina si lega sia all’albumina che all’alfa-1 glicoproteina acida.
Il legame con le proteine non è influenzato dall’alterazione della funzionalità renale o epatica. Duloxetina viene estensivamente metabolizzata ed i metaboliti vengono eliminati principalmente nell’urina.
Entrambi i citocromi P450-2D6 e 1A2 catalizzano la formazione dei due maggiori metaboliti, il glucoronide coniugato di 4.idrossi duloxetina ed il solfato coniugato del 5.idrossi,6.
metossi duloxetina.
In base a studi condotti in vitro, i metaboliti circolanti di duloxetina sono considerati farmacologicamente inattivi.
La farmacocinetica di duloxetina nei pazienti che metabolizzano poco con il CYP2D6 non è stata studiata in maniera specifica.
Dati limitati suggeriscono che in questi pazienti i livelli plasmatici di duloxetina sono più alti. L’emivita di eliminazione di duloxetina varia da 8 a 17 ore (in media, 12 ore).
Dopo una dose per via endovenosa la clearance plasmatica di duloxetina varia da 22 l/ora a 46 l/ora (in media, 36 l/ora).
Dopo una dose orale la clearance plasmatica apparente di duloxetina varia da 33 a 261 l/ora (in media, 101 l/ora). 11 Particolari popolazioni: Sesso: tra maschi e femmine sono state identificate differenze farmacocinetiche (la clearance plasmatica apparente è circa il 50% più bassa nelle femmine).
In base alla sovrapposizione nella variabilità della clearance, le differenze farmacocinetiche legate al sesso non giustificano la raccomandazione di usare un dosaggio più basso nei pazienti di sesso femminile. Età: differenze farmacocinetiche sono state riscontrate tra le donne più giovani e quelle anziane (≥ 65 anni) (nell’anziano l’AUC aumenta di circa il 25% e l’emivita è più lunga di circa il 25%), sebbene la grandezza di queste variazioni non sia sufficiente a giustificare aggiustamenti del dosaggio.
Come raccomandazione generale, deve essere osservata cautela nel trattamento dei pazienti anziani (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Insufficienza renale: i pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) che si sottopongono alla dialisi hanno valori della Cmax e dell’AUC di duloxetina 2 volte più alti rispetto ai soggetti sani.
Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata i dati di farmacocinetica della duloxetina sono limitati. Alterazione della funzionalità epatica: l’epatopatia di grado moderato (di classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) influenza le proprietà farmacocinetiche di duloxetina.
Nei pazienti con epatopatia di grado moderato la clearance plasmatica apparente di duloxetina risulta essere più bassa del 79%, l’emivita terminale apparente è 2,3 volte più lunga e l’AUC è 3,7 volte più elevata rispetto ai soggetti sani.
La farmacocinetica di duloxetina e dei suoi metaboliti non è stata studiata nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o grave. Donne durante l’allattamento: La distribuzione di duloxetina fu studiata in 6 donne che allattavano e che si trovavano nel post-partum da almeno 12 settimane.
La duloxetina fu ritrovata nel latte materno, e le concentrazioni allo steady-state nel latte materno furono circa 1/4 di quelle presenti nel plasma.
La quantità di duloxetina nel latte materno fu circa 7 µg/die per un dosaggio giornaliero di 40 mg due volte al giorno.
L’allattamento non ebbe influenza sulla farmacocinetica della duloxetina.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

Duloxetina non si è rivelata genotossica in una serie di test standard e non si è rivelata cancerogena nei ratti.
In studi di cancerogenesi su ratto, cellule multinucleate sono state osservate nel fegato in assenza di altre modificazioni istopatologiche.
Il meccanismo sottostante e l’importanza clinica sono sconosciuti.
Topi femmina riceventi duloxetina per 2 anni hanno presentato un’aumentata incidenza di adenomi e carcinomi epatocellulari soltanto con il dosaggio più alto (144 mg/kg/die), ma questi sono stati ritenuti secondari all’induzione del sistema microsomale epatico.
La rilevanza per l’uomo di questi dati sul topo è sconosciuta.
Ratti femmina in trattamento con duloxetina (45 mg/kg/die) prima e durante l’accoppiamento e le fasi iniziali di gravidanza hanno avuto una diminuzione del consumo di cibo materno e del peso corporeo, un’interruzione del ciclo di estro, una diminuzione degli indici di vitalità alla nascita e di sopravvivenza della progenie ed un ritardo di crescita della progenie per livelli di esposizione sistemica ritenuti essere almeno uguali ai livelli di esposizione clinica massima (AUC). In uno studio di embriotossicità effettuato nel coniglio, è stata osservata una più alta incidenza di malformazioni cardiovascolari e scheletriche per livelli di esposizione sistemica al di sotto dell’esposizione clinica massima (AUC).
In un altro studio effettuato per testare una dose più alta di un sale diverso di duloxetina, non sono state osservate malformazioni.
In studi di tossicità pre-natale e post-natale effettuati sul ratto, duloxetina ha indotto effetti comportamentali avversi nella prole per livelli di esposizione sistemica al di sotto dell’esposizione clinica massima (AUC).

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Contenuto della capsula: 12 Ipromellosa Idrossipropilmetilcellulosa acetato succinato Saccarosio Granuli di zucchero Talco Biossido di titanio (E171) Trietilcitrato Involucro della capsula: 30 mg: Gelatina Sodio laurilsolfato Biossido di titanio (E171) Indigo carmine (E132) Inchiostro verde commestibile Inchiostro verde commestibile contiene: Ferro ossido sintetico nero (E172) Ferro ossido sintetico giallo (E172) Glicole propilenico Shellac Colore della testa della capsula: 30 mg: Blu opaco Colore del corpo della capsula: 30 mg: Bianco opaco

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare nella confezione originale.
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister di Polivinilcloruro (PVC), Polietilene (PE) e Policlorotrifluoroetilene (PCTFE) sigillati con un foglio di alluminio. XERISTAR 30 mg è disponibile in confezioni da 7 e 28 capsule.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Boehringer Ingelheim International GmbH, Binger Str.
173 D-55216 Ingelheim am Rhein, Germania. 13

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/04/297/001 – XERISTAR 30 mg, capsule rigide gastroresistenti - blister da 28 capsule.
EU/1/04/297/006 – XERISTAR 30 mg, capsule rigide gastroresistenti - blister da 7 capsule.

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

17 Dicembre 2004

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

31 Maggio 2006 1

 

 

Ultimo aggiornamento: 27/10/2008.

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