XOLAIR
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

XOLAIR  

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Un flaconcino contiene 150 mg di omalizumab.Omalizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto con la tecnologia DNA ricombinante in una linea cellulare ovarica di criceto cinese (CHO).Dopo ricostituzione il flaconcino contiene 125 mg/ml di omalizumab (150 mg in 1,2 ml).Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere e solvente per soluzione iniettabile.Xolair è una polvere liofilizzata di colore biancastro. 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Xolair è indicato per migliorare il controllo dell’asma quando somministrato come terapia aggiuntiva in pazienti adulti ed adolescenti (dai 12 anni di età in poi) con asma allergico grave persistente con test cutaneo o reattività in vitro positivi ad un aeroallergene perenne e che hanno ridotta funzionalità polmonare (FEV1 <80%) nonché frequenti sintomi diurni o risvegli notturni e con documentazione di ripetute esacerbazioni asmatiche gravi nonostante l’assunzione quotidiana di alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria, più un beta2-agonista a lunga durata d’azione per via inalatoria.
Il trattamento con Xolair deve essere considerato solo per i pazienti con asma di accertata natura IgE mediata (vedere paragrafo 4.2). 

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Uso negli adolescenti e negli adulti (dai 12 anni di età in poi): Il trattamento con Xolair deve essere iniziato da medici esperti nella diagnosi e nel trattamento di asma persistente grave.La dose appropriata e la frequenza di somministrazione di Xolair sono determinate dai livelli di IgE basali (UI/ml), rilevati prima di iniziare il trattamento, e dal peso corporeo (kg).
Prima della somministrazione iniziale, i pazienti devono determinare i propri livelli di IgE mediante qualsiasi test disponibile in commercio per le IgE sieriche totali al fine della definizione della loro dose.
Sulla base di queste determinazioni possono essere necessari per ciascuna somministrazione 75–375 mg di Xolair in 1–3 iniezioni.Nei pazienti con livelli di IgE inferiori a 76 UI/ml è meno probabile osservare dei benefici (vedere paragrafo 5.1).
Prima di iniziare la terapia il medico deve accertarsi che i pazienti con livelli di IgE inferiori a 76 UI/ml abbiano inequivocabile reattività in vitro (RAST) ad un allergene perenne.Vedere la Tabella 1 per la conversione e le Tabelle 2 e 3 per la determinazione della dose.Ai pazienti i cui livelli di IgE basali o peso corporeo in chilogrammi non rientrano nei limiti della tabella dei dosaggi, Xolair non deve essere somministrato.La dose massima raccomandata è di 375 mg di omalizumab ogni due settimane.Solo per somministrazione sottocutanea.
Non somministrare per via endovenosa o intramuscolare.Le iniezioni vengono fatte per via sottocutanea nella regione deltoidea del braccio.
In alternativa, le iniezioni possono essere praticate nella coscia se vi sono motivi che precludono la somministrazione nella regione del deltoide.Vi sono esperienze limitate riguardo l’autosomministrazione di Xolair.
Pertanto il trattamento deve essere effettuato da un operatore sanitario.Per informazioni sulla ricostituzione di Xolair, vedere paragrafo 6.6.Tabella 1: Conversione dalla dose a numero di flaconcini, numero di iniezioni e volume totale iniettato con ciascuna somministrazione

Dose (mg)	Numero di flaconcini		Numero di iniezioni	Volume totale iniettato (ml)
	75 mg a	150 mg b
75	1c	0	1	0,6
150	0	1	1	1,2
225	1c	1	2	1,8
300	0	2	2	2,4
375	1c	2	3	3,0
a 0,6 ml = massimo volume estraibile per flaconcino (Xolair 75 mg).
b 1,2 ml = massimo volume estraibile per flaconcino (Xolair 150 mg).
c oppure utilizzare 0,6 ml da un flaconcino da 150 mg.

Tabella 2: SOMMINISTRAZIONE OGNI 4 SETTIMANE. Dosi di Xolair (milligrammi per dose) somministrate mediante iniezione sottocutanea ogni 4 settimane

	Peso corporeo (kg)
Valori basali di IgE (UI/ml)	>20-25	>25-30	>30-40	>40-50	>50-60	>60-70	>70-80	>80-90	>90-125	>125-150
≥30–100	75	75	75	150	150	150	150	150	300	300
>100–200	150	150	150	300	300	300	300	300
>200–300	150	150	225	300	300
>300–400	225	225	300
>400–500	225	300			SOMMINISTRAZIONE OGNI 2 SETTIMANEVEDERE TABELLA 3
>500–600	300	300
>600–700	300

 Tabella 3: SOMMINISTRAZIONE OGNI 2 SETTIMANE. Dosi di Xolair (milligrammi per dose) somministrate mediante iniezione sottocutanea ogni 2 settimane

	Peso corporeo (kg)
Valori basali di IgE (UI/ml)	>20-25	>25-30	>30-40	>40-50	>50-60	>60-70	>70-80	>80-90	>90-125	>125-150
≥30–100	SOMMINISTRAZIONE OGNI 4 SETTIMANEVEDERE TABELLA 2									v
>100–200									225	300
>200–300						225	225	225	300	375
>300–400				225	225	225	300	300
>400–500			225	225	300	300	375	375
>500–600			225	300	300	375	NON SOMMINISTRARE – non sono disponibili dati per raccomandare una dose
>600–700		225	225	300	375

Durata del trattamento, monitoraggio e aggiustamento della dose: La sospensione del trattamento di Xolair in genere provoca un ritorno dei valori di IgE a livelli elevati ed ai sintomi associati.A 16 settimane dall’inizio della terapia con Xolair i pazienti devono essere valutati dal proprio medico per verificare l’efficacia del trattamento prima che vengano effettuate ulteriori iniezioni.
La decisione di continuare la terapia con Xolair deve basarsi sull’osservazione di un marcato miglioramento del controllo complessivo dell’asma (vedere paragrafo 5.1; valutazione complessiva dell’efficacia del trattamento da parte del medico).I livelli di IgE totali sono elevati durante il trattamento e restano elevati fino ad un anno dopo la sospensione del trattamento.
Pertanto, una nuova misurazione dei livelli di IgE durante il trattamento con Xolair non può essere usata come guida per la determinazione della dose.
La determinazione della dose dopo un’interruzione del trattamento di durata inferiore ad un anno deve basarsi sui livelli sierici di IgE ottenuti al momento della determinazione iniziale della dose.
I livelli di IgE sieriche totali possono essere rimisurati per la determinazione della dose se il trattamento con Xolair è stato interrotto per uno o più anni.Le dosi devono essere aggiustate in caso di modifiche significative del peso corporeo (vedere Tabelle 2 e 3).Anziani (dai 65 anni di età in poi): Sono disponibili dati limitati sull’utilizzo di Xolair in pazienti oltre i 65 anni di età ma non vi è prova che i pazienti anziani necessitino di un dosaggio diverso da quello di pazienti adulti più giovani.Bambini (di età inferiore ai 12 anni): La sicurezza e l’efficacia nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 12 anni non sono state stabilite e pertanto l’utilizzo di Xolair in tali pazienti non è raccomandato. 

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Generale: Xolair non è indicato per il trattamento delle esacerbazioni asmatiche acute, broncospasmo acuto o stato asmatico.Xolair non è stato studiato in pazienti con sindrome da iperimmunoglubulina E o aspergillosi broncopolmonare allergica nè per la prevenzione di reazioni anafilattiche, incluse quelle provocate da allergia alimentare.La terapia con Xolair non è stata studiata in pazienti con malattie autoimmuni, condizioni mediate da immunocomplessi, o insufficienza renale o epatica preesistente.
Occorre prestare cautela nel somministrare Xolair a queste popolazioni di pazienti.Dopo aver iniziato la terapia con Xolair non è raccomandato interrompere bruscamente il trattamento con corticosteroidi per uso sistemico o inalatorio.
Diminuzioni delle dosi di corticosteroidi devono essere effettuate sotto diretta supervisione di un medico e può rendersi necessario effettuarle gradualmente.I pazienti con diabete mellito, sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio, intolleranza al fruttosio o con deficienza dell’enzima saccarasi-isomaltasi devono essere avvisati che una dose di Xolair 150 mg contiene 108 mg di saccarosio.Reazioni allergiche: Come con ogni proteina, possono verificarsi reazioni allergiche locali o sistemiche, compresa anafilassi.
Pertanto devono essere disponibili farmaci per il trattamento delle reazioni anafilattiche per l’uso immediato dopo la somministrazione di Xolair.
I pazienti devono essere informati del fatto che tali reazioni sono possibili e che qualora si verificassero deve essere richiesto immediatamente l’intervento di un medico.
Le reazioni anafilattiche sono state rare negli studi clinici (vedere paragrafo 4.8).Come per tutti gli anticorpi monoclonali immunizzati derivanti da DNA ricombinante, i pazienti possono sviluppare in rari casi anticorpi verso omalizumab.Infezioni parassitarie (elminti): Le IgE possono essere coinvolte nella risposta immunologica ad alcune infezioni da elminti.
Nei pazienti con rischio cronico elevato di infezione da elminti, uno studio controllato verso placebo ha dimostrato un leggero aumento del tasso di infezione con omalizumab, sebbene il decorso, la gravità, e la risposta al trattamento dell’infezione fossero inalterati.
Il tasso di infezione da elminti nel programma clinico complessivo, che non era stato disegnato per evidenziare tali infezioni, è stato inferiore a 1 su 1.000 pazienti.
Tuttavia, potrebbe essere giustificato l’impiego di cautela nei pazienti a rischio elevato di infezioni da elminti, in particolare quando viaggiano in aree in cui le infezioni da elminti sono endemiche.
Qualora i pazienti non rispondessero al trattamento anti-elminti raccomandato, deve essere considerata la possibilità di sospendere la terapia con Xolair.Tumori maligni: Durante gli studi clinici, vi è stato uno squilibrio numerico di casi di cancro insorti nel gruppo in trattamento con Xolair rispetto al gruppo di controllo.
La frequenza di casi osservati è stata non comune (<1/100) sia nel gruppo attivo che nel controllo, i.e.
25 casi di cancro su 5.015 pazienti trattati con Xolair (0,5%) e 5 casi di cancro su 2.854 pazienti nel gruppo di controllo (0,18%).
La diversità nei tipi di cancro osservati, la durata relativamente breve dell’esposizione e le caratteristiche cliniche dei singoli casi rendono improbabile una relazione causale.
Il tasso di incidenza di tumori maligni complessivo osservato nel programma di studi clinici con Xolair è stato paragonabile a quello riportato nella popolazione generale. 

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Gli enzimi del citocromo P450, le pompe di efflusso ed i meccanismi di legame alle proteine non sono coinvolti nella clearance dell’omalizumab; pertanto, il potenziale di interazione farmaco-farmaco è limitato.
Non sono stati eseguiti studi formali di interazione tra medicinali o vaccini e Xolair.
Non esistono ragioni farmacologiche tali da aspettarsi che farmaci comunemente prescritti nel trattamento dell’asma possano interagire con omalizumab.Negli studi clinici Xolair è stato usato comunemente in associazione a corticosteroidi per via inalatoria e orale, beta agonisti per via inalatoria a breve e lunga durata d’azione, antagonisti dei leucotrieni, teofilline e antistaminici orali.
Non vi è stata alcuna indicazione riguardo l’alterazione della sicurezza di Xolair con questi altri medicinali antiasmatici di uso comune.
Sono disponibili dati limitati circa l’utilizzo di Xolair in associazione a immunoterapia specifica (terapia iposensibilizzante).
Non è stata stabilita l’efficacia del trattamento di Xolair in associazione ad immunoterapia specifica.
I dati attuali suggeriscono che non è necessario un aggiustamento del dosaggio di Xolair in pazienti sottoposti a terapia iposensibilizzante stabile. 

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso di omalizumab in donne in gravidanza.
Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).
Omalizumab attraversa la barriera placentare e il potenziale danno per il feto non è noto.
Nei primati non umani omalizumab è stato associato a riduzione delle piastrine dipendente dall’età, con una sensibilità relativamente maggiore negli animali giovani (vedere paragrafo 5.3).
Xolair non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.Non è noto se omalizumab sia escreto nel latte materno umano.
Omalizumab è escreto nel latte materno dei primati non umani e non è possibile escludere un effetto sul lattante.
Le madri non devono allattare al seno durante la terapia con Xolair. 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati segnalati effetti avversi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari, tuttavia i pazienti che assumono Xolair devono essere avvertiti del fatto che qualora si manifesti capogiro, affaticamento, svenimento o sonnolenza non devono guidare nè usare macchinari. 

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Durante gli studi clinici le reazioni avverse più comunemente segnalate sono state reazioni nel sito di iniezione, comprendenti dolore, gonfiore, eritema e prurito, e cefalea.
La maggior parte delle reazioni è stata di lieve o moderata gravità.La Tabella 4 elenca le reazioni avverse per classificazione sistemico organica e per frequenza registrate negli studi clinici nella popolazione totale esaminata per la sicurezza trattata con Xolair.
La frequenza è definita come: comune (>1/100; <1/10), non comune (>1/1.000; <1/100) e rara (<1/1.000).Tabella 4: Reazioni avverse

Infezioni e infestazioni
Rare	Infezioni parassitarie
Alterazioni del sistema immunitario
Rare	Reazioni anafilattiche, altre condizioni allergiche gravi
Alterazioni del sistema nervoso
Comuni	Cefalea
Non comuni	Capogiri, sonnolenza, parestesia, sincope
Alterazioni del sistema vascolare
Non comuni	Ipotensione posturale, vampate
Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino
Non comuni	Faringite, tosse, broncospasmo allergico
Rare	Edema della laringe
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale
Non comuni	Nausea, diarrea, segni e sintomi dispeptici
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comuni	Orticaria, eruzione cutanea, prurito, fotosensibilità
Rare	Angioedema
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione
Comuni	Reazioni al sito di iniezione quali dolore, eritema, prurito, gonfiore
Non comuni	Aumento ponderale, affaticamento, gonfiore alle braccia, malessere di tipo influenzale

Tumori maligni: Il tasso complessivo di incidenza di tumori maligni osservato nel programma di studi clinici con Xolair è stato paragonabile a quello segnalato nella popolazione generale (vedere paragrafo 4.4).Piastrine: Negli studi clinici, pochi pazienti presentavano una conta piastrinica al di sotto del limite inferiore del normale intervallo di laboratorio.
Nessuna di queste variazioni era associata a episodi di sanguinamento o a una riduzione dell’emoglobina.
Nessun modello di diminuzione persistente della conta piastrinica, come quello osservato nei primati non umani (vedere paragrafo 5.3), è stato segnalato nell’uomo.Infezioni parassitarie: Nei pazienti con rischio cronico elevato di infezioni da elminti, uno studio controllato verso placebo ha evidenziato un leggero aumento numerico del tasso di infezione nel gruppo di pazienti trattati con omalizumab che non era statisticamente significativo.
Il decorso, la gravità e la risposta al trattamento delle infezioni sono rimasti inalterati (vedere paragrafo 4.4). 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.
Non è stata determinata una dose massima tollerata di Xolair.
Dosi singole per via endovenosa fino a 4.000 mg sono state somministrate a pazienti senza evidenza di tossicità dose-limitante.
Il più alto dosaggio cumulativo somministrato ai pazienti è stato di 44.000 mg in un periodo di 20 settimane e questo dosaggio non ha provocato alcun effetto acuto inatteso. 

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie per uso sistemico, codice ATC: R03DX05Omalizumab è un anticorpo monoclinale umanizzato derivato dal DNA ricombinante che si lega in maniera selettiva all’immunoglobulina E (IgE) umana. L’anticorpo è una IgG1 kappa contenente regioni di supporto umane insieme a regioni complementari-determinanti di un anticorpo murino che si lega alle IgE.Omalizumab si lega alle IgE e previene il legame delle IgE al recettore ad alta affinità FCeRI, riducendo in tal modo la quantità di IgE libera che può innescare la cascata allergica.
Nei soggetti atopici il trattamento con omalizumab riduce anche il numero di recettori FCeRI situati sui basofili.
Inoltre, il rilascio in vitro di istamina dai basofili isolati dai soggetti trattati con Xolair si è ridotto di circa il 90% a seguito di stimolazione con un allergene rispetto ai valori precedenti al trattamento.Negli studi clinici, i livelli sierici di IgE libera si sono abbassati in maniera dipendente dalla dose entro un’ora dalla prima somministrazione e si sono mantenuti stabili tra una dose e l’altra.
Un anno dopo la sospensione della somministrazione di Xolair, i livelli di IgE sono tornati ai livelli pre-trattamento e non è stato osservato alcun effetto rebound sui livelli di IgE dopo il periodo di eliminazione del farmaco.Esperienza clinica: L’efficacia e la sicurezza di Xolair sono state dimostrate in uno studio in doppio cieco controllato verso placebo della durata di 28 settimane (studio 1) che ha coinvolto 419 pazienti asmatici allergici gravi, di età compresa tra 12 e 79 anni, che presentavano ridotta funzionalità polmonare (prevista FEV₁ 40–80%) e scarso controllo della sintomatologia asmatica nonostante il trattamento con corticosteroidi ad alto dosaggio per via inalatoria e un beta2-agonista a lunga durata d’azione.
I pazienti eligibili avevano avuto esacerbazioni asmatiche multiple che richiedevano un trattamento con corticosteroidi sistemici oppure erano stati ricoverati in ospedale o erano ricorsi al pronto soccorso a causa di una grave esacerbazione asmatica nel corso dell’anno precedente, nonostante il trattamento continuo con corticosteroidi ad alto dosaggio per via inalatoria e con un beta2-agonista a lunga durata d’azione.
Xolair per via sottocutanea o il placebo sono stati somministrati come terapia aggiuntiva a >1.000 microgrammi di beclometasone dipropionato (o equivalente) oltre ad un beta2-agonista a lunga durata d’azione.
Erano consentite terapie di mantenimento con corticosteroidi orali, teofillina e antagonisti dei leucotrieni (rispettivamente 22%, 27%, e 35% dei pazienti).La frequenza di esacerbazioni asmatiche che richiedevano un trattamento con dosi relativamente alte di corticosteroidi sistemici rappresentava l’obiettivo primario.
Omalizumab ha ridotto la frequenza di esacerbazioni asmatiche del 19% (p = 0,153).
Ulteriori valutazioni che hanno dimostrato significatività statistica (p<0,05) a favore di Xolair comprendevano riduzioni delle esacerbazioni gravi (dove la funzionalità polmonare del paziente era ridotta al di sotto del 60% del valore migliore personale e richiedeva il trattamento con corticosteroidi sistemici) e visite d’emergenza collegate all’asma (comprendenti ricoveri ospedalieri, pronto soccorso, e visite mediche non programmate), e miglioramenti evidenziati nella valutazione complessiva del medico dell’efficacia del trattamento, Qualità della Vita correlata all’Asma (AQL), sintomatologia asmatica e funzionalità polmonare.Nell’analisi di un sottogruppo, i pazienti con IgE totali pre-trattamento ≥76 UI/ml avevano una maggior probabilità di ottenere un beneficio clinicamente significativo con Xolair.
In questi pazienti dello studio 1 Xolair ha ridotto la frequenza di esacerbazioni asmatiche del 40% (p = 0,002).
Inoltre ulteriori pazienti della popolazione con IgE totali ≥76 UI/ml nel programma di Xolair nell’asma grave avevano avuto risposte clinicamente significative.
La Tabella 5 comprende i risultati sull’intera popolazione dello studio 1.Tabella 5: Risultati dello studio 1

	Intera popolazione dello studio 1
	XolairN="2"09	PlaceboN="2"10
Esacerbazioni asmatiche
Frequenza per periodo di 28 settimane	0,74	0,92
Riduzione %, valore di p per rapporto tra tassi	19,4%, p = 0,153
Esacerbazioni asmatiche gravi
Frequenza per periodo di 28 settimane	0,24	0,48
Riduzione %, valore di p per rapporto tra tassi	50,1%, p = 0,002
Visite d’emergenza
Frequenza per periodo di 28 settimane	0,24	0,43
Riduzione %, valore di p per rapporto tra tassi	43,9%, p = 0,038
Valutazione complessiva del medico
% dei pazienti che rispondono*	60,5%	42,8%
Valore di p**	<0,001
Miglioramento della AQL
% di pazienti con miglioramento ≥0,5	60,8%	47,8%
Valore di p	0,008

*        marcato miglioramento o controllo completo**      valore di p per la distribuzione generale della valutazioneLo studio 2 ha valutato l’efficacia e la sicurezza di Xolair in una popolazione di 312 pazienti asmatici allergici gravi che combaciava con la popolazione dello studio 1. Il trattamento con Xolair in questo studio in aperto ha portato ad una riduzione del 61% della frequenza di esacerbazioni asmatiche clinicamente significative rispetto alla sola terapia antiasmatica in corso.Quattro ulteriori ampi studi supportivi controllati verso placebo della durata da 28 a 52 settimane condotti su 1.722 adulti ed adolescenti (studi 3, 4, 5, 6) hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di Xolair in pazienti con asma persistente grave.
La maggior parte dei pazienti non era adeguatamente controllata, tuttavia riceveva una terapia antiasmatica concomitante ridotta rispetto ai pazienti degli studi 1 o 2.
Gli studi 3–5 usavano l’esacerbazione come obiettivo primario, mentre lo studio 6 valutava principalmente la riduzione dei corticosteroidi per via inalatoria.Negli studi 3, 4 e 5 i pazienti trattati con Xolair presentavano una riduzione della frequenza di esacerbazioni asmatiche rispettivamente del 37,5% (p=0,027), 40,3% (p<0,001) e 57,6% (p<0,001) rispetto al placebo.Nello studio 6, i pazienti asmatici allergici significativamente più gravi trattati con Xolair sono riusciti a ridurre la dose di fluticasone a ≤500 microgrammi/giorno senza deterioramento del controllo dell’asma (60,3%) rispetto al gruppo placebo (45,8%, p<0,05).La qualità della vita è stata misurata usando il Questionario Juniper Asthma-related Quality of Life.
Per tutti i sei studi vi è stato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al basale dei punteggi della qualità della vita per i pazienti Xolair rispetto al gruppo placebo o al controllo.Valutazione complessiva dell’efficacia del trattamento da parte del medico:La valutazione complessiva del medico è stata effettuata in cinque studi sopracitati, come misura generale del controllo dell’asma espresso dal medico curante.
Il medico ha potuto tener conto della PEF, dei sintomi diurni e notturni, dell’utilizzo dei farmaci di salvataggio, spirometria ed esacerbazioni.
In tutti e cinque gli studi, una percentuale significativamente superiore di pazienti trattati con Xolair è stata ritenuta avere raggiunto un marcato miglioramento o un controllo completo dell’asma rispetto ai pazienti trattati con placebo. 

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

La farmacocinetica di omalizumab è stata studiata in pazienti con asma allergico.Assorbimento: Dopo somministrazione sottocutanea, omalizumab viene assorbito con una biodisponibilità assoluta media del 62%.
In seguito alla somministrazione di una dose singola per via sottocutanea in pazienti asmatici adulti ed adolescenti, omalizumab è stato assorbito lentamente, raggiungendo il picco di concentrazione sierica dopo una media di 7–8 giorni.
La farmacocinetica di omalizumab è lineare a dosi superiori a 0,5 mg/kg.
Dopo dosi multiple di omalizumab, le aree sotto la curva concentrazione sierica-tempo dal Giorno 0 al Giorno 14 allo stato stazionario sono state fino a 6 volte quelle registrate dopo la prima dose.Distribuzione: In vitro, omalizumab forma complessi di dimensioni limitate con le IgE.
Complessi di precipitazione e complessi di peso molecolare superiore a un milione di dalton non sono stati osservati in in vitro o in vivo.
Il volume apparente di distribuzione nei pazienti dopo somministrazione sottocutanea è stato di 78 ± 32 ml/kg.  Eliminazione: La clearance dell’omalizumab coinvolge i processi di clearance delle IgG nonchè la clearance tramite legami specifici e formazione di complessi con il suo ligando bersaglio, IgE.
L’eliminazione per via epatica delle IgG comprende la degradazione nel sistema reticoloendoteliale e nelle cellule endoteliali.
Le IgG immodificate vengono inoltre escrete nella bile.
Nei pazienti asmatici l’emivita di eliminazione sierica dell’omalizumab è in media di 26 giorni, con clearance apparente media di 2,4  ± 1,1 ml/kg/giorno.
Inoltre, il raddoppiamento del peso corporeo ha approssimativamente raddoppiato la clearance apparente.Caratteristiche in popolazioni di pazienti: Età, Razza/etnicità, Sesso: È stata analizzata la farmacocinetica di popolazione di Xolair al fine di valutare gli effetti delle caratteristiche demografiche.
Le analisi di questi dati limitati indicano che non è necessario un aggiustamento della dose in base ad età (12–76 anni), razza, etnicità o sesso.Insufficienza renale ed epatica: Non esistono dati di farmacocinetica o farmacodinamica in pazienti con insufficienza renale o epatica. 

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

La sicurezza di omalizumab è stata studiata nelle scimmie cynomolgus, dato che omalizumab si lega alle IgE delle scimmie cynomolgus ed umane con simile affinità.
Anticorpi all’omalizumab sono stati ritrovati in alcune scimmie in seguito a somministrazione sottocutanea o endovenosa ripetuta.
Tuttavia, non è stata osservata tossicità apparente, quale malattia mediata da immunocomplessi o citotossicità complemento-dipendente.
Non è stata osservata una risposta anafilattica dovuta alla degranulazione dei mastociti nelle scimmie cynomolgus.La somministrazione cronica di omalizumab è stata ben tollerata nei primati non umani, con eccezione di una diminuzione della conta piastrinica legata alla dose e dipendente dall’età, con maggior sensibilità negli animali giovani.
La concentrazione sierica necessaria per ottenere una riduzione del 50% delle piastrine rispetto al basale nelle scimmie cynomolgus adulte era approssimativamente da 4 a 20 volte più elevata rispetto alle concentrazioni sieriche cliniche massime previste.
Inoltre sono state osservate emorragie acute ed infiammazioni ai siti di iniezione nelle scimmie cynomolgus.Non sono stati condotti studi formali di cancerogenesi con omalizumab.Negli studi di riproduzione nelle scimmie cynomolgus, dosi sottocutanee fino a 75 mg/kg (circa 12 volte il rapporto di esposizione basato sui valori AUC a 28 giorni a 75 mg/kg rispetto alla dose clinica massima) non hanno provocato tossicità materna, embriotossicità o teratogenicità, se somministrate durante tutto il periodo di organogenesi e non hanno provocato effetti avversi sulla crescita fetale o neonatale, se somministrate durante la tarda gestazione, il parto e l’allattamento.Omalizumb è escreto nel latte delle scimmie cynomolgus.
I livelli di omalizumab rilevati nel latte erano pari all’1,5% della concentrazione ematica materna. 

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Polvere: saccarosio;istidina;istidina cloridrato monoidrato;polisorbato 20.Solvente: acqua per preparazioni iniettabili. 

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6. 

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

4 anni.Dopo ricostituzione: la stabilità chimica e fisica del prodotto ricostituito è stata dimostrata per 8 ore a una temperatura da 2°C a 8°C e per 4 ore a 30°C.Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione.
Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni di conservazione prima dell’uso rientrano nella responsabilità dell’utilizzatore e di norma non dovrebbero superare le 8 ore a 2°C – 8°C o le 4 ore a 30°C. 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).Non congelare.Conservare nella confezione originale. 

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Flaconcino di polvere: Flaconcino di vetro trasparente, incolore, di tipo I con tappo in gomma e con ghiera flip-off blu.  Fiala solvente: Fiala di vetro trasparente, incolore, di tipo I contenente 2 ml di acqua per preparazioni iniettabili.Xolair 150 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile è fornito in confezioni contenenti 1, 4 o 10 flaconcini di polvere e,rispettivamente, 1, 4 o 10 fiale di acqua per preparazioni iniettabili.
 

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Il prodotto liofilizzato richiede 15–20 minuti per la dissoluzione, anche se talvolta potrebbe essere necessario un tempo più lungo.
Il prodotto completamente ricostituito appare trasparente o leggermente opaco e può presentare piccole bolle o schiuma intorno al bordo del flaconcino.
A causa della viscosità del prodotto ricostituito, occorre fare attenzione ad ASPIRARE TUTTO IL PRODOTTO dal flaconcino prima di espellere l’eventuale aria o soluzione in eccesso dalla siringa, al fine di ottenere 1,2 ml.Per preparare i flaconcini di Xolair 150 mg per somministrazione sottocutanea, attenersi alle seguenti istruzioni:Aspirare dalla fiala 1,4 ml di acqua per preparazioni iniettabili in una siringa dotata di un grosso ago calibro 18.Con il flaconcino tenuto diritto su una superficie piana, inserire l’ago e trasferire l’acqua per preparazioni iniettabili nel flaconcino contenente la polvere liofilizzata, seguendo le normali tecniche sterili, indirizzando l’acqua per preparazioni iniettabili direttamente sulla polvere.Tenendo il flaconcino in posizione dritta, capovolgerlo ripetutamente con forza (non agitare) per circa un minuto per inumidire uniformemente la polvere.Per favorire la dissoluzione, dopo aver completato il punto 3, capovolgere delicatamente il flaconcino per 5–10 secondi, all’incirca ogni 5 minuti, per disciogliere le eventuali particelle solide rimanenti.Va notato che in alcuni casi potrebbero essere necessari più di 20 minuti perché la polvere si dissolva completamente.
In tal caso, ripetere il punto 4 fino a quando non saranno più visibili nella soluzione particelle simili a gel.Quando il prodotto è disciolto completamente, non devono essere visibili nella soluzione particelle simili a gel.
Piccole bolle o schiuma intorno al bordo del flaconcino sono comuni.
Il prodotto ricostituito apparirà trasparente o leggermente opaco.
Non utilizzare se sono presenti particelle solide.Capovolgere il flaconcino per almeno 15 secondi per far defluire la soluzione verso il tappo.
Usando una nuova siringa da 3 ml dotata di un grosso ago calibro 18, inserire l’ago nel flaconcino capovolto.
Tenendo il flaconcino capovolto, posizionare la punta dell’ago al fondo della soluzione nel flaconcino quando si aspira la soluzione nella siringa.
Prima di rimuovere l’ago dal flaconcino, tirare indietro completamente lo stantuffo verso la fine del corpo della siringa in modo da estrarre tutta la soluzione del flaconcino capovolto.Sostituire l’ago calibro 18 con un ago calibro 25 per iniezione sottocutanea.Espellere l’aria, le bolle più grandi, e l’eventuale soluzione in eccesso al fine di ottenere la soluzione di 1,2 ml richiesta.
È possibile che rimanga uno strato sottile di piccole bolle in cima alla soluzione nella siringa.
Dato che la soluzione è leggermente viscosa, la somministrazione della soluzione per iniezione sottocutanea potrebbe richiedere 5–10  secondi.Il flaconcino fornisce 1,2  ml (150  mg) di Xolair.
Per una dose da 75  mg, aspirare 0,6  ml in una siringa ed eliminare la soluzione rimanente.Le iniezioni vengono somministrate per via sottocutanea nella regione deltoidea del braccio o nella coscia.Xolair 150 mg polvere per soluzione iniettabile è fornito in un flaconcino monouso e non contiene conservanti antibatterici.Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente dopo la ricostituzione (vedere paragrafo 6.3).Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali. 

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Novartis Europharm LimitedWimblehurst RoadHorshamWest Sussex, RH12 5ABRegno Unito 

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

1 flaconcino + 1 fiala                                           EU/1/05/319/002    Numero di identificazione nazionale: 036892014/E4 confezioni intermedie (1 flaconcino + 1 fiala)     EU/1/05/319/003   10 confezioni intermedie (1 flaconcino + 1 fiala)    EU/1/05/319/004    

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

25/10/2005 

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

24/04/2006  

 

 

Ultimo aggiornamento: 27/10/2008.

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