Vectibix
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

 

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.

Vectibix 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.

Ogni ml di concentrato contiene 20 mg di panitumumab. Ogni flaconcino contiene 100 mg di panitumumab in 5 ml, 200 mg in 10 ml oppure 400 mg in 20 ml. Se preparato secondo le istruzioni riportate al paragrafo 6.6, la concentrazione finale di panitumumab non deve superare 10 mg/ml. Il panitumumab è un anticorpo monoclonale umano del tipo IgG2, prodotto in una linea cellulare di mammifero (CHO) mediante tecnologia del DNA ricombinante. Eccipienti: Ogni ml di concentrato contiene 0,150 mmol di sodio, che è pari a 3,45 mg di sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.

Concentrato per soluzione per infusione. Soluzione incolore che può contenere particelle amorfe visibili di panitumumab.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.

Vectibix è indicato come monoterapia per il trattamento di pazienti con carcinoma colorettale metastatico esprimenti il recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR) dopo fallimento di regimi chemioterapici contenenti fluoropirimidine, oxaliplatino e irinotecan, nel caso in cui i tumori presentino il gene KRAS (Kirsten sarcoma 2 viral oncogene homologue) non mutato (wild-type).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.

Il trattamento con Vectibix deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico specializzato nell’utilizzo di terapie antitumorali. La rilevazione dell’espressione del KRAS non mutato deve essere effettuata da un laboratorio con adeguata esperienza clinica che utilizzi metodi validati. La dose di Vectibix raccomandata è di 6 mg/kg di peso corporeo e viene somministrata ogni due settimane.
Prima dell’infusione, Vectibix deve essere diluito in una soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9%, fino a raggiungere una concentrazione finale non superiore a 10 mg/ml (per le istruzioni di preparazione vedere paragrafo 6.6). Vectibix deve essere somministrato per via endovenosa (e.v.), mediante una pompa per infusione e con una linea periferica o un catetere a permanenza, dotato di un filtro in linea di 0,2 o 0,22 micrometri a basso legame proteico.
Il tempo di infusione raccomandato è di circa 60 minuti. Dosi superiori a 1000 mg devono essere infuse nell’arco di circa 90 minuti (per le istruzioni per l’uso, vedere paragrafo 6.6). Prima e dopo la somministrazione di Vectibix si deve pulire la linea di infusione, facendovi fluire una soluzione di cloruro di sodio, per evitare la miscelazione con altri medicinali o soluzioni e.v. Non somministrare come bolo o e.v.
Popolazioni particolari La sicurezza e l’efficacia di Vectibix non sono state studiate in pazienti affetti da compromissione della funzione renale o epatica. Negli anziani non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Negli studi clinici, non sono state osservate differenze riguardanti la sicurezza o l’efficacia tra i pazienti di età  65 e quelli più giovani. Dal momento che non esistono dati sull’uso nei bambini, Vectibix non deve essere usato in pazienti di età inferiore a 18 anni.

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Pazienti affetti da polmonite interstiziale o fibrosi polmonare (vedere paragrafo 4.4).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.

Reazioni dermatologiche In quasi tutti i pazienti (circa il 90%) trattati con Vectibix si manifestano reazioni di tipo dermatologico, un effetto farmacologico osservato con gli inibitori del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) (vedere paragrafo 4.8); la maggior parte di queste reazioni ha un’intensità lieve o moderata.
Se un paziente dovesse sviluppare reazioni dermatologiche di grado 3 (NCI-CTC/CTCAE) o di grado superiore, oppure reazioni che sono considerate intollerabili, si dovrà interrompere temporaneamente la somministrazione di Vectibix fino al miglioramento del quadro clinico (reazioni di intensità ≤ grado 2).
Una volta migliorato il quadro clinico (reazioni di intensità ≤ grado 2), si potrà ripristinare la somministrazione di Vectibix al 50% della dose originale.
Nel caso in cui le reazioni non si ripresentassero, si potrà aumentare gradualmente la dose di Vectibix in incrementi del 25%, fino al raggiungimento della dose raccomandata.
Se dopo l’interruzione del trattamento (omissione di 1 o 2 dosi di Vectibix) le reazioni non dovessero risolversi (fino a raggiungere un’intensità ≤ grado 2), o in caso di ricorrenza o intollerabilità delle reazioni al 50% della dose originale, si dovrà interrompere permanentemente l’utilizzo di Vectibix. Negli studi clinici, in seguito allo sviluppo di reazioni dermatologiche gravi (inclusa la stomatite), sono state osservate complicazioni infettive quali la sepsi, che in casi rari ha portato a morte, e ascessi locali, che hanno richiesto incisioni e drenaggi.
I pazienti che manifestano reazioni dermatologiche gravi o reazioni che peggiorano durante la somministrazione di Vectibix devono essere monitorati, per rilevare l’eventuale sviluppo di sequele infiammatorie o infettive e istituire immediatamente un trattamento appropriato.
Si raccomanda che i pazienti facciano uso di filtri solari e cappelli, nonché limitino l’esposizione al sole durante la terapia con Vectibix qualora manifestino rash e/o tossicità dermatologiche, dal momento che i raggi solari possono esacerbare eventuali reazioni cutanee. Complicanze polmonari I pazienti con polmonite interstiziale o fibrosi polmonare pregressa o in atto sono stati esclusi dagli studi clinici.
Dal momento che durante il trattamento con inibitori dell’EGFR è stata osservata una malattia polmonare interstiziale, in caso di insorgenza acuta o peggioramento di sintomi polmonari preesistenti si deve interrompere il trattamento con Vectibix, disponendo un esame immediato di questi sintomi.
In caso di diagnosi di polmonite o infiltrati polmonari, si deve interrompere il trattamento con Vectibix e trattare il paziente in modo appropriato. Ipomagnesemia Per riuscire a identificare eventuali fenomeni di ipomagnesemia e ipocalcemia associata, si devono monitorare i pazienti ogni due settimane durante il trattamento con Vectibix e 8 settimane dopo il completamento del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Altre precauzioni Questo prodotto medicinale contiene 0,150 mmol di sodio (corrispondenti a 3,45 mg di sodio) per ml di concentrato.
Questa informazione deve essere tenuta in considerazione in caso di pazienti sottoposti a dieta iposodica. Vectibix in combinazione con IFL I pazienti trattati con Vectibix in combinazione con il regime IFL (bolo di 5.fluorouracile [500 mg/m2], leucovorin [20 mg/m2] e irinotecan [125 mg/m2]) hanno manifestato una elevata incidenza di diarrea grave (vedere paragrafo 4.8) e per questo motivo si deve evitare la somministrazione di Vectibix in associazione con IFL (vedere paragrafo 4.5). Vectibix in combinazione con bevacizumab e con regimi chemioterapici Uno studio randomizzato, in aperto e multicentrico, condotto su 1053 pazienti ha valutato l’efficacia del bevacizumab e di regimi chemioterapici a base di oxaliplatino o irinotecan, con e senza Vectibix, nel trattamento di prima linea del cancro del colon-retto metastatico.
In un’analisi interinale, basata su 947 pazienti randomizzati, è stata osservata una riduzione del tempo di sopravvivenza libero da progressione e un aumento delle morti nei pazienti trattati con Vectibix in combinazione con bevacizumab e chemioterapia.
Nei bracci di trattamento in cui era stato somministrato Vectibix, in combinazione con bevacizumab e chemioterapia, è stata osservata anche una più elevata frequenza di embolia polmonare, infezioni (soprattutto di origine dermatologica), diarrea e disidratazione.
Per questo motivo, si deve evitare la somministrazione di Vectibix in combinazione con regimi chemioterapici contenenti bevacizumab (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).

04.5 Interazioni - Inizio Pagina.

Non sono stati effettuati studi di interazione. Non è consigliato l’uso concomitante di Vectibix e IFL e con combinazioni chemioterapiche contenenti bevacizumab (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
E’ stato osservato un aumento della mortalità quando panitumumab è stato somministrato in combinazione con bavacizumab e combinazioni di chemioterapia (vedere paragrafo 4.4).

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.

Gravidanza Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di Vectibix in donne in gravidanza.
Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Tuttavia, è stato osservato come l’EGFR sia implicato nel controllo dello sviluppo prenatale e possa essere essenziale nello sviluppo dell’embrione, affinché organogenesi, proliferazione e differenziazione avvengano normalmente.
Per questo motivo, Vectibix potrebbe causare danni fetali in caso di somministrazione a donne in gravidanza.
È stato dimostrato che il panitumumab è abortivo nella scimmia Cynomolgus, qualora sia somministrato nel periodo dell’organogenesi (vedere paragrafo 5.3). È noto che le IgG umane attraversino la barriera placentare e pertanto panitumumab potrebbe essere trasmesso dalla madre al feto in via di sviluppo.
Nelle donne in età fertile, si devono adottare misure contraccettive appropriate nel corso del trattamento con Vectibix e nei 6 mesi successivi alla somministrazione dell’ultima dose.
Qualora si usi Vectibix durante la gravidanza o nel caso in cui la paziente inizi una gravidanza, durante l'assunzione di questo farmaco, dovrà essere informata del potenziale rischio di interruzione di gravidanza o danni fetali. Allattamento Non è noto se panitumumab sia escreto nel latte materno.
Dato che nel latte materno sono secrete IgG umane, in esso potrebbe essere escreto anche panitumumab.
Non è noto se possa essere assorbito e possa causare danni al neonato dopo l’ingestione.
Si raccomanda di non allattare al seno durante il trattamento con Vectibix e nel corso dei 3 mesi successivi alla somministrazione dell’ultima dose. Fertilità Studi su animali hanno dimostrato un effetto di annullamento del ciclo mestruale e una ridotta fertilità nelle scimmie di sesso femminile (vedere paragrafo 5.3).
Panitumumab potrebbe influire sulla capacità di una donna a rimanere in stato di gravidanza.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. In caso di sintomi correlati al trattamento che compromettono la vista e/o la capacità di concentrazione e reazione, si raccomanda di non guidare veicoli o utilizzare macchinari fino alla cessazione di tali effetti.

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.

 In base all’analisi di tutti i pazienti trattati con Vectibix in monoterapia (N = 920), le reazioni avverse segnalate più di frequente sono le reazioni cutanee (in circa il 90% dei pazienti).
Queste reazioni sono correlate agli effetti farmacologici di Vectibix; per la maggior parte sono di entità lieve o moderata, e solo nel 10% dei casi di natura grave (grado 3 o superiore secondo l’NCI-CTC). Con le eccezioni indicate, i dati descrivono le reazioni avverse riportate negli studi clinici in pazienti affetti da carcinoma del colon-retto metastatico che hanno ricevuto il panitumumab in monoterapia. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescentedi gravità. 

Classificazione sistemico-organicasecondo MedDRA	Frequenza	Effetto indesiderato
Patologie della cute e del tessutosottocutaneo	Molto comune(≥ 1/10)	RashEritemaDesquamazione cutaneaPruritoCute secca Fissure cutanee Paronichia
Patologie gastrointestinali		Diarrea
Patologie sistemiche e condizioni relativealla sede di somministrazione		Affaticamento
Patologie sistemiche e condizioni relativealla sede di somministrazione	Comune	Reazioni all'infusione(piressia, brividi)

 

Disturbi del metabolismo e dellanutrizione	(da  ≥ 1/100 a < 1/10)	IpomagnesemiaIpocalcemia Ipocaliemia Disidratazione
Patologie gastrointestinali		NauseaVomito
Patologie respiratorie, toraciche emediastiniche		DispneaTosse
Patologie del sistema nervoso		Cefalea
Patologie dell’occhio		CongiuntiviteCrescita eccessiva delle cigliaIperlacrimazione Iperemia oculare Xeroftalmia Prurito oculare
Patologie della cute e del tessutosottocutaneo		StomatiteInfiammazione mucosaleOnicolisi Ipertricosi Alopecia Secchezza nasaleSecchezza delle fauci

  In generale, il profilo di sicurezza del panitumumab in pazienti i cui tumori esprimono KRAS wild-type(n = 123) è stato simile a quello rilevato nella popolazione complessiva di pazienti affetti da mCRC e trattati con monoterapia (vedi sopra).
La sola differenza è stata il fatto che la nausea, il vomito, la dispnea e la tosse sono stati segnalati come “molto comuni” (≥ 1/10) nel braccio KRAS wild-type,mentre queste reazioni avverse sono state segnalate come “comuni” (da ≥ 1/100 a < 1/10) nella popolazione complessiva di pazienti affetti da mCRC trattati con monoterapia. Patologie gastrointestinali La diarrea (se segnalata) ha presentato per lo più un’intensità lieve o moderata.
Il 2% dei pazienti conKRAS wild-type ha riportato una diarrea grave. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Considerando gli studi clinici, nel 2% dei pazienti trattati con Vectibix sono state riportate potenzialireazioni all’infusione, che si manifestano entro 24 ore dalla prima dose e che possono comprendere sintomi/segni quali brividi, febbre o dispnea; meno dell’1% di queste reazioni ha avuto un carattere grave (grado 3).
Nessun paziente ha manifestato reazioni all’infusione di Vectibix potenzialmente mortali (grado 4) o mortali (grado 5).
Per la maggior parte, i sintomi di potenziali reazioni all’infusione hanno avuto un’intensità lieve, si sono risolti senza trattamento, hanno avutoun’incidenza sporadica e non hanno richiesto una modifica o un’interruzione della somministrazionedi Vectibix. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo I rash cutanei si sono manifestati più comunemente a livello di volto, torace superiore e schiena, mahanno potuto estendersi anche alle estremità.
In seguito allo sviluppo di reazioni cutanee e sottocutanee gravi, sono state osservate complicazioni infettive quali la sepsi, che in casi rari haportato a morte, e ascessi locali, che hanno richiesto incisioni e drenaggi.
Il tempo mediano fino alla comparsa dei primi sintomi di reazione dermatologica è stato di 10 giorni, e il tempo mediano fino alla risoluzione, dopo l’ultima dose di Vectibix, è stato di 28 giorni.La paronichia è stata associata a gonfiore delle pieghe ungueali laterali delle dita dei piedi e delle mani. 

04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.

Negli studi clinici sono state valutate dosi fino a 9 mg/kg.
Sono stati osservati episodi di sovradosaggio a dosi circa due volte superiori alla dose terapeutica raccomandata.
Gli eventi avversi osservati hanno incluso tossicità cutanea, diarrea, disidratazione e affaticamento, rispecchiando il profilo di sicurezza alla dose raccomandata.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.

 Categoria farmacoterapeutica: farmaci antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01XC08 Meccanismo d'azione Il panitumumab è un anticorpo monoclonale ricombinante completamente umano del tipo IgG2, che silega con elevata affinità e specificità all’EGFR umano.
L’EGFR è una glicoproteina transmembranache fa parte di una sottofamiglia di recettori tirosinchinasici di tipo I, che comprende EGFR (HER1/c- ErbB-1), HER2, HER3 e HER4- L’EGFR promuove la crescita cellulare nei tessuti epiteliali normali, inclusa la cute e il follicolo pilifero e viene espresso in diversi tipi di cellule tumorali. Il panitumumab si lega al dominio dell’EGFR responsabile del legame al legante e inibisce l’autofosforilazione del recettore indotta da tutti i noti leganti dell’EGFR.
Il legame del panitumumab all’EGFR comporta l’interiorizzazione del recettore, l’inibizione della crescita cellulare, l’induzione dell’apoptosi e diminuisce la produzione di interleuchina 8 e del fattore di crescita vascolareendoteliale. Il gene KRAS (Kirsten sarcoma 2 viral oncogene homologue) codifica per una piccola proteina leganteil GTP e coinvolta nella trasduzione del segnale.
Una serie di stimoli (incluso quello mediato dall’EGFR) attivano KRAS, che a sua volta induce altre proteine cellulari in grado di promuovere la proliferazione cellulare, la sopravvivenza cellulare e l’angiogenesi. Alle mutazioni attivanti nel gene KRAS, che si verificano di frequente in diversi tumori umani, è stato attribuito un ruolo importante sia nell’oncogenesi che nella progressione del tumore. Effetti farmacodinamici Saggi in vitro e studi in vivo sugli animali hanno dimostrato che il panitumumab inibisce la crescita ela sopravvivenza delle cellule tumorali che esprimono l’EGFR.
In eterotrapianti di tumori umani senza espressione di EGFR non sono stati osservati gli effetti antitumorali del panitumumab.
L’aggiunta di panitumumab a radioterapia, chemioterapia e/o ad altri agenti terapeutici mirati ha portato, in studisugli animali, a un aumento degli effetti antitumorali rispetto a radioterapia, chemioterapia o agenti terapeutici mirati somministrati da soli. Immunogenicità Lo sviluppo di anticorpi anti-panitumumab è stato valutato con l’utilizzo di due diversi immunoassay(un ELISA, che rileva anticorpi ad elevata affinità, e un Biosensor Immunoassay, che rileva sia gli anticorpi ad elevata affinità che quelli a bassa affinità).
I risultati ottenuti in questi test indicano che l’incidenza complessiva di una risposta anticorpale anti-panitumumab post-dose è stata bassa.
Anticorpi neutralizzanti pre-somministrazione sono stati rilevati in 5 pazienti su 636 (< 1%) e in16 pazienti su 635 (2,5%), utilizzando rispettivamente il test ELISA e il Biosensor Immunoassay.
Anticorpi neutralizzanti post-somministrazione sono stati rilevati in 1 paziente su 447 (0,2%) e in7 pazienti su 447 (1,6%), utilizzando rispettivamente il test ELISA e il Biosensor Immunoassay.
Rispetto ai pazienti che non hanno sviluppato anticorpi, non è stata osservata alcuna relazione tra la presenza di anticorpi anti-panitumumab e la sua farmacocinetica, efficacia e sicurezza. Il rilevamento della formazione di anticorpi dipende dalla sensibilità e dalla specificità del test.
L’osservata incidenza di una positività anticorpale in un test potrebbe essere influenzata da diversi fattori, compresi la manipolazione del campione, nonché i farmaci e le patologie concomitanti e, pertanto, il confronto con l’incidenza degli anticorpi verso altri prodotti potrebbe essere fuorviante. Efficacia clinica L’efficacia di Vectibix in pazienti affetti da cancro del colon-retto metastatico (mCRC) che hannopresentato una progressione della malattia durante o dopo una precedente chemioterapia è stata valutata in uno studio randomizzato e controllato (463 pazienti) e in studi in aperto con braccio singolo (384 pazienti).
La sicurezza di Vectibix in pazienti affetti da mCRC che hanno ricevuto almeno una dose di Vectibix è stata valutata in 920 pazienti.
Studi addizionali sono stati condottisomministrando Vectibix come monoterapia a pazienti affetti da altri tumori solidi e, in combinazione con chemioterapia con o senza bevacizumab, a pazienti affetti da mCRC oppure, sempre incombinazione con chemioterapia, a pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule. Uno studio multinazionale, randomizzato e controllato è stato condotto in 463 pazienti affetti da carcinoma del colon-retto metastatico positivo all’EGFR, dopo confermato fallimento dei regimi terapeutici a base di oxaliplatino e irinotecan.
I pazienti sono stati randomizzati in blocchi 1:1, e sono stati trattati con Vectibix alla dose di 6 mg/kg (somministrato una volta ogni due settimane) più BSC (best supportive care, migliore cura di supporto, con esclusione della chemioterapia) o con BSC dasola.
I pazienti sono stati trattati fino al manifestarsi di una progressione della malattia o di unatossicità inaccettabile.
Dopo la progressione della malattia, i pazienti trattati con sola BSC sono stati eligibili per un crossover a uno studio associato, in cui sono stati trattati con Vectibix alla dose di6 mg/kg una volta ogni due settimane. Il 63% dei 463 pazienti era di sesso femminile.
L’età mediana era di 62 anni (da 27 a 83 anni), eil 99% dei pazienti era di origine caucasica.
Trecentonovantasei (86%) pazienti hanno avuto un Performance Status ECOG al basale pari a 0 o 1- Il 67% dei pazienti ha manifestato un cancro del colon e il 33% un cancro del retto. L’endpoint primario è stata la sopravvivenza libera da progressione (PFS).
In un’analisi correttiva l’errore potenziale derivato dalle valutazioni non programmate, la percentuale di progressione della malattia o la mortalità nei pazienti che hanno ricevuto Vectibix è stata ridotta del 40% rispetto ai pazienti che hanno ricevuto BSC [Rapporto di Rischio = 0,60; (IC al 95%: 0,49-0,74), log-rank stratificato p<0,0001].
Non si è osservata una differenza nella PFS mediana nel 50% dei pazientiprogrediti in entrambi i gruppi di trattamento prima della prima visita programmata.
Le percentuali di sopravvivenza libera da progressione nella prima visita programmata (settimana 8) sono statedel 45,5% per Vectibix + BSC e del 24,6% per BSC da sola, con una differenzadel 20,9% [IC al 95%: 12,4-29,4].
Non si è osservata alcuna differenza nella sopravvivenza globale.
Questo potrebbe essere legato ai pazienti che hanno ricevuto panitumumab dopo progressione rispettoa quelli che sono stati randomizzati a BSC.
 La risposta del tumore è stata determinata in un’analisi centralizzata secondo i criteri RECIST modificati.
Nel complesso, il 9,5% [IC al 95%: 6,1-14,1] dei pazienti trattatati con Vectibix più BSC e lo 0% [IC al 95%: 0,0-1,6] dei pazienti trattati con la sola BSC hanno presentato una risposta oggettiva confermata (risposta parziale), con malattia stabile rispettivamente nel 26% e nel 10% dei pazienti.
Nei 176 pazienti che sono stati trattati con Vectibix, dopo progressione avvenuta con BSC da sola, la percentuale di risposta (valutazione dello sperimentatore) è stata di 11,4% (IC al 95%: 7,1-17,0).PFS – Tutti I pazienti  100% 90%
 Treatment Group
 Median80%
 Gruppo di trattamenEtovents / NN(/%Ev)entini(%W)eeMksediana in settimaneVVeeccttiibbiixx++BBSSCC
 193 / 231 1(938/423)1 (84)8-0
 8-0 70%
 BSSolCo BASloCne                208 / 23220(89/203)2 (90)8-0
 8-0 60% 50% 40%
 Hazard ratio = 0.60 (95% CI: 0.49, 0.74)Stratified log-rank test p<0.0001 30% 20% 10% 0%  SoSgugebtjteicatsriasct hriisok:
 0    2    4    6    8   10  12  14  16  18  20  22  24  26  28  30  32  34  36  38  40  42  44  46  48  50  52Weeks Settimane
 

VeVceticbtiixb+ixB+SBCSC	231  228  221  216  212    85    84    65    64    41    40    40    40    22    19    19    19	8	8	8	7	2	2	1	1	0
SoBloSBCSAClone	232  230  225  220  216    39    39    20    20    11    10      7      7      4      4      4      4	3	2	2	2	1	1	1	1	0

 Le valutazioni tumorali non programmate sono state spostate nel più vicino timepoint registrato. Il rapporto tra stato delle mutazioni di KRAS, determinato in tessuti tumorali conservati in paraffina e l’esito clinico, è stato valutato in un’analisi retrospettiva. I campioni tumorali, ottenuti dalla resezione primaria del cancro del colon-retto, sono stati analizzati mediante PCR allele-specifica, per rilevare l’eventuale presenza delle sette mutazioni attivanti più comuni nei codoni 12 e 13 (Gly12Asp, Gly12Ala, Gly12Val, Gly12Ser, Gly12Arg, Gly12Cys eGly13Asp) del gene KRAS.
Lo stato KRAS ha potuto essere valutato in 427 (92%) pazienti: 184 di loro hanno presentato mutazioni.
In un’analisi correttiva l’errore potenziale derivato dalle valutazioni non programmate, il rapporto di rischio per la PFS è stato di 0,49 (IC al 95%: 0,37-0,65) a favore del panitumumab nel gruppo KRAS wild-type e 1,07 (IC al 95%: 0,77-1,48) nel gruppo KRAS mutante.
La differenza nella PFS mediana del gruppo wild-type è stata di 8 settimane.
Le percentuali disopravvivenza libera da progressione nella prima visita programmata (settimana 8) nel gruppo KRASwild-type sono state del 59,7 per Vectibix + BSC e del 21,0% nella sola BSC, con una differenza del38,7% [IC al 95%: 27,4-50,0].
La differenza nella PFS mediana del gruppo KRAS mutante è stata di 0 settimane.
Le percentuali di sopravvivenza libera da progressione nella prima visita programmata (settimana 8) nel gruppo KRAS mutante sono state del 21,4% per Vectibix + BSC e del 28,0% nellasola BSC, con una differenza del -6,6% [IC al 95%: -19,9-5,9].
In entrambi i gruppi di trattamento nonsi sono osservate differenze nella sopravvivenza globale.
 Nel gruppo KRAS wild-type il tasso di risposta è stato 17% per il panitumumab e 0% per la BSC.
Nel gruppo KRAS mutante non è statarilevata alcuna risposta nei due bracci di trattamento.
I tassi di patologia stabile nel gruppo KRAS wild- type sono stati del 34% per il panitumumab e del 12% per il BSC.
Le percentuali con malattia stabilenel gruppo KRAS mutante sono state il 12% per il panitumumab e l’8% per la BSC.
La percetuale di risposta (valutazione dello sperimentatore) nei pazienti che sono passati al panitumumab, dopo progressione con la sola BSC, è stata del 22% (IC al 95%: 14,0-31,9) per quelli affetti da tumori KRAS wild-type e dello 0% (IC al 95%: 0,0-4,3) per quelli con tumori KRAS mutante.  KRAS Wild Type
 PFS – Patienti con KRAS mutante e wild type  100%
 Treatment GroupTrattamento
 MedianEvents / NN(%/E)veninti(W%)eekMsediana in settimaneVeVcetcibtiibxi+xB+SBCSC
 115 / 124  (11953/1)24 (1936).0
 16-090% 80%
 BSolaABloSnCe  114 / 119 1(194/61)19 (968).0
 8-0 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10%    SoSgguebtjtei catsriascthrisok: :VeVceticbtiixb+ixB+SBCSCSola BSCBSC Alone
 0%0    2    4    6    8   10  12  14  16  18  20  22  24  26  28  30  32  34  36  38  40  42  44  46  48  50  52WSeetteikmsane124  122  116  114  114    69    69    58    58    45    44    44    44    24    20    20    20    13    13    13    12      7      7      6      6      4119  118  116  116  114    19    19    15    15    11    11      9      9      6      6      6      6      5      4      3      3      2      2      2      2      1 Le valutazioni tumorali non programmate sono state spostate nel più vicino timepoint registrato. KRAS mutante 100%
 TreatmTernatttGamroeunpto        N/EventMi(%ed) ianMediana in settimaneVectibix + BSC
 Events / N7(6%/ )84 i(n90W) eeks 8-090% 80%
 VSeocltaibBixS+CBSC            76 /   84 9(5 9/ 010)0 (958) .0BSC Alone              95 / 100  ( 95 )        8-0
 8-0 70% 60% 50%
 Hazard ratio = 1-07(IC al 95%: 0.77-1-48) 40% 30% 20% 10% 0%  Subjects at risk:Soggetti a rischio: VeVceticbtixi+xB+BSCSCSoBlaSCBSAClone
 0    2    4    6    8   10  12  14  16  18  20  22  24  26  28  30  32  34  36  38  40  42  44  46  48  50  52Weeks Settimane Le valutazioni tumorali non programmate sono state spostate nel più vicino timepoint registrato. Studio PACCE: in questo studio clinico controllato, randomizzato, in aperto è stata somministrata una chemioterapia con oxaliplatino o irinotecan e bevacizumab con o senza panitumumab come primalinea di trattamento in pazienti con cancro colorettale metastatico.
Il trattamento con panitumumab è stato sospeso a causa di una riduzione statisticamente significativa della PFS nei pazienti chericevevano panitumumab, valutazione effettuata attraverso un’analisi ad interim.
Il rapporto di rischio per la PFS è stato di 1,44 (IC al 95%: 1,13-1,85).
La mediana di PFS è stata rispettivamente di 8,8mesi (IC al 95%: 8,3-9,5) per il braccio con panitumumab e di 10,5 mesi (IC al 95%: 9,4-12,0) per ilbraccio senza panitumumab.
Si è verificato un aumento di mortalità nel braccio con Vectibix.
Il rapporto di rischio relativo alla sopravvivenza globale è stato di 1,56 (IC al 95%: 1,11-2,17).
Lasopravvivenza mediana globale è stata pari al 18,4 nel braccio con panitumumab (IC al 95%: 13,8-non valutabile) e non valutabile nel braccio senza panitumumab. Questo medicinale è stato autorizzato con  procedura definita come “approvazione condizionata”.
Ciò significa che devono essere fornite ulteriori prove su questo medicinale, in particolare sono richiesti risultati per confermare l’efficacia nei pazienti con tumore KRAS wild-type, che è al momentosupportata da un’analisi retrospettiva.
Ulteriori evidenze sono anche attese relativamente all’effetto del panitumumab in combinazione con la chemioterapia sulla PFS in pazienti affetti da tumori KRAS wild- type.
Gli studi volti a valutare questo effetto sono attualmente in corso.
L’Agenzia Europea deiMedicinali (EMEA) revisionerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibilesul medicinale e questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario. 

05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.

Vectibix, somministrato in monoterapia o in combinazione con la chemioterapia, mostra una farmacocinetica non lineare. In seguito alla somministrazione di una singola dose di panitumumab in un’infusione di 1 ora, l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) è aumentata in modo più che proporzionale alla dose, e la clearance (CL) del panitumumab è diminuita da 30,6 a 4,6 ml/die/kg con l’aumentare della dose da 0,75 a 9 mg/kg.
Tuttavia, a dosi superiori a 2 mg/kg, la AUC del panitumumab aumenta in modo pressoché proporzionale alla dose. In seguito alla somministrazione del regime posologico raccomandato (6 mg/kg somministrati ogni 2 settimane in un’infusione di 1 ora), le concentrazioni di panitumumab hanno raggiunto livelli di equilibrio dinamico entro la terza infusione, con concentrazioni di picco e minime medie (± DS) rispettivamente di 213 ± 59 e 39 ± 14 mcg/ml.
La AUC0-tau e la CL medie (± DS) sono state rispettivamente pari a 1306 ± 374 mcg•die/ml e 4,9 ± 1,4 ml/kg/die.
L’emivita di eliminazione è stata di circa 7,5 giorni (range: da 3,6 a 10,9 giorni). Per valutare i possibili effetti di alcune covariate sulla farmacocinetica di panitumumab, è stata condotta un’analisi farmacocinetica di popolazione.
I risultati suggeriscono che l’età, il genere, il tipo di tumore, la razza, la funzione epatica, la funzione renale, gli agenti chemioterapici e l’espressione di EGFR nelle cellule tumorali non hanno avuto apparentemente alcun impatto sulla farmacocinetica di panitumumab. Non sono stati condotti studi clinici per esaminare la farmacocinetica di panitumumab in pazienti affetti da insufficienza renale o epatica.
Negli studi clinici, non sono state rilevate differenze di farmacocinetica del panitumumab correlate all’età fra i pazienti (età da 26 a 85 anni).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.

Le reazioni avverse osservate negli animali esposti a livelli di esposizione simili ai livelli di esposizione clinica e con possibile rilevanza per l’impiego clinico sono descritte di seguito. Rash cutaneo e diarrea sono state le reazioni avverse più importanti osservate negli studi di tossicità (durata fino a 26 settimane) con dosi ripetute, condotti in scimmie Cynomolgus trattate con panitumumab a dosi circa 6 volte superiori all’esposizione determinata dalla dose raccomandata nell’uomo.
Questi risultati sono stati osservati a dosi approssimativamente equivalenti alle dosi raccomandate nell’uomo e si sono dimostrati reversibili al termine della somministrazione di panitumumab.
Il rash cutaneo e la diarrea osservati nelle scimmie sono considerati correlati all’azione farmacologica del panitumumab e rispecchiano le tossicità osservate con altri inibitori dell’EGFR. Non sono stati condotti studi per valutare il potenziale mutageno e cancerogeno del panitumumab. Gli studi sugli animali non sono sufficienti per valutare l’effetto sullo sviluppo embrio-fetale, poiché non sono stati esaminati i livelli di esposizione fetale al panitumumab.
È stato dimostrato che il panitumumab è abortivo e/o può causare morte fetale nelle scimmie Cynomolgus se somministrato durante il periodo dell’organogenesi a dosi approssimativamente equivalenti alla dose raccomandata nell’uomo. Non sono stati condotti studi formali di fertilità sull’uomo; tuttavia, le valutazioni microscopiche sugli organi riproduttivi di maschi di scimmia Cynomolgus ottenute da studi sulla tossicità a dosi ripetute, circa 5 volte superiori alla dose per l’uomo in mg/kg, non hanno evidenziato differenze rispetto alle scimmie di controllo di sesso maschile.
Gli studi di fertilità condotti nelle scimmie Cynomolgus di sesso femminile hanno dimostrato che il panitumumab a tutte le dosi valutate potrebbe produrre un prolungamento del ciclo mestruale e/o amenorrea e una riduzione della capacità di iniziare una gravidanza. Non sono stati condotti studi sullo sviluppo pre- e postnatale negli animali con somministrazione di panitumumab.
Prima di iniziare una terapia con Vectibix, tutti i pazienti devono essere informati circa il possibile rischio di effetti del panitumumab sullo sviluppo pre- e postnatale.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.

Sodio cloruro Sodio acetato triidrato Acido acetico, glaciale (aggiustato per pH) Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.

2 anni. È stato dimostrato che durante l’uso il prodotto ha una stabilità chimica e fisica di 24 ore a 25°C.
Vectibix non contiene conservanti antimicrobici o sostanze batteriostatiche.
Da un punto di vista microbiologico il prodotto deve essere usato immediatamente dopo la diluizione.
In caso di uso non immediato dopo la preparazione, l’utente è responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione prima della somministrazione, che di norma non dovrebbero superare le 24 ore a una temperatura di 2°-8°C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni di asetticità controllate e validate.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.

Conservare in frigorifero (2C – 8C).
Non congelare. Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce. Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.

Flaconcino monouso (vetro di tipo I) con tappo elastomero, capsula di alluminio e capsula protettiva di plastica. Un flaconcino contiene: 100 mg di panitumumab in 5 ml, 200 mg panitumumab in 10 ml oppure 400 mg di panitumumab in 20 ml di concentrato per soluzione per infusione. Confezione di 1 flaconcino contenente 5 ml.
Confezione di 1 flaconcino contenente 10 ml.
Confezione di 1 flaconcino contenente 20 ml. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.

Vectibix deve essere diluito in una soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% da parte di personale sanitario e con l’uso di tecniche asettiche.
Non scuotere né agitare energicamente il flaconcino.
Prelevare la necessaria quantità di Vectibix per una dose di 6 mg/kg.
Diluire in un volume totale di 100 ml.
La concentrazione finale non deve superare 10 mg/ml.
Dosi più elevate di 1000 mg devono essere diluite in 150 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% (vedere paragrafo 4.2).
La soluzione diluita deve essere miscelata capovolgendo delicatamente il flaconcino, ma senza agitarlo. Non sono state osservate incompatibilità tra Vectibix e la soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% in sacche di polivinilcloruro o poliolefina. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

Amgen Europe B.V.
Minervum 7061 NL-4817 ZK Breda Paesi Bassi

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA): http://www.emea.europa.eu.

 

 

 

Ultimo aggiornamento: 07/05/2012.

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