Viracept polvere orale
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

 

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.

VIRACEPT 50 mg/g polvere orale.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.

Il flacone contiene 144 g di polvere orale. Ogni grammo di polvere orale contiene nelfinavir mesilato corrispondente a 50 mg di nelfinavir.

Eccipienti:

• - Contiene saccarosio palmitato: 10,0 mg per grammo di polvere orale. 10,0 mg di saccarosio palmitato, un estere, corrispondono teoricamente a massimo 5,9 grammi di saccarosio quando completamente idrolizzato.

• - Contiene aspartame (E951): 20,0 mg di aspartame per grammo di polvere orale.

• - Contiene potassio: 50,0 mg di potassio fosfato bibasico che corrispondano a 22,5 mg di potassio per grammo di polvere orale.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. Vedere inoltre il foglio illustrativo per ulteriori informazioni.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.

Polvere orale.

Polvere amorfa da bianca a quasi bianca.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.

VIRACEPT è indicato in combinazione con antiretrovirali nel trattamento di pazienti adulti, adolescenti e bambini di età uguale o superiore a 3 anni infettati dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1).

In pazienti precedentemente trattati con inibitori della proteasi, la scelta del nelfinavir deve basarsi sulla valutazione individuale della resistenza virale e sui trattamenti precedenti.

Vedere paragrafo 5.1.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.

La terapia con VIRACEPT deve essere iniziata da un medico specializzato nella cura dell'infezione da HIV.

VIRACEPT deve essere sempre ingerito insieme al cibo (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti di età superiore a 13 anni: per gli adulti e per i ragazzi più grandi si consiglia la somministrazione di VIRACEPT 250 mg compresse (vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto relativo a VIRACEPT 250 mg compresse). La dose raccomandata di VIRACEPT 50 mg/g polvere orale è 1250 mg due volte al giorno oppure 750 mg tre volte al giorno per pazienti incapaci di assumere le compresse. Tutti i pazienti di età superiore ai 13 anni devono prendere o 5 misurini da 5 grammi (blu) due volte al giorno o 3 misurini da 5 grammi (blu) tre volte al giorno.

L'efficacia del trattamento due volte al giorno è stata confrontata con quella del trattamento tre volte al giorno principalmente in pazienti naive al trattamento con inibitori della proteasi (vedere paragrafo 5.1).

Pazienti da 3 a 13 anni: per i bambini, la dose iniziale consigliata è di 50-55 mg/kg due volte al giorno o, in caso di somministrazione tre volte al giorno, 25-30 mg/kg di peso corporeo. Ai bambini in grado di ingerire compresse, è possibile somministrare VIRACEPT compresse invece della polvere orale (vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto relativo a VIRACEPT compresse).

Nella tabella seguente è riportata la dose consigliata di VIRACEPT polvere orale da somministrare due volte al giorno a bambini di età compresa tra 3 e 13 anni, usando una combinazione dei due misurini da 1 grammo (bianco) e 5 grammi (blu). Il medico deve consigliare il paziente di usare il manico del secondo misurino per togliere la polvere in eccesso e ottenere la giusta quantità.

Dose da somministrare due volte al giorno a bambini di età compresa tra 3 e 13 anni
Peso corporeo del paziente	Misurini blu Misurini bianchi 5 grammi 1 grammo	Grammi totali di Polvere per dose
da 7,5 a 8,5 kg	1 più 3	8 g
da 8,5 a 10,5 kg	2 -	10 g
da 10,5 a 12 kg	2 più 2	12 g
da 12 a 14 kg	2 più 4	14 g
da 14 a 16 kg	3 più 1	16 g
da 16 a 18 kg	3 più 3	18 g
da 18 a 22 kg	4 più 1	21 g
oltre 22 kg	5 -	25 g

Nella tabella seguente è riportata la dose consigliata di VIRACEPT polvere orale da somministrare tre volte al giorno a bambini di età compresa tra 3 e 13 anni, usando una combinazione dei due misurini da 1 grammo (bianco) e 5 grammi (blu). Il medico deve consigliare il paziente di usare il manico del secondo misurino per togliere la polvere in eccesso e ottenere la giusta quantità.

Dose da somministrare tre volte al giorno a bambini di età compresa tra 3 e 13 anni
Peso corporeo del paziente	Misurini blu Misurini bianchi 5 grammi 1 grammo	Grammi totali di Polvere per dose
da 7,5 a 8,5 kg	- 4	4 g
da 8,5 a 10,5 kg	1 -	5 g
da 10,5 a 12 kg	1 più 1	6 g
da 12 a 14 kg	1 più 2	7 g
da 14 a 16 kg	1 più 3	8 g
da 16 a 18 kg	1 più 4	9 g
da 18 a 23 kg	2 più -	10 g
oltre 23 kg	3 -	15 g

La polvere orale può essere sciolta in acqua, latte, latte artificiale, latte artificiale di soia, latte di soia, supplementi dietetici o budini. Si raccomanda di usare VIRACEPT 50 mg/g polvere orale così preparata entro 6 ore. Si sconsiglia (per il sapore) di miscelare la polvere orale con cibi o succhi acidi (ad es. succo d'arancia, succo di mela o mela grattugiata). Non aggiungere acqua ai flaconi di VIRACEPT 50 mg/g polvere orale.

Ridotta funzionalità renale ed epatica: non vi sono dati specifici relativi a pazienti con alterazione della funzionalità renale; non è quindi possibile fornire indicazioni specifiche per quanto riguarda le dosi consigliate. Il nelfinavir è principalmente metabolizzato ed eliminato dal fegato. Non vi sono dati sufficienti relativi a pazienti con alterata funzionalità epatica e non è quindi possibile fornire indicazioni specifiche per quanto riguarda le dosi consigliate (vedere paragrafo 5.2). È necessaria cautela nel somministrare VIRACEPT a pazienti con funzionalità renale o epatica compromesse.

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Co-somministrazione con medicinali con ridotta finestra terapeutica e che siano substrati del CYP3A4 [ad es. terfenadina, astemizolo, cisapride, amiodarone, chinidina, pimozide, triazolam, midazolam somministrato per via orale (per le precauzioni sull'uso di midazolam somministrato per via parenterale, vedere paragrafo 4.5), derivati dell'ergotina; vedere paragrafo 4.5].

Co-somministrazione con rifampicina (vedere paragrafo 4.5).

Preparazioni a base di erbe contenenti l'erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) non devono essere usate contemporaneamente a nelfinavir per il rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e riduzione dell'efficacia clinica di nelfinavir (vedere paragrafo 4.5).

VIRACEPT non deve essere somministrato contemporaneamente ad omeprazolo a causa di una diminuzione nell'esposizione a nelfinavir e al suo metabolita attivo M8. Questo può portare a una perdita della risposta virologica e a una possibile insorgenza di resistenza a VIRACEPT (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.

I pazienti devono essere informati che VIRACEPT non cura l'infezione da HIV, che essi possono continuare a sviluppare infezioni o altre malattie associate alla malattia da HIV, e che VIRACEPT non ha mostrato di ridurre il rischio di trasmissione della malattia da HIV tramite rapporti sessuali o contaminazioni ematiche.

Sindrome da riattivazione immunitaria: In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall'inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.

Malattie del fegato: La sicurezza e l'efficacia di nelfinavir nei pazienti con significative patologie epatiche di base non sono state dimostrate. Il rischio di eventi avversi gravi e potenzialmente fatali a carico del fegato è aumentato nei pazienti con epatite cronica B o C trattati con terapia antiretrovirale di associazione. In caso di terapia antivirale concomitante per epatite B o C, fare riferimento anche alle informazioni contenute nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi farmaci. Nel corso della terapia antiretrovirale di associazione la frequenza di alterazioni della funzionalità epatica nei pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, inclusa l'epatite cronica attiva, è aumentata e tali pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio secondo la pratica standard. In presenza di segni di deterioramento dell'epatopatia in questi pazienti, si deve prendere in considerazione la sospensione o l'interruzione del trattamento. L'uso di nelfinavir in pazienti con moderata insufficienza epatica non è stato studiato. In assenza di tali studi, deve essere usata cautela in quanto potrebbero verificarsi aumenti dei livelli di nelfanivir e/o aumenti degli enzimi epatici.

Osteonecrosi: Sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l'immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento.

Insufficienza renale: Dal momento che nelfinavir è altamente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che possa essere rimosso in modo significativo dall'emodialisi o dalla dialisi peritoneale. Quindi, nessuna precauzione particolare o aggiustamento del dosaggio è richiesto in questi pazienti.

Associazione con altri medicinali: È necessaria cautela quando VIRACEPT viene somministrato insieme a medicinali induttori o inibitori e/o substrati di CYP3A4; tali associazioni possono richiedere modifiche del dosaggio (vedere anche paragrafi 4.3, 4.5 e 4.8).

Gli inibitori della reduttasi HMG (idrossi-3-metil-glutaril)-CoA simvastatina e lovastatina sono altamente dipendenti dal CYP3A4 da un punto di vista metabolico, cosicchè l'uso concomitante di VIRACEPT con simvastatina o lovastatina non è consigliabile per l'aumentato rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi. Si deve inoltre usare cautela se VIRACEPT viene somministrato in concomitanza con atorvastatina, che è metabolizzata in misura minore dal CYP3A4. In questa situazione si deve considerare una riduzione del dosaggio di atorvastatina. Se fosse necessario un trattamento con un inibitore della reduttasi HMG-CoA, è consigliato l'uso di pravastatina o fluvastatina (vedere paragrafo 4.5).

Particolare attenzione deve essere usata quando viene prescritto sildenafil in pazienti trattati con inibitori della proteasi, compreso nelfinavir. La contemporanea somministrazione di un inibitore della proteasi e sildenafil porta ad un significativo incremento della concentrazione di sildenafil e può dar luogo ad un aumento degli eventi avversi associati a sildenafil, tra cui ipotensione, alterazioni del visus e priapismo.

Potenti induttori di CYP3A (ad es. fenobarbitale e carbamazepina) possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di nelfinavir. Il medico deve prendere in considerazione farmaci alternativi quando un paziente è in terapia con VIRACEPT (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

L'assorbimento di nelfinavir può essere ridotto in situazioni dove il pH gastrico è aumentato, indipendentemente dalla causa. Quando nelfinavir viene somministrato contemporaneamente ad omeprazolo, ciò può portare a una perdita della risposta virologica e pertanto l'uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3 e 4.5). Si raccomanda cautela nel somministrare nelfinavir con altri inibitori di pompa protonica (vedere paragrafo 4.5).

VIRACEPT può portare ad una riduzione della AUC della fenitoina; perciò le concentrazioni di fenitoina devono essere controllate durante l'uso in associazione con VIRACEPT (vedere paragrafo 4.5).

La co-somministrazione di VIRACEPT può causare una riduzione dell'AUC del metadone; perciò durante l'uso in associazione con VIRACEPT può essere richiesto un successivo aggiustamento della dose di metadone (vedere paragrafo 4.5).

Contraccettivi orali: L'associazione di contraccettivi orali di combinazione a base di noretindrone e 17 α-etinilestradiolo con VIRACEPT ha provocato una diminuzione dell'AUC del medicinale contraccettivo. Devono essere presi in considerazione pertanto anche metodi contraccettivi alternativi (vedere paragrafo 4.5).

Diabete mellito e iperglicemia: Pazienti che assumevano inibitori della proteasi hanno riportato la comparsa di diabete mellito, iperglicemia o aggravamento del diabete mellito esistente. In alcuni di questi pazienti l'iperglicemia era grave e, talora, associata anche a chetoacidosi. Molti pazienti presentavano condizioni mediche complicate che, in alcuni casi, necessitavano di terapia con farmaci che sono stati associati allo sviluppo di diabete o iperglicemia.

Pazienti com emofilia: È stato riportato un incremento di episodi emorragici, inclusi ematomi cutanei e emartri spontanei, nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con inibitori della proteasi. Ad alcuni pazienti è stata somministrata una quota ulteriore di fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con inibitori della proteasi non è stato sospeso o è stato ripreso se interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene il meccanismo di azione non sia stato chiarito. È quindi necessario rendere i pazienti emofilici consapevoli del possibile incremento di episodi emorragici.

Lipodistrofia: La terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. E' stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi (PIs) e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTIs). Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l'età avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati. L'esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi serici e della glicemia a digiuno. I disordini del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8).

Eccipienti: VIRACEPT polvere orale contiene aspartame (E951) come agente dolcificante. L'aspartame è una fonte di fenilalanina quindi potrebbe non essere adatto a persone con fenilchetonuria.

VIRACEPT polvere orale contiene potassio.

VIRACEPT polvere orale contiene anche saccarosio. Pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi-isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.

Vedere paragrafo 2, 6.1 e foglio illustrativo per ulteriori informazioni sugli eccipienti.

04.5 Interazioni - Inizio Pagina.

Far riferimento alla Tabella 1 e 2 per le interazioni di nelfinavir con specifiche sostanze, alla Tabella 1 per l'impatto sulla farmacocinetica delle sostanze co-somministrate, alla Tabella 2 per l'impatto di nelfinavir sulla farmacocinetica di altri farmaci.

Nelfinavir è principalmente metabolizzato attraverso gli isoenzimi CYP3A e CYP2C19 del citocromo P450 (vedere paragrafo 5.2). E' controindicata la co-somministrazione con i seguenti medicinali che sono substrati per CYP3A4 e che hanno ridotte finestre terapeutiche (vedere paragrafo 4.3 e di seguito):

terfenadina, astemizolo, cisapride, amiodarone, chinidina, derivati dell'ergotamina, pimozide, midazolam orale e triazolam.

È necessaria cautela durante la somministrazione concomitante di medicinali che inducono CYP3A o medicinali potenzialmente tossici, anch'essi metabolizzati dal CYP3A (vedere paragrafo 4.3 e di seguito). In base a dati ottenuti in vitro, è improbabile che il nelfinavir inibisca altre isoforme di citocromo P450 alle concentrazioni comprese nell'intervallo terapeutico.

Altri agenti antiretrovirali:

Analoghi nucleosidici inibitori della trascrittasi inversa (NRTIs):

Non si sono osservate interazioni clinicamente significative tra il nelfinavir e gli analoghi dei nucleosidi (specificamente zidovudina più lamivudina, stavudina, e stavudina più didanosina). Al momento non vi è evidenza di inadeguata efficacia della zidovudina nel SNC che possa essere associata alla modesta riduzione dei livelli plasmatici della zidovudina, se somministrata insieme a nelfinavir. Poiché si consiglia di assumere la didanosina a stomaco vuoto, VIRACEPT va somministrato (con cibo) un'ora dopo o più di 2 ore prima della didanosina.

Altri inibitori della proteasi (PIs):

Ritonavir: Non vi sono state significative differenze tra le basse dosi di ritonavir (100 o 200 mg due volte al giorno) in termini di effetti sulle AUC di nelfinavir e M8. La rilevanza clinica di questi risultati non è stata stabilita. Per maggiori informazioni vedere le Tabelle 1 e 2.

Indinavir: La sicurezza di questa combinazione non è stata stabilita. Per maggiori informazioni vedere le Tabelle 1 e 2.

Saquinavir capsule molli di gelatina: per maggiori informazioni vedere le Tabelle 1 e 2.

Amprenavir: Non è necessario alcun aggiustamento della dose per entrambe i medicinali quando nelfinavir e amprenavir vengono somministrati in combinazione. Per maggiori informazioni vedere le Tabelle 1 e 2.

Analoghi non nucleosidici inibitori della trascrittasi inversa (NNRTIs):

Efavirenz: Non è necessario un aggiustamento della dose quando efavirenz è somministrato con VIRACEPT. Per maggiori informazioni vedere le Tabelle 1 e 2.

Delavirdina: Questa combinazione non è consigliata dato che non è stata stabilita la sua sicurezza. Per maggiori informazioni vedere le Tabelle 1 e 2.

Nevirapina: Non è necessario un aggiustamento della dose quando nevirapina è somministrata con VIRACEPT. Per maggiori informazioni vedere le Tabelle 1 e 2.

Induttori degli enzimi metabolici: la rifampicina riduce l'AUC plasmatica del nelfinavir dell'82 % e il suo utilizzo concomitante con nelfinavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Altri potenti induttori di CYP3A (ad es. fenobarbital, carbamazepina) possono anch'essi ridurre le concentrazioni plasmatiche del nelfinavir. Se è necessaria una terapia con tali medicinali, i medici devono prendere in considerazione l'uso di farmaci alternativi quando il paziente assume VIRACEPT.

Rifabutina: Quando nelfinavir 750 mg tre volte al giorno o 1250 mg due volte al giorno e rifabutina vengono somministrati insieme, è necessario ridurre la dose di rifabutina a 150 mg una volta al giorno. Per maggiori informazioni vedere le Tabelle 1 e 2.

Fenitoina: la co-somministrazione di nelfinavir 1250 mg due volte al giorno e fenitoina 300 mg una volta al giorno non ha determinato modificazioni della concentrazione di nelfinavir. Tuttavia, la contemporanea somministrazione di nelfinavir determina una riduzione dei valori dell'AUC della fenitoina e della fenitoina libera rispettivamente del 29 % e del 28 %. Non è richiesto alcun aggiustamento di dose per nelfinavir. Le concentrazioni di fenitoina devono esere monitorate durante la co-somministrazione con nelfinavir.

Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum): i livelli plasmatici di nelfinavir possono ridursi per l'uso concomitante di preparazioni a base di erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum). Questo è dovuto all'induzione da parte dell'erba di S. Giovanni degli enzimi che metabolizzano i farmaci e/o delle proteine di trasporto. Preparazioni a base di erbe contenenti l'erba di S. Giovanni non devono essere utilizzate contemporaneamente all'impiego di VIRACEPT. Se il paziente assume già l'erba di S. Giovanni deve interromperne l'assunzione, controllare la viremia e possibilmente i livelli plasmatici di nelfinavir. I livelli di nelfinavir possono aumentare con la cessata assunzione dell'erba di S. Giovanni e possono rendersi necessari aggiustamenti della dose di VIRACEPT. L'effetto di induzione dell'erba di S. Giovanni può persistere per almeno 2 settimane dopo l'interruzione dell'assunzione (vedere paragrafo 4.3).

Inibitori degli enzimi metabolici: la somministrazione concomitante di nelfinavir e di un forte inibitore di CYP3A, il chetoconazolo, ha dato luogo a un aumento del 35 % dell'AUC plasmatica del nelfinavir. Questo aumento non è stato considerato clinicamente rilevante, pertanto non è necessario modificare il dosaggio quando il chetoconazolo viene somministrato insieme a VIRACEPT. Sulla base dei profili metabolici non viene presunta alcuna interazione clinicamente rilevante del farmaco con altri inibitori specifici di CYP3A (ad es. fluconazolo, itraconazolo, claritromicina, eritromicina) anche se non se ne esclude la possibilità.

La co-somministrazione di nelfinavir con inibitori di CYP2C19 (ad esempio fluconazolo, fluoxetina, paroxetina, lansoprazolo, imipramina, amitriptilina e diazepam) può portare alla riduzione del processo di conversione di nelfinavir nel suo principale metabolita attivo M8 (tert-butil idrossi nelfinavir) con un aumento concomitante dei livelli plasmatici di nelfinavir (vedere paragrafo 5.2). Limitati dati clinici ricavati da pazienti che assumevano uno o più di questi prodotti medicinali insieme a nelfinavir indicano che non ci si attende un effetto clinicamente significativo su sicurezza ed efficacia. In ogni caso, tale effetto non può essere escluso.

Omeprazolo: la somministrazione concomitante di omeprazolo (20 mg due volte al giorno) e VIRACEPT (1250 mg due volte al giorno) a 19 volontari sani per 4 giorni ha determinato una riduzione dell'AUC media di nelfinavir del 36%, della Cmax media del 37% e della Cmin media del 39%. E' stata osservata una riduzione dell'AUC media di M8 del 92%, della Cmax media dell'89% e della Cmin media del 75%. Quindi omeprazolo non deve essere somministrato in concomitanza a VIRACEPT (vedere paragrafo 4.4).

L'assorbimento di nelfinavir può essere ridotto in situazioni dove il pH gastrico è aumentato, pertanto non è raccomandato l'uso concomitante di VIRACEPT con inibitori di pompa protonica (vedere paragrafo 4.4); nel caso specifico dell'omeprazolo l'uso concomitante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Gli inibitori della reduttasi HMG-CoA che sono altamente dipendenti dal metabolismo di CYP3A4, quali lovastatina e simvastatina, manifestano notevoli innalzamenti delle loro concentrazioni plasmatiche quando somministrati contemporaneamente al VIRACEPT. Per maggiori informazioni vedere le Tabelle 1 e 2. Dal momento che l'aumento delle concentrazioni degli inibitori della reduttasi HMG-CoA può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi, si sconsiglia la contemporanea somministrazione di questi medicinali con VIRACEPT. Il metabolismo di atorvastatina è dipendente in misura minore dal CYP3A4 Quando usata in concomitanza con VIRACEPT, si deve somministrare la dose minore possibile di atorvastatina. Il metabolismo della pravastatina e della fluvastatina non dipende dal CYP3A4, pertanto non sono previste interazioni con gli inibitori della proteasi. Se fosse necessario un trattamento con un inibitore della reduttasi HMG-CoA, è consigliato l'uso di pravastatina o fluvastatina.

Metadone: la contemporanea somministrazione di nelfinavir 1250 mg due volte al giorno e metadone 80 +/- 21 mg una volta al giorno in soggetti HIV negativi in terapia di mantenimento con metadone ha ridotto l'AUC del metadone del 47 %. In questo studio nessun soggetto ha manifestato sintomi di astinenza; tuttavia, a causa di modificazioni farmacocinetiche, è possibile che alcuni pazienti trattati con questa combinazione possano manifestare sintomi di astinenza e richiedere un aggiustamento della dose di metadone verso l'alto.

Altre potenziali interazioni (vedere anche paragrafo 4.3): il nelfinavir aumenta le concentrazioni plasmatiche di terfenadina; il VIRACEPT, quindi, non deve essere somministrato insieme alla terfenadina a causa della potenziale induzione di aritmie cardiache gravi e/o potenzialmente letali. Poiché interazioni di natura simile sono probabili con astemizolo e cisapride, il VIRACEPT non deve essere somministrato insieme a tali farmaci. Midazolam è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. La somministrazione contemporanea con VIRACEPT può causare un notevole incremento della concentrazione di questa benzodiazepina. Non è stato effettuato nessuno studio di interazione farmacologica per la somministrazione contemporanea di VIRACEPT e benzodiazepine. Sulla base dei dati disponibili per altri inibitori di CYP3A4, si attendono concentrazioni plasmatiche di midazolam significativamente più elevate quando midazolam è somministrato per via orale. Pertanto, VIRACEPT non deve essere somministrato contemporaneamente a midazolam orale (vedere paragrafo 4.3), mentre occorre cautela nella somministrazione contemporanea di VIRACEPT e midazolam somministrato per via parenterale. Dati sull'uso concomitante di midazolam somministrato per via parenterale e altri inibitori della proteasi suggeriscono un possibile aumento di 3-4 volte dei livelli plasmatici di midazolam. Se VIRACEPT viene utilizzato contemporaneamente a midazolam somministrato per via parenterale, ciò deve essere fatto in una unità di terapia intensiva (UTI) o in un ambiente simile che assicuri un attento monitoraggio clinico e una gestione medica appropriata in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Occorre considerare una modifica del dosaggio di midazolam, specialmente se viene somministrata più di una singola dose di midazolam.

Allo stesso modo, la somministrazione concomitante di nelfinavir con amiodarone, chinidina, pimozide e derivati dell'ergotina è controindicata. Per quanto riguarda altri composti che sono substrato del CYP3A (ad esempio i calcio antagonisti come bepridil, immunosoppressori quali tacrolimus e ciclosporina, e sildenafil) le concentrazioni plasmatiche possono risultare aumentate qualora tali sostanze vengano somministrate insieme al VIRACEPT; quindi, i pazienti vanno monitorati per rilevare gli eventuali effetti tossici associati a tali medicinali.

Contraccettivi orali: la somministrazione di nelfinavir 750 mg tre volte al giorno e di una combinazione di contraccettivi orali che comprendeva 0,4 mg di noretindrone e 35 µg di 17 α-etinil estradiolo per 7 giorni ha dato luogo ad una riduzione del 47 % dell'AUC plasmatica dell'etinilestradiolo e ad una riduzione del 18 % dell'AUC plasmatica del noretindrone. È necessario prendere in considerazione l'impiego di metodi contraccettivi alternativi.

Tabella 1: Interazioni: modifiche dei parametri farmacocinetici dei farmaci somministrati in concomitanza a nelfinavir.

Farmaco Co-somministrato, Dose Farmaco Co-somministrato, Dose	Nelfinavir, Dose Nelfinavir, Dose	Variazione dei parametri farmacocinetici dei farmaci co-somministrati (%) Variazione dei parametri farmacocinetici dei farmaci co-somministrati (%)
		AUC	CMax	Cmin	Altro/ Commento
Altri Inibitori della Proteasi
Ritonavir 500 mg, dose singola	750 mg tre volte al giorno per 6 dosi	↔
Indinavir 800 mg, dose singola	750 mg tre volte al giorno per 7 giorni	↑ 51 %	↔	C nelle 8 ore ↑ 500 %	Non è stata stabilita la sicurezza della combinazione indinavir + nelfinavir
Saquinavir capsule molli di gelatina 1200 mg, dose singola.	750 mg tre volte al giorno per 4 giorni	↑ 392 %
Amprenavir 800 mg tre volte al giorno	750 mg tre volte al giorno	↔		↑ 189 %	Non è necessario alcun aggiustamento posologico per entrambi i medicinali
Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTIs)
Efavirenz 600 mg, una volta al giorno	750 mg tre volte giorno	↔	Non necessario l'aggiustamento posologico
Delavirdina 400 mg tre volte al giorno	750 mg tre volte al giorno	↓ 31 %	Profilo di sicurezza della combinazione non stabilito; combinazione non raccomandata.
Nevirapina			Vedere il testo
Induttori degli enzimi metabolici
Rifabutina 300 mg una volta al giorno	750 mg tre volte al giorno	↑ 207 %	La riduzione del dosaggio di rifabutina a 150 mg una volta al giorno è necessaria qualora nelfinavir 750 mg tre volte al giorno o 1250 mg due volte al giorno sia co-somministrato con rifabutina.
Rifabutina 150 mg una volta al giorno	750 mg tre volte al giorno	↑ 83% %
Inibitori della HMG-CoA reduttasi:
Simvastatina 20 mg una volta al giorno	1250 mg due volte al giorno	↑ 506 %	Vedere il testo relativo agli inbitori della HMG-CoA reduttasi. La combinazione di simvastatina e nelfinavir non è raccomandata. Se il trattamento con gli inbitori della HMG-CoA reduttasi è indicato in combinazione con nelfinavir, si raccomanda l'uso di prevastatina o di fluvastatina.
Atorvastatina 10 mg una volta al giorno	1250 mg due volte al giorno	↑ 74 %

↑ Indica incremento, ↓ Indica decremento, ↔ Indica valori stabili (< 10 %).

Tabella 2: Interazioni: variazioni dei parametri farmacocinetici di nelfinavir in presenza di altri farmaci co-somministrati.

Farmaco Co-somministrato, Dose

Nelfinavir, Dose

% Modifiche dei parametri farmacocinetici di nelfinavir

		AUC	Altro/Commento
Altri inibitori della Proteasi
Ritonavir 500 mg due volte al giorno per 3 dosi	750 mg, dose singola	↑ 152 %	Emivita di eliminazione ↑ 156 %
Ritonavir 100 or 200 mg due volte al giorno	1250 mg due volte al giorno (somministrazione mattutina)	↑ 20 %	AUC del metabolita M8* ↑ 74 %
Vedere paragrafo 5.2 relativo alla formazione e al successivo metabolismo di M8. La rilevanza clinica di questo risultato non è ancora stata stabilita.
Ritonavir 100 or 200 mg due volte al giorno	1250 mg due volte al giorno (somministrazione serale)	↑ 39 %	Area sotto la curva del metabolite M8* ↑ 86 %
Vedere paragrafo 5.2 relativo alla formazione e al successivo metabolismo di M8. La rilevanza clinica di questo risultato non è ancora stata stabilita
Indinavir 800 mg ogni 8 ore per 7 giorni	750 mg, dose singola	↑ 83 %	Emivita di eliminazione ↑ 22 %
Non è stata stabilita la sicurezza della combinazione.
Saquinavir 1200 mg tre volte al giorno	750 mg, dose singola	↑ 30 %
Amprenavir 800 mg tre volte al giorno	750 mg tre volte al giorno	↔	Non è necessario alcun aggiustamento posologico per entrambi i medicinali.
Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTIs)
Efavirenz 600 mg una volta al giorno	750 mg tre volte al giorno	↓ 20 %	Non è necessario alcun aggiustamento posologico.
Delavirdina 400 mg tre volte al giorno	750 mg tre volte al giorno	↑ 107 %	Non è stabilita la sicurezza della combinazione; combinazione non raccomandata.
Nevirapina			Vedere il testo
Induttori degli enzimi metabolici
Rifabutina 300 mg una volta al giorno	750 mg tre volte al giorno	↓ 32 %	La riduzione del dosaggio di rifabutina a 150 mg una volta al giorno è necessaria qualora nelfinavir 750 mg tre volte al giorno o 1250 mg due volte al giorno sia co-somministrato con rifabutina..
Rifabutina 150 mg una volta al giorno	750 mg tre volte al giorno	↓ 23 %
Rifabutina 150 mg una volta al giorno	1250 mg due volte al giorno	↔

↑ indica incremento, ↓ indica decremento, ↔ indica minimo cambiamento (< 10 %)

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.

Gli studi sulla tossicità a livello della riproduzione condotti su ratti a dosi in grado di fornire esposizione sistemica paragonabile a quella osservata con la dose clinica non hanno dimostrato alcuna reazione avversa correlata al trattamento. Si ha limitata esperienza clinica su donne in gravidanza. VIRACEPT va somministrato in gravidanza soltanto se il beneficio atteso giustifica il possibile rischio per il feto.

Le donne affette da HIV non devono assolutamente allattare per evitare la trasmissione dell'HIV. Studi condotti su ratti in allattamento hanno mostrato che il nelfinavir viene escreto nel latte. Non si hanno dati sull'escrezione del nelfinavir nel latte materno umano. Le madri devono interrompere l'allattamento durante la terapia con VIRACEPT.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.

VIRACEPT non influisce o influisce in modo trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.

La sicurezza della compressa di VIRACEPT da 250 mg è stata studiata in studi clinici controllati con più di 1300 pazienti. La maggior parte dei pazienti in questi studi ha ricevuto sia la dose da 750 mg tre volte al giorno, da sola o in combinazione con analoghi nucleosidici, che la dose da 1250 mg due volte al giorno in combinazione con analoghi nucleosidici. I seguenti eventi avversi con almeno una probabile correlazione con nelfinavir (ad esempio reazioni avverse) segnalate più frequentemente sono state: diarrea, nausea e rash cutaneo. All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono stati riportati in ordine decrescente di gravità.

Reazioni avverse da studi clinici con nelfinavir

Le reazioni avverse emerse negli studi clinici sono riassunte nella Tabella 3. L'elenco include anche le anomalie di laboratorio segnalate che sono state osservate con nelfinavir (a 48 settimane).

Tabella 3: Incidenza delle reazioni avverse e anomalie di laboratorio segnalate dagli studi di fase II e di fase III (molto comune (≥ 10 %); comune (≥ 1 % and < 10 %)).

Sistema coroporeo Frequenza di reazione	Reazioni avverse
	Grado 3 e 4	Tutti i gradi
Patologie gastrointestinali
Molto comune		Diarrea
Comune		Nausea, Flatulenza
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune		Rash
Esami diagnostici
Comune		Aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT), aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST), neutropenia, aumento dei livelli ematci di creatinfosfochinasi, diminuzione della conta dei neutrofili

Esperienza post-marketing con nelfinavir:

Reazioni avverse gravi e non gravi a seguito di segnalazioni spontanee post-marketing (laddove nelfinavir è stato assunto come unico inibitore della proteasi o in combinazione con un'altra terapia antiretrovirale) non precedentemente menzionate nel paragrafo 4.8, per le quali una relazione causale con nelfinavir non può essere esclusa, sono riassunte di seguito. Dal momento che questi dati provengono da un sistema di segnalazioni spontanee, la frequenza delle reazioni avverse non può essere confermata.

Disturbi del sistema immunitario:

Non comune (≥ 0,1 % - ≤ 1 %): reazioni di ipersensibilità come broncospasmo, piressia, prurito, edema facciale e rash (maculopapulare o bolloso).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Raro (≥ 0,01 % - ≤ 0,1 %): nuova comparsa di diabete mellito o esacerbazione di diabete mellito preesistente.

Non comune - raro (≥ 0,01 % - ≤ 1 %): La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata a ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con HIV, che include la perdita di grasso sottocuaneo facciale e periferico, l'aumento del grasso intra-addominale e viscerale, ipertrofia mammaria ed accumulo di grasso dorso cervicale (gobba del bufalo).

Patologie vascolari:

Raro (≥ 0,01 % - ≤ 0,1 %): Aumento dei sanguinamenti spontanei nei pazienti con emofilia.

Patologie gastrointestinali:

Raro(≥ 0,01 % - ≤ 0,1 %): distensione addominale

Non comune (≥ 0,1 % - ≤ 1 %): vomito, pancreatite/aumento delle amilasi sieriche.

Patologie epatobiliari:

Raro (≥ 0,01 % - ≤ 0,1 %): epatite, anomalie degli enzimi epatici e ittero quando nelfinavir è usato in combinazione con altri farmaci antiretrovirali.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Molto raro (≤ 0,01 %), includendo casi isolati: eritema multiforme.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro (≥ 0,01 % - ≤ 0,1 %): aumentati livelli ematici di creatinfosfochinasi, mialgia, miosite e rabdomiolisi sono stati segnalati con inibitori della proteasi, soprattutto quando usati in combinazione con analoghi nucleosidici.

Sono stati segnalati casi di osteonecrosi, soprattutto nei pazienti con fattori di rischio generalmente noti, avanzata patologia HIV o con lunga esposizione alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali segnalazioni non è nota (vedere paragrafo 4.4).

La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anomalie metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino-resistenza, iperglicemia ed iperlattacidemia. La frequenza di tali segnalazioni non è nota (vedere paragrafo 4.4).

Nei pazienti con infezione da HIV con grave immuno-deficienza, al momento di iniziare la terapia antiretrovirale di combinazione (CART), possono manifestarsi o una reazione infiammatoria asintomatica o patologie opportunistiche residue (vedere paragrafo 4.4). La frequenza di tali segnalazioni non è nota (vedere paragrafo 4.4).

04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.

L'esperienza nell'uomo relativa al sovradosaggio acuto con VIRACEPT è limitata. Non vi è un antidoto specifico per il sovradosaggio con nelfinavir. Se necessario, l'eliminazione del nelfinavir non assorbito va effettuata inducendo il vomito o mediante lavanda gastrica. La somministrazione di carbone attivo può anch'essa essere usata per aiutare l'eliminazione del nelfinavir non assorbito. Poichè il nelfinavir è altamente legato alle proteine, è improbabile che la dialisi contribuisca in maniera significativa ad eliminarlo dal circolo ematico.

Dosi eccessive di nelfinavir potrebbero teoricamente essere associate ad un prolungamento dell'intervallo Q-T come rilevato da un esame elettrocardiografico (vedere anche paragrafo 5.3). Si raccomanda il monitoraggio dei pazienti trattati con dosi eccessive di farmaco.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.

Categoria farmacoterapeutica: antivirale ad azione diretta, codice ATC: J05A E04.

Meccanismo d'azione: la proteasi dell'HIV è un enzima necessario per la segmentazione proteolitica dei precursori poliproteici virali nelle singole proteine trovate nell'HIV infettivo. La segmentazione di queste poliproteine virali è essenziale per la maturazione del virus infettivo. Il nelfinavir si lega reversibilmente al sito attivo della proteasi dell'HIV e impedisce la segmentazione delle poliproteine generando particelle virali non mature e non infettive.

Attività antivirale in vitro: l'attività antivirale in vitro del nelfinavir è stata dimostrata sia nelle infezioni da HIV acute che croniche in linee cellulari linfoblastoidi, linfociti del sangue periferico e monociti/macrofagi. Il nelfinavir è risultato attivo contro una vasta gamma di ceppi di laboratorio e di isolati clinici di HIV-1 e contro il ceppo ROD di HIV-2. La CE95 (concentrazione efficace al 95 %) di nelfinavir oscillava da 7 a 111 nM (con una media di 58 nM). Il nelfinavir ha mostrato un effetto additivo all'attività sinergica contro l'HIV in combinazione con gli inibitori della transcriptasi inversa zidovudina (ZDV), lamivudina (3TC), didanosina (ddI), zalcitabina (ddC) e stavudina (d4T) senza un aumento della citotossicità.

Resistenza al farmaco: isolati di HIV con una sensibilità ridotta al nelfinavir sono stati selezionati in vitro. Isolati di HIV provenienti da pazienti selezionati trattati con nelfinavir da solo o in combinazione con inibitori della trascriptasi inversa sono stati valutati in termini di cambiamenti fenotipici (n=19) e genotipici (n=195, di cui 157 valutabili) durante studi clinici per un periodo da 2 a 82 settimane. In più del 10 % dei pazienti con isolati virali valutabili sono state trovate una o più mutazioni nella proteasi virale alle posizioni aminoacidiche 30, 35, 36, 46, 71, 77 e 88. Dei 19 pazienti per i quali erano state effettuate le analisi fenotipiche e genotipiche su isolati clinici, 9 pazienti mostravano una ridotta sensibilità (da 5 a 93 volte) al nelfinavir in vitro. Gli isolati provenienti da tutti i 9 pazienti possedevano una o più mutazioni nel gene per la proteasi virale. Il sito di mutazione più frequente sembrava essere la posizione aminoacidica 30.

L'incidenza complessiva della mutazione D30N nella proteasi virale degli isolati valutabili (n=157) provenienti da pazienti in terapia con nelfinavir da solo o con nelfinavir in associazione con zidovudina e lamivudina o stavudina è stata del 54,8 %. L'incidenza complessiva delle altre mutazioni associate con resistenze primarie all'inibitore della proteasi è stata del 9,6 % per la sostituzione L90M, mentre le sostituzioni in posizione 48, 82 e 84 non sono state osservate.

Resistenza crociata: isolati di HIV provenienti da 5 pazienti in terapia con nelfinavir hanno manifestato una riduzione di sensibilità al nelfinavir in vitro da 5 a 93 volte, quando messi in confronto con isolati presi al basale, ma non hanno mostrato una riduzione di sensibilità a indinavir, ritonavir, saquinavir o amprenavir in vitro. Al contrario, dopo terapia con ritonavir, 6 su 7 isolati clinici con ridotta sensibilità al ritonavir (da 8 a 113 volte) in vitro rispetto al basale hanno mostrato anche una ridotta sensibilità al nelfinavir in vitro (da 5 a 40 volte). Un isolato di HIV ottenuto da un paziente in terapia con saquinavir ha mostrato una ridotta sensibilità al saquinavir (7 volte) ma non ha esibito una concomitante riduzione di sensibilità al nelfinavir. La resistenza crociata tra nelfinavir e gli inibitori della trascriptasi inversa è poco probabile a causa dei diversi bersagli enzimatici coinvolti. Gli isolati clinici (n=5) con ridotta sensibilità a zidovudina, lamivudina o nevirapina rimangono completamente sensibili al nelfinavir in vitro.

Dati di farmacodinamica clinica: è stato provato che il trattamento con nelfinavir da solo o in combinazione con altri agenti antiretrovirali riduce il carico virale ed aumenta la conta dei linfociti CD4 nei pazienti sieropositivi HIV-1. La riduzione dell'HIV-RNA osservata con nelfinavir in monoterapia è stata meno marcata e di una durata inferiore. Gli effetti del nelfinavir (da solo o combinato con altri agenti antiretrovirali) sui marker biologici dell'attività della malattia, conta dei linfociti CD4 e RNA virale, sono stati valutati in parecchi studi cui hanno partecipato pazienti affetti da HIV-1.

L'efficacia del regime "due volte al giorno" rispetto al regime "tre volte al giorno" è stata valutata con le compresse di VIRACEPT 250 mg in pazienti naive agli inibitori della proteasi. Uno studio in aperto, randomizzato, ha confrontato l'efficacia nel ridurre l'HIV-RNA da parte di nelfinavir 1250 mg due volte al giorno con quella ottenuta con nelfinavir 750 mg tre volte al giorno in pazienti naive al trattamento con inibitori della proteasi e trattati contemporaneamente con stavudina (30-40 mg due volte al giorno) e lamivudina (150 mg due volte al giorno).

Percentuale di pazienti con HIV-RNA inferiore al limite di determinazione (test sensibile e ultrasensibile) alla settimana 48
Test	Analisi	Viracept due volte al giorno (%)	Viracept tre volte al giorno (%)	95 % CI
Sensibile	Dati osservati	135/164 (82 %)	146/169 (86 %)	(-12, +4)
LOCF	145/200 (73 %)	161/206 (78 %)	(-14, +3)
ITT (NC = F)	135/200 (68 %)	146/206 (71 %)	(-12, +6)
Ultrasensibile	Dati osservati	114/164 (70 %)	125/169 (74 %)	(-14, +5)
LOCF	121/200 (61 %)	136/206 (66 %)	(-15, +4)
ITT (NC = F)	114/200 (57 %)	125/206 (61 %)	(-13, +6)

LOCF = Last observation carried forward

ITT = Intention to Treat

NC = F: pazienti che non hanno completato il trattamento = fallimenti

Il trattamento due volte al giorno ha prodotto livelli massimi di concentrazione plasmatica di nelfinavir significativamente più elevati, da un punto di vista statistico, rispetto al trattamento tre volte al giorno. Sono state osservate differenze minime, statisticamente non significative, in altri parametri farmacocinetici, ma nessuna favorisce un trattamento rispetto all'altro. Sebbene lo studio 542 non abbia mostrato differenze statisticamente significative tra i due trattamenti per quanto riguarda l'efficacia in una popolazione di pazienti principalmente naive al trattamento con antiretrovirali, la valenza di questi risultati in pazienti precedentemente trattati con antiretrovirali non è nota.

In uno studio di 297 pazienti sieropositivi HIV-1 ai quali sono stati somministrati zidovudina e lamivudina più nelfinavir (2 dosaggi differenti) o zidovudina e lamivudina da sole, la conta media delle cellule CD4 al basale è stata di 288 cellule/mm3 e l'HIV-RNA plasmatico medio al basale è stato di 5,21 log10 copie/ml (160.394 copie/ml). La riduzione media dell'HIV-RNA plasmatico usando un test PCR (< 400 copie/ml) a 24 settimane è stata di 2,33 log10 nei pazienti che hanno assunto la terapia di associazione con nelfinavir 750 mg tre volte al giorno, in confronto a 1,34 log10 nei pazienti che hanno assunto zidovudina e lamivudina da sole. A 24 settimane, la percentuale dei pazienti i cui livelli plasmatici di HIV-RNA erano diminuiti al di sotto del limite di sensibilità del test (< 400 copie/ml) era 81 % per il gruppo trattato con nelfinavir 750 mg tre volte al giorno più zidovudina e lamivudina e 8 % per il gruppo trattato con zidovudina e lamivudina. La conta media delle cellule CD4 a 24 settimane era aumentata di 150 cellule/mm3 per il gruppo trattato con nelfinavir 750 mg tre volte al giorno più zidovudina e lamivudina e 95 cellule/mm3 per il gruppo trattato con zidovudina e lamivudina. A 48 settimane, circa il 75 % dei pazienti trattati con nelfinavir 750 mg tre volte al giorno più zidovudina e lamivudina si è mantenuto sotto il livello di sensibilità del test (< 400 copie/ml); l'aumento medio della conta delle cellule CD4 è stato di 198 cellule/mm3 a 48 settimane in questo gruppo.

Per quanto riguarda la sicurezza e la tollerabilità, non sono state osservate sostanziali differenze tra il gruppo trattato due volte al giorno e quello trattato tre volte al giorno: in ciascun braccio gli eventi avversi sono insorti nella stessa percentuale di pazienti, indipendentemente dalla loro intensità o dalla loro correlazione al farmaco in fase di studio.

I livelli plasmatici di alcuni inibitori della proteasi dell'HIV-1, metabolizzati prevalentemente ad opera del CYP3A4, possono essere incrementati dalla co-somministrazione di piccole dosi di ritonavir, che agisce inibendo questo processo metabolico. I criteri di trattamento con diversi inibitori della proteasi, che presentano questo tipo di interazione, prevedono la co-somministrazione di piccole dosi di ritonavir ("potenziamento") allo scopo di innalzare i livelli plasmatici e ottimizzare l'efficacia dell'azione antivirale. I livelli plasmatici di nelfinavir, metabolizzato prevalentemente dal CYP2C19 e solo in parte dal CYP3A4, non sono incrementati in maniera significativa dalla co-somministrazione di ritonavir e quindi la co-somministrazione di nelfinavir con piccole dosi di ritonavir non sembra essere benefica. Due studi hanno paragonato la sicurezza e l'efficacia del nelfinavir (non potenziato) con inibitori delle proteasi potenziati con ritonavir, ciascuno in combinazione con altri agenti antiretrovirali.

M98-863 è uno studio randomizzato, in doppio cieco, condotto in 653 pazienti naive agli antiretrovirali con lo scopo di confrontare lopinavir/ritonavir (400/100 mg due volte al giorno n=326) con nelfinavir (750 mg tre volte al giorno n=327), ciascuno in associazione con lamivudina (150 mg due volte al giorno) e stavudina (40 mg due volte al giorno). I livelli basali mediani dell'HIV-1 RNA erano 4,98 log10 copie/ml e 5,01 log10 copie/ml nei gruppi nelfinavir e lopinavir/ritonavir rispettivamente. La conta basale mediana dei linfociti CD4+ era 232 cellule/mm3 in entrambi i gruppi. Alla settimana 48, il 63 % dei pazienti del gruppo nelfinavir e il 75 % di quelli del gruppo lopinavir/ritonavir avevano valori di HIV-1 RNA inferiori a 400 copie/ml, mentre il 52 % dei pazienti del gruppo nelfinavir e il 67 % di quelli del gruppo lopinavir/ritonavir presentavano valori di HIV-1 RNA inferiori a 50 copie/ml (intent-to-treat, dato mancante = inefficacia). L'incremento medio della conta di CD4+ rispetto al valore basale alla settimana 48 era pari a 195 cellule/mm3 e 207 cellule/mm3 rispettivamente per il gruppo nelfinavir e il gruppo lopinavir/ritonavir. Nel corso di 48 settimane di terapia, da un punto di vista statistico una percentuale significativamente maggiore di pazienti nel braccio lopinavir/ritonavir presentava valori di HIV-1 RNA inferiori a 50 copie/ml rispetto al braccio nelfinavir.

APV30002 è uno studio randomizzato, in aperto, condotto in 649 pazienti naive al trattamento con antiretrovirali e con malattia da HIV in fase avanzata, con lo scopo di confrontare fosamprenavir/ritonavir (1400 mg/200 mg una volta al giorno n=322) con nelfinavir (1250 mg due volte al giorno n=327), ciascuno in associazione con lamivudina (150 mg due volte al giorno) e abacavir (300 mg due volte al giorno). Il livello basale mediano di HIV-1 RNA era 4,8 log10 copie/ml in entrambi i gruppi di trattamento. La conta basale mediana dei linfociti CD4+ era 177 e 166 x 106 cellule/l rispettivamente nel gruppo nelfinavir e nel gruppo fosamprenavir/ritonavir. Alla settimana 48, la non-inferiorità è stata dimostrata con il 68 % dei pazienti del gruppo nelfinavir e il 69 % di quelli del gruppo fosamprenavir/ritonavir che presentava concentrazioni plasmatiche di HIV-1 RNA inferiori a 400 copie/ml, mentre nel 53 % dei pazienti trattati con nelfinavir e nel 55 % di quelli trattati con fosamprenavir/ritonavir tale valore era inferiore a 50 copie/ml (intent-to-treat, dato mancante = inefficacia). L'incremento mediano della conta dei CD4+ nel corso delle 48 settimane, rispetto al basale, era di 207 cellule/mm3 per il gruppo nelfinavir e 203 cellule/mm3 per quello fosamprenavir/ritonavir. Il fallimento virologico è risultato maggiore nel gruppo nelfinavir (17 %) rispetto al gruppo fosamprenavir/ritonavir (7 %). La resistenza agli NRTI, emergente dal trattamento, è risultata significativamente meno frequente con fosamprenavir/ritonavir rispetto a nelfinavir (13 % contro 57 %; p<0,001).

05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.

Le proprietà farmacocinetiche del nelfinavir sono state valutate in volontari sani ed in pazienti affetti da HIV. Non si sono osservate sostanziali differenze tra i volontari sani e i pazienti affetti da HIV.

Assorbimento: a seguito dell'assunzione di una singola dose orale o di dosi orali multiple da 500 a 750 mg (due o tre compresse da 250 mg) con il cibo, le concentrazioni plasmatiche massime del nelfinavir sono state sempre raggiunte dopo 2-4 ore.

Dopo dosaggi multipli con 750 mg ogni 8 ore per 28 giorni (equilibrio dinamico), le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) sono state in media di 3-4 µg/ml e le concentrazioni plasmatiche prima della somministrazione della dose successiva (minime) sono state di 1-3 µg/ml. Dopo la somministrazione di dosi singole si è osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di nelfinavir maggiore rispetto ad un aumento proporzionale alla dose; questo fenomeno non è però stato osservato dopo la somministrazione di dosaggi multipli.

Uno studio farmacocinetico in pazienti HIV positivi ha confrontato dosi multiple pari a 1250 mg due volte al giorno con dosi multiple pari a 750 mg tre volte al giorno per 28 giorni. I pazienti trattati con VIRACEPT due volte al giorno (n=10) hanno raggiunto una Cmax di nelfinavir pari a 4,0 ± 0,8 µg/ml e concentrazioni di valle al mattino e alla sera pari, rispettivamente, a 2,2 ± 1,3 µg/ml e 0,7 ± 0,4 µg/ml. I pazienti trattati con VIRACEPT tre volte al giorno (n=11) hanno raggiunto un picco di concentrazione plasmatica (Cmax) di nelfinavir pari a 3,0 ± 1,6 µg/ml e concentrazioni di valle al mattino e alla sera pari, rispettivamente, a 1,4 ± 0,6 µg/ml e 1,0 ± 0,5 µg/ml. La differenza tra le concentrazioni di valle al mattino e al pomeriggio o sera dei due regimi è stata inoltre osservata in volontari sani che sono stati valutati ad intervalli precisi di 8 o 12 ore.

I profili farmacocinetici del nelfinavir risultano simili quando il farmaco viene somministrato due volte al giorno e tre volte al giorno. Nei pazienti, l'AUC0-24 del nelfinavir con la somministrazione 1250 mg due volte al giorno era di 52,8 ± 15,7 µg⋅h/ml (n=10) e con la somministrazione 750 mg tre volte al giorno era di 43,6 ± 17,8 µg⋅h/ml (n=11). Durante tutta la durata della somministrazione per entrambi i regimi terapeutici, le concentrazioni di valle del farmaco risultano almeno venti volte maggiori del valore medio dell'IC95. Non è stata stabilita la rilevanza clinica della correlazione dei risultati in vitro con la potenza del farmaco e la risposta terapeutica.

Dopo la somministrazione di dosi singole si è osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di nelfinavir maggiore rispetto ad un aumento proporzionale alla dose; questo fenomeno non è però stato osservato dopo la somministrazione di dosaggi multipli.

La biodisponibilità assoluta di VIRACEPT non è stata determinata.

Effetto del cibo sull'assorbimento gastrointestinale: le concentrazioni plasmatiche massime e l'area massima sotto la curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo sono state costantemente di 2-3 volte superiori con l'assunzione di cibo rispetto all'assunzione del farmaco a digiuno. L'aumento delle concentrazioni plasmatiche con l'assunzione di cibo è risultato indipendente dal contenuto in grassi dei pasti consumati. Gli effetti della composizione del pasto sulle concentrazioni di nelfinavir sono stati valutati in uno studio con utilizzo della formulazione da 250 mg in compresse rivestite con film. L'AUC e la Cmax di nelfinavir allo stato stazionario sono state rispettivamente del 15 % e del 20 % più alte quando le dosi erano assunte dopo un pasto di 800 kcal/50 % di grassi rispetto a quelle viste dopo un pasto leggero (350 kcal/33 % di grassi), suggerendo che la composizione del pasto ha un minor effetto sull'esposizione al nelfinavir preso in dosaggi multipli rispetto a quanto poteva essere previsto sulla base dei risultati degli studi con dosaggio singolo.

Distribuzione: sia negli animali che nell'uomo, i volumi di distribuzione stimati (2-7 l/kg) hanno superato la quantità totale d'acqua corporea, suggerendo un'ampia penetrazione del nelfinavir nei tessuti. Sebbene non sia stato condotto alcuno studio sugli esseri umani, studi basati sulla somministrazione di una singola dose di 50 mg/kg di 14C-nelfinavir ai ratti hanno mostrato che le concentrazioni nel cervello erano inferiori rispetto alle concentrazioni in altri tessuti, ma superavano la CE95 in vitro per l'attività antivirale. Il nelfinavir nel siero ha un alto legame proteico (≥ 98 %).

Metabolismo: nelfinavir immodificato si ritrovava nell'82-86 % della radioattività plasmatica totale dopo la somministrazione di una singola dose orale di 750 mg di 14C-nelfinavir. In vitro, molteplici isoforme di citocromo P-450, inclusi CYP3A, CYP2C19/C9 e CYP2D6, sono responsabili del metabolismo del nelfinavir. Un metabolita ossidativo principale e parecchi metaboliti ossidativi secondari sono stati trovati nel plasma.

Il metabolita ossidativo principale, M8 (tert-butil idrossi nelfinavir), ha un'attività antivirale in vitro uguale a quella del farmaco di origine e la sua formazione è catalizzata dal citocromo polimorfico CYP2C19. L'ulteriore degradazione di M8 sembra essere catalizzata da CYP3A4. In soggetti con attività normale del CYP2C19, i livelli plasmatici di questo metabolita sono circa il 25 % della concentrazione plasmatica totale correlata al nelfinavir. Ci si aspetta che in pazienti con bassa attività del CYP2C19 o in pazienti che assumono in concomitanza forti inibitori del CYP2C19 (vedere paragrafo 4.5), i livelli plasmatici di nelfinavir siano elevati mentre i livelli di tert-butil idrossi nelfinavir siano trascurabili o non misurabili. Limitati dati clinici suggeriscono che i pazienti con concentrazioni plasmatiche del metabolita molto basse o non misurabili e concentrazioni di nelfinavir elevate non mostrano una risposta virologica ridotta o un profilo di sicurezza differente quando confrontati con l'intera popolazione dello studio.

Eliminazione: le stime della clearance orale dopo la somministrazione di dosi singole (24-33 l/h) e di dosi multiple (26-61 l/h) indicano che il nelfinavir mostra una biodisponibilità epatica medio-alta. L'emivita terminale nel plasma è stata mediamente da 3,5 a 5 ore. La maggior parte (87 %) di una dose orale di 750 mg contenente 14C-nelfinavir è stata recuperata nelle feci; la radioattività fecale complessiva è data dal nelfinavir (22 %) e da numerosi metaboliti ossidativi (78 %). Solo l'1-2 % della dose si ritrova nell'urina, dove il nelfinavir non metabolizzato rappresenta la componente maggiore.

Farmacocinetica in speciali situazioni cliniche:

Farmacocinetica nei bambini e negli anziani: nei bambini tra i 2 ed i 13 anni di età, la clearance del nelfinavir somministrato per via orale è circa 2-3 volte più alta che negli adulti, con forte variabilità interindividuale. La somministrazione di VIRACEPT polvere orale o compresse con il cibo, ad una dose di circa 25-30 mg/kg tre volte al giorno, porta a concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario simili a quelle dei pazienti adulti sottoposti a trattamento con 750 mg tre volte al giorno.

In uno studio prospettico aperto è stata studiata la farmacocinetica dei due regimi di trattamento con VIRACEPT (due volte al giorno e tre volte al giorno) in 18 bambini, con età compresa tra 2 e 14 anni, infettati dall'HIV. I bambini con peso inferiore a 25 kg hanno ricevuto 30-37 mg/kg di nelfinavir tre volte al giorno o 45-55 mg/kg di nelfinavir due volte al giorno. I bambini al di sopra dei 25 kg hanno ricevuto 750 mg tre volte al giorno o 1250 mg due volte al giorno.

La Cmin, la Cmax e l'AUC0-24 sono risultate significativamente più alte con la somministrazione due volte al giorno rispetto a quella tre volte al giorno. In aggiunta, nella somministrazione due volte al giorno, 14 pazienti su 18 (78 %) e 11 su 18 (61 %) hanno raggiunto valori di Cmin pari a 1-3 µg/ml e valori di Cmax pari a 3-4 µg/ml, mentre nella somministrazione tre volte al giorno solo 4 pazienti su 18 (22 %) e 7 su 18 (39 %) hanno raggiunto questi valori.

Non si hanno dati disponibili sugli anziani.

Farmacocinetica in pazienti con alterata funzionalità epatica: la farmacocinetica di nelfinavir dopo somministrazione di una singola dose di 750 mg è stata studiata in pazienti con alterata funzionalità epatica e in volontari sani. Nei pazienti con alterata funzionalità epatica (da classe A a classe C secondo Child-Turcotte) è stato osservato un aumento del 49 %-69 % dell'AUC di nelfinavir rispetto a quanto osservato nel gruppo dei volontari sani. Sulla base dei risultati di questo studio non è possibile dare delle raccomandazioni specifiche riguardanti le dosi di nelfinavir da utilizzare.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.

Nel corso di studi in vitro, canali di potassio (hERG) derivati da cloni di cellule cardiache umane sono stati inibiti da alte concentrazioni di nelfinavir e del suo metabolita attivo M8. I canali di potassio hERG sono stati inibiti al 20 % in presenza di concentrazioni di nelfinavir e di M8 che sono, rispettivamente, circa quattro-cinque volte e settanta volte superiori rispetto ai valori medi dei livelli terapeutici di farmaco libero nell'uomo. All'opposto, con dosaggi simili non è stato osservato nessun effetto che suggerisca prolungamento dell'intervallo Q-T dell'ECG nei cani o negli isolati di tessuto cardiaco. La rilevanza clinica di questi dati in vitro rimane sconosciuta. Comunque, basandosi su dati di altri prodotti noti per provocare un prolungamento dell'intervallo Q-T, un blocco dell'attività dei canali di potassio hERG superiore al 20 % potrebbe essere clinicamente rilevante. Perciò, il potenziale effetto di prolungamento del Q-T deve essere tenuto in considerazione in caso di sovradosaggio (vedere paragrafo 4.9).

Tossicità acuta e cronica: studi sulla tossicità orale acuta e cronica sono stati condotti sul topo (500 mg/kg/die), sul ratto (fino a 1.000 mg/kg/die) e sulla scimmia (fino a 800 mg/kg/die). Nei ratti si sono riscontrati un aumentato peso del fegato e ipertrofia dose-dipendente del follicolocita tiroideo. Nelle scimmie si sono osservati dimagrimento e declino fisico generale, unitamente a segni di tossicità gastrointestinale generale.

Mutagenicità: studi in vitro e in vivo con e senza attivazione metabolica hanno dimostrato che il nelfinavir non ha alcuna attività mutagena o genotossica.

Carcinogenesi: nei topi e nei ratti sono stati condotti studi di carcinogenesi orale della durata di due anni con nelfinavir mesilato. Nei topi, dopo somministrazione di dosi fino a 1000 mg/kg/die non si è avuta alcuna evidenza di effetto oncogenico. Nei ratti, dopo somministrazione di 1000 mg/kg/die si è avuta una maggiore incidenza, rispetto ai controlli, di adenomi e carcinomi del follicolocita tiroideo. L'esposizione sistemica è risultata 3-4 volte maggiore di quella ottenuta con le dosi terapeutiche raccomandate per l'uomo. Dopo somministrazione di 300 mg/kg/die si è avuta una maggiore incidenza di adenomi del follicolocita tiroideo. Il trattamento cronico con nelfinavir ha dimostrato nei ratti di produrre effetti compatibili con una induzione enzimatica, responsabile dello sviluppo della neoplasia tiroidea nei ratti ma non nell'uomo. La rilevanza di questi dati indica come sia improbabile che nelfinavir possa essere carcinogenetico nell'uomo.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.

La polvere orale contiene:

- cellulosa microcristallina

- maltodestrina

- potassio fosfato bibasico

- crospovidone

- idrossipropilmetilcellulosa

- aspartame (E951)

- saccarosio palmitato

- aromi naturali ed artificiali.

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.

Questo medicinale non deve essere miscelato con sostanze acide a causa del sapore (vedere paragrafo 4.2).

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.

2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.

Conservare nel contenitore originale. Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.

VIRACEPT 50 mg/g polvere orale viene fornito in flaconi di plastica HDPE con chiusure a prova di bambino in polipropilene, dotate di rivestimento in polietilene. Ciascun flacone contiene 144 grammi di polvere orale ed è fornito con un misurino da 1 grammo (bianco) e un misurino da 5 grammi (blu) in polipropilene.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.

Nella confezione sono inclusi due misurini, uno bianco da 1 grammo e uno blu da 5 grammi.

• 1. Prelevare un misurino raso di polvere servendosi del secondo misurino per eliminare il quantitativo di polvere in eccesso

• 2. miscelare la polvere con acqua, latte, latte formulato, latte di soia, supplementi dietetici o pappa

• 3. non miscelare la polvere con cibi a base acida o con succhi di frutta

• 4. si raccomanda di usare la polvere miscelata, solitamente come descritto al punto 2, entro 6 ore dalla ricostituzione

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Regno Unito

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

EU/1/97/054/001

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.

Data della prima autorizzazione: 22 gennaio 1998

Data dell'ultimo rinnovo: 23 gennaio 2008

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.

 

 

 

Ultimo aggiornamento: 07/05/2012.

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