VESANOID
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

 

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.

Vesanoid 10 mg capsule molli

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.

Una capsula contiene 10 mg di tretinoina (acido trans retinoico) Per gli eccipienti, vedere 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.

Capsule molli, bicolori giallo-arancio/marrone-rossiccio con marchio “ROCHE” su di un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.

Vesanoid (tretinoina) è indicato per indurre la remissione nella leucemia acuta promielocitica (APL; classificazione FAB AML-M3). L’impiego di questo farmaco è indicato in pazienti non pre-trattati, in pazienti in recidiva dopo chemioterapia tradizionale (antraciclina e citosina arabinoside o terapie analoghe) e in pazienti che non rispondono alla chemioterapia. L’impiego della tretinoina in associazione alla chemioterapia aumenta la durata di sopravvivenza e riduce il rischio di recidive rispetto alla chemioterapia da sola.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.

Si consiglia la somministrazione per via orale di una dose giornaliera totale di 45 mg/m2 di superficie corporea suddivisa in due somministrazioni uguali.
Nell'adulto una dose corrisponde approssimativa- mente a 8 capsule. Si raccomanda di assumere le capsule durante o poco dopo il pasto. Le informazioni relative alla sicurezza e all'efficacia della tretinoina nei bambini sono scarse. I pazienti in età pediatrica possono essere trattati con 45 mg/m2 se non si hanno manifestazioni di tos- sicità grave.
La riduzione del dosaggio deve essere considerata in particolare per bambini con cefalea intrattabile. Il trattamento deve essere continuato fino al raggiungimento della remissione completa o fino ad un massimo di 90 giorni. Data la carenza di informazioni nei pazienti con insufficienza epatica e/o renale, la dose dovrà essere diminuita a 25 mg/m2 come misura precauzionale. Una chemioterapia a dose piena a base di antraciclina deve essere associata alla terapia con tretinoina nel modo seguente (vedere paragrafo 4.4):  Quando la conta dei leucociti all’inizio della terapia è maggiore di 5 x 109/l, la chemioterapia 1 deve essere iniziata contemporaneamente con tretinoina al giorno uno.  Quando la conta dei leucociti all’inizio della terapia è inferiore a 5 x 109/l ma aumenta rapida- mente durante il trattamento con tretinoina, la chemioterapia deve essere immediatamente as- sociata al regime di tretinoina se la conta leucocitaria supera i 6 x 109/l al quinto giorno di tera- pia, o se supera i 10 x 109/l al decimo giorno o se supera i 15 x 109/l al ventottesimo giorno.  Tutti gli altri pazienti devono essere sottoposti a chemioterapia immediatamente dopo l’ottenimento della remissione completa. Se si associa la chemioterapia alla tretinoina a causa di iperleucocitosi, non è necessario modificare la dose di tretinoina. Terminata sia la terapia con tretinoina che il primo ciclo di chemioterapia, occorre iniziare la chemio- terapia di consolidamento a base di antraciclina, per esempio altri due cicli ad intervalli di 4 - 6 setti- mane. In alcuni pazienti i livelli plasmatici della tretinoina possono diminuire in maniera significativa nonostante l’assunzione continua del farmaco.

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.

Ipersensibilità nota verso un farmaco della classe dei retinoidi o a qualcuno degli eccipienti.
Gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Allattamento (vedere paragrafo 4.6). Tetracicline (vedere paragrafo 4.5).Vitamina A (vedere paragrafo 4.5). Vesanoid contiene olio di semi di soia, pertanto Vesanoid è controindicato in pazienti allergici alla soia o alle arachidi.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.

La tretinoina deve essere somministrata a pazienti affetti da leucemia acuta promielocitica soltanto sotto stretto controllo di un medico esperto nel trattamento di patologie ematologiche/oncologiche. Durante la terapia con tretinoina è necessario provvedere ad una adeguata terapia di supporto per pazienti affetti da leucemia acuta promielocitica, per esempio ad una profilassi contro le emorragie e ad un’immediata terapia in caso di infezioni.
Si devono eseguire frequentemente i seguenti esami di laboratorio: profilo ematologico, profilo di coagulazione, test di funzionalità epatica e controllo dei livelli di trigliceridi e colesterolo. Nel corso degli studi clinici è stata frequentemente osservata una iperleucocitosi (nel 75% dei casi), talvolta associata con la “Sindrome da Acido Retinoico”.
Questa sindrome è stata rilevata in molti pazienti affetti da leucemia acuta promielocitica (fino al 25% in alcuni centri) trattati con tretinoina. La sindrome da acido retinoico è caratterizzata da febbre, dispnea, insufficienza respiratoria acuta, infiltrati polmonari, versamento pleurico e pericardico, ipotensione, edema, aumento di peso corporeo, insufficienza epatica, renale e di vari organi. La sindrome da acido retinoico è frequentemente associata a iperleucocitosi e può avere esito fatale.
L’incidenza della sindrome da acido retinoico diminuisce se alla terapia con tretinoina si associa la chemioterapia ad alto dosaggio, in base alla conta leucocitaria.
Gli attuali schemi terapeutici raccomandati e le modalità di somministrazione sono descritti in dettaglio nel paragrafo 4.2.
Nel caso il paziente presentasse uno o più sintomi o segni tipici di questa sindrome, deve essere iniziata immediatamente la terapia con desametasone (10 mg ogni 12 ore per un massimo di tre giorni o fino a scomparsa dei sintomi). 2 In casi di moderata o grave sindrome da acido retinoico, deve essere considerata la sospensione temporanea del trattamento con Vesanoid. Vesanoid può provocare pseudotumor cerebri.
Questa condizione deve essere trattata secondo pratica medica standard.
In pazienti non rispondenti al trattamento deve essere considerata la sospensione temporanea di Vesanoid. La sindrome di Sweet o dermatite acuta neutrofila febbrile ha risposto in modo significativo al trattamento con corticosteroidi. Durante il primo mese di terapia c’è rischio di trombosi (sia venosa che arteriosa) che si può verificare a carico di qualsiasi organo (vedere paragrafo 4.8).
Per questa ragione, si deve prestare attenzione quando Vesanoid viene somministrato a pazienti in associazione ad agenti antifibrinolitici, quali l’acido tranexamico, l’acido aminocaproico o l’aprotinina (vedere paragrafo 4.5). A causa della possibile insorgenza di ipercalcemia durante la terapia devono essere controllati i livelli serici di calcio. Le preparazioni di progesterone in micro-dosi (minipillola) sono un metodo di contraccezione inadeguato durante il trattamento con tretinoina (vedere paragrafo 4.6). Vesanoid contiene sorbitolo, pertanto i pazienti con rare forme ereditarie di intolleranza al fruttosio non devono assumere Vesanoid.

04.5 Interazioni - Inizio Pagina.

Tetracicline: il trattamento per via sistemica con i retinoidi può causare un aumento della pressione endocranica.
Poiché anche le tetracicline possono aumentare la pressione endocranica, i pazienti non devono essere trattati contemporaneamente con tretinoina e tetracicline (vedere paragrafo 4.3). Vitamina A: Come gli altri retinoidi, la tretinoina non deve essere somministrata in associazione con vitamina A perchè si possono aggravare i sintomi di ipervitaminosi A (vedere paragrafo 4.3). Non è stato definito l’effetto del cibo sulla biodisponibilità della tretinoina.
Poiché è noto che la biodisponibilità dei farmaci della classe dei retinoidi aumenta in presenza di cibo, si raccomanda di somministrare la tretinoina durante il pasto o poco dopo. Poiché la tretinoina viene metabolizzata dal sistema epatico P450, nei pazienti in terapia con altri far- maci induttori o inibitori di questo sistema possono essere alterati i parametri farmacocinetici.
I farma- ci che generalmente inducono il sistema epatico P450 comprendono la rifampicina, i glucocorticoidi, il fenobarbital ed il pentobarbital.
I farmaci che generalmente inibiscono il sistema epatico P450 com- prendono il ketoconazolo, la cimetidina, l’eritromicina, il verapamil, il diltiazem e la ciclosporina.
Non esistono indicazioni che la somministrazione concomitante di questi farmaci aumenta o diminuisce l’efficacia o la tossicità della tretinoina. Casi di complicazioni trombotiche ad esito fatale sono stati riportati raramente in pazienti trattati con acido trans retinoico impiegato in associazione con agenti antifibrinolitici quali l’acido tranexamico, l’acido aminocaproico o l’aprotinina (vedere paragrafo 4.4).
Per questa ragione si deve prestare attenzione quando si somministrano contemporaneamente l’acido trans retinoico e questi agenti. Non sono disponibili dati relativi ad una possibile interazione farmacocinetica tra la tretinoina e la daunorubicina o AraC.

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.

3 Tutte le misure di seguito elencate devono essere considerate in relazione alla gravità della malattia e all’urgenza del trattamento. Gravidanza: la tretinoina causa gravi malformazioni fetali quando somministrata durante la gravidanza.
Il suo impiego è controindicato nelle gestanti e nelle pazienti che potrebbero iniziare una gravidanza nel corso della terapia con tretinoina ed entro un mese dalla sua sospensione, eccetto che nei casi in cui i benefici del trattamento con tretinoina superano i rischi di anomalie fetali in base alla gravità delle condizioni di salute della paziente e dell’urgenza della terapia. Se durante la terapia con tretinoina insorge una gravidanza, il rischio di malformazioni fetali è molto elevato ed è indipendente dalla dose o dalla durata del trattamento. La terapia con tretinoina in pazienti di sesso femminile in grado di procreare deve essere iniziata soltanto se vengono rispettate le seguenti condizioni: • La paziente è stata informata dal suo medico sui rischi di una gravidanza insorta nel corso della terapia con tretinoina e un mese dopo la sua sospensione. • La paziente è in grado di attenersi a indispensabili ed efficaci misure contraccettive: usare efficaci misure contraccettive senza interruzione nel corso dell’intera terapia e per un mese dopo la sospensione della tretinoina (vedere paragrafo 4.4). • Il test di gravidanza deve essere ripetuto ogni mese durante la terapia. Se, malgrado queste precauzioni, durante il trattamento con tretinoina o nel mese successivo all’interruzione della terapia, dovesse verificarsi una gravidanza, ne risulterebbe un elevato rischio di malformazioni fetali gravi, particolarmente quando la tretinoina è somministrata durante il primo trimestre di gravidanza. Allattamento: L’allattamento deve essere interrotto quando si inizia la terapia con la tretinoina.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.

Vesanoid altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, specialmente in pazienti con precedenti di vertigini o gravi cefalee.

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.

La maggior parte degli effetti collaterali osservati nei pazienti trattati con le dosi giornaliere di tretinoina raccomandate sono sovrapponibili ai segni e sintomi della sindrome da ipervitaminosi A (ciò vale anche per altri farmaci della classe dei retinoidi). Sindrome da acido retinoico è stata riportata in molti pazienti affetti da leucemia acuta promielocitica (fino al 25% in alcuni centri) trattati con tretinoina.
La sindrome da acido retinoico è caratterizzata da febbre, dispnea, insufficienza respiratoria acuta, infiltrati polmonari, versamento pleurico e pericardico, ipotensione, edema, aumento di peso corporeo, insufficienza epatica, renale e di vari organi.
La sindrome da acido retinoico è frequentemente associata a iperleucocitosi e può avere esito fatale.
Per la prevenzione ed il trattamento della sindrome da acido retinico vedere paragrafo 4.4.
In aggiunta, le seguenti reazioni avverse sono state riportate negli studi clinici e durante il periodo successivo alla commercializzazione. (“Frequenza non nota” corrisponde al periodo successivo alla commercializzazione) Infezioni e infestazioni: Frequenza non nota: fascite necrotizzante. Alterazioni del sangue e sistema linfatico: 4 Frequenza non nota: trombocitemia, basofilia. Alterazioni del metabolismo e della nutrizione: Molto comuni (≥ 1/10): diminuita appetenza.
Frequenza non nota: ipercalcemia. Disturbi psichiatrici: Molto comuni (≥ 1/10): stato confusionale, ansia, depressione, insonnia. Alterazioni del sistema nervoso: Molto comuni (≥ 1/10): cefalea, aumento della pressione endocranica, ipertensione endocranica benigna, vertigini, parestesia. Frequenza non nota: accidenti cerebrovascolari. Disturbi oculari: Molto comuni (≥ 1/10): disturbi visivi, disturbi congiuntivali. Alterazioni dell’apparato uditivo e vestibolare: Molto comuni (≥ 1/10): riduzione dell’udito. Alterazioni cardiache: Molto comuni (≥ 1/10): aritmia. Frequenza non nota: infarto miocardico. Alterazioni del sistema vascolare: Molto comuni (≥ 1/10): vampate. Frequenza non nota: trombosi, vascolite. Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino: Molto comuni (≥ 1/10): insufficienza respiratoria, secchezza nasale, asma. Alterazioni dell’apparato gastrointestinale: Molto comuni (≥ 1/10): secchezza delle fauci, nausea, vomito, dolore addominale, diarrea, costipazione, pancreatite, cheilite. Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: Molto comuni (≥ 1/10): eritema, rash, prurito, alopecia, iperidrosi. Frequenza non nota: eritema nodoso, dermatosi neutrofilica acuta febbrile. Alterazioni dell’apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: Molto comuni (≥ 1/10): dolore osseo. Frequenza non nota: miosite. Alterazioni renali e delle vie urinarie: Frequenza non nota: infarto renale. Disordini del sistema riproduttivo e della mammella: Frequenza non nota: ulcerazioni genitali. Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione: Molto comuni (≥ 1/10): dolore toracico, brividi, malessere. Indagini diagnostiche: Molto comuni (≥ 1/10): aumento della trigliceridemia, aumento della creatininemia, aumento della colesterolemia, aumento delle transaminasi. Frequenza non nota: aumento dei livelli di istamina. 5 La decisione di sospendere o meno la terapia si deve basare su una valutazione del rapporto beneficio terapeutico/gravità degli effetti collaterali. Teratogenicità: vedere paragrafo 4.6.
Le informazioni relative alla sicurezza dell’impiego della tretinoina nei bambini sono limitate.
Sono stati riferiti alcuni casi di aumentata tossicità nei bambini trattati con tretinoina, particolarmente un aumento dell’ipertensione endocranica benigna (pseudotumor cerebri).

04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto con tretinoina. In caso di sovradosaggio accidentale di tretinoina possono comparire sintomi reversibili di ipervitaminosi A (cefalea, nausea, vomito). La dose raccomandata nella leucemia acuta promielocitica è un quarto della dose massima tollerata nei pazienti con tumori solidi ed è inferiore alla dose massima tollerata nei bambini. In caso di sovradosaggio non esiste un trattamento specifico, tuttavia è necessario che il paziente venga ricoverato in un reparto di ematologia.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.

Categoria farmacoterapeutica: agente citostatico - differenziante, codice ATC: L01XX14.
La tretinoina è un metabolita naturale del retinolo ed appartiene alla classe dei retinoidi che comprende composti analoghi di origine naturale e sintetica. Studi in vitro con tretinoina hanno dimostrato un’induzione della differenziazione ed un’inibizione della proliferazione cellulare in linee cellulari emopoietiche trasformate, tra cui linee cellulari della leucemia mieloide umana. Il meccanismo d’azione nella leucemia acuta promielocitica non è noto, ma si pensa che sia basato su un’alterazione del legame della tretinoina con il recettore nucleare per l’acido retinoico (RAR), in quanto il recettore  dell'acido retinoico è modificato dalla fusione con la proteina denominata PML.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.

La tretinoina è un metabolita endogeno della vitamina A, normalmente presente nel plasma. La tretinoina somministrata per via orale viene assorbita nel tratto gastro-intestinale e nei volontari sani i livelli di picco ematico vengono raggiunti dopo 3 ore. Esistono notevoli variazioni inter- ed intra-paziente dei livelli plasmatici di tretinoina. La tretinoina è legata in gran parte alle proteine plasmatiche.
Una volta raggiunti i livelli di picco ematico, la concentrazione plasmatica diminuisce con un’emivita media di eliminazione di 0,7 ore.
Le concentrazioni plasmatiche ritornano ai livelli endogeni dopo 7 - 12 ore dalla somministrazione di una dose singola di 40 mg.
Non sono stati osservati incrementi delle concentrazioni in seguito a somministrazioni di dosi multiple e non vi è ritenzione di tretinoina nei tessuti. 6 Dopo assunzione orale di tretinoina marcata, circa il 60% della radioattività viene eliminata con l’urina e circa il 30% con le feci.
I metaboliti presenti nell’urina derivano dall’ossidazione e dalla glucuronazione. Durante la somministrazione prolungata del farmaco si può verificare una significativa riduzione della concentrazione plasmatica, dovuta probabilmente ad un’induzione dell’enzima del citocromo P-450 che aumenta la clearance e riduce la biodisponibilità della tretinoina dopo somministrazione orale.
Attualmente non esistono dati relativi ad una possibile interazione tra tretinoina e daunorubicina. Non vi sono studi relativi alla necessità di un aggiustamento della posologia nei pazienti affetti da insufficienza renale o epatica.
Per precauzione è opportuno ridurre la dose (vedere paragrafo 4.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.

La somministrazione orale di tretinoina nell’animale ha determinato un basso grado di tossicità acuta in tutte le specie esaminate. La sperimentazione animale mostra che in tutte le specie esaminate la tossicità acuta della tretinoina somministrata per via orale è bassa.
Nel ratto dopo una somministrazione prolungata del farmaco, si è riscontrato un forte riassorbimento della matrice ossea che è dipendente dalla dose somministrata e dalla durata del trattamento, una diminuzione della conta eritrocitaria ed anomalie a livello renale e testicolare. Nel cane sono state principalmente osservate una spermatogenesi alterata e un’iperplasia del midollo osseo. I principali metaboliti della tretinoina (4.oxo-tretinoina, isotretinoina e 4.oxo-isotretinoina) sono meno efficaci della tretinoina nell’indurre la differenziazione di cellule leucemiche umane (HL-60). Dagli studi di tossicità subcronica e cronica nel ratto risulta che la dose orale priva di effetto era pari o inferiore a 1 mg/kg al giorno; nel cane dosaggi giornalieri pari a 30 mg/kg sono associati a effetti tossici che comprendono riduzione ponderale ed alterazioni a carico del derma e dei testicoli. Gli studi relativi alla riproduzione, condotti su animali, hanno dimostrato che la tretinoina è teratogena. Ricerche volte a puntualizzare il potenziale mutageno della tretinoina hanno dato esito negativo.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.

Contenuto della capsula: Cera gialla Olio di semi di soia idrogenato Olio di semi di soia parzialmente idrogenato Olio di semi di soia Involucro della capsula: Gelatina Glicerolo Karion 83 (sorbitolo, mannitolo, amido) Titanio diossido (E 171) Ferro ossido giallo (E 172) Ferro ossido rosso (E 172) 7

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.

3 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.

Flaconi: Conservare a temperatura compresa tra 5°C e 30°C. Tenere il flacone ben chiuso per tenerlo al riparo dall’umidità. Tenere il flacone nell’imballaggio esterno per tenerlo al riparo dalla luce. Blister: Conservare a temperatura compresa tra 5°C e 30°C. Tenere i blister nell’imballaggio esterno per tenerli al riparo dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.

Flaconi di vetro ambrato contenenti 100 capsule. Confezioni in blister di accoppiato alluminio/PVC/PE/PVDC contenenti 100 capsule.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.

Impiego e manipolazione: nessuna istruzione particolare. Smaltimento: il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in accordo con la normativa vigente locale.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

Roche S.p.A.
- Piazza Durante 11 - 20131 Milano

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

Blister: A.I.C.
n°029838012/M Flacone in vetro: A.I.C.
n°029838024/M

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.

Prima autorizzazione: ottobre 1996 Rinnovo: ottobre 2001

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.

Maggio 2006 8

 

 

 

Ultimo aggiornamento: 07/05/2012.

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