ULTIVA
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
INDICE DELLA SCHEDA
Per visualizzare l'argomento desiderato cliccare sulla relativa voce.
01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].
ULTIVA (remifentanil cloridrato) 1 mg polvere per concentrato per soluzione iniettabile o per infusione ULTIVA (remifentanil cloridrato) 2 mg polvere per concentrato per soluzione iniettabile o per infusione ULTIVA (remifentanil cloridrato) 5 mg polvere per concentrato per soluzione iniettabile o per infusione
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].
Ultiva 1 mg Un flacone contiene 1,1 mg di remifentanil cloridrato pari a 1 mg di remifentanil base.
Ultiva 2 mg Un flacone contiene 2,2 mg di remifentanil cloridrato pari a 2 mg di remifentanil base.
Ultiva 5 mg Un flacone contiene 5,5 mg di remifentanil cloridrato pari a 5 mg di remifentanil base.
Per gli eccipienti, vedere punto 6.1
03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].
Polvere per concentrato per soluzione iniettabile o per infusione. Polvere liofilizzata sterile, da bianca a biancastra, apirogena, priva di conservanti.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].
04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].
Ultiva è indicato, come agente analgesico, per l'uso durante l'induzione e/o il mantenimento dell'anestesia generale. Ultiva è indicato per la produzione di analgesia in pazienti in terapia intensiva sottoposti a ventilazione meccanica.
04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].
Ultiva
deve
essere
somministrato
esclusivamente
in
una
struttura
perfettamente
attrezzata
per
l'assistenza
e
il monitoraggio
della
funzionalità
respiratoria
e
cardiovascolare
con
personale
specificamente qualificato nell'impiego di farmaci anestetici e nell'individuazione e nel trattamento degli eventi avversi attesi da oppioidi, inclusa la rianimazione respiratoria e cardiaca.
Il personale
qualificato deve
anche
essere
in
grado
di
ristabilire
e
mantenere
la
pervietà
delle
vie
aeree
e
la
ventilazione assistita.Tali requisiti sono necessari
in particolare durante
il periodo post-operatorio.Ultiva in infusione continua deve essere somministrato per mezzo di un dispositivo di infusione calibrato in un set infusionale
a rapido deflusso o per mezzo di
un set infusionale
dedicato.Tale set infusionale deve essere connesso, o posto vicino, ad un ago cannula e saturato per ridurre lospazio morto potenziale (ulteriori informazioni, incluse le tabelle per la titolazione delle dosi infusionali di Ultiva per peso corporeo, secondo le necessità anestetiche dei pazienti, sono fornite al capitolo "Istruzioni
per l'uso").Ultiva
può
anche
essere
somministrato
tramite
infusione
target-controlled
(TCI)
usando
un
apposito
dispositivo di infusione che incorpora il modello farmacocinetico di Minto con covariate per l’età e la massa corporea magra
(lean
body mass - LBM) (Anesthesiology
1997; 86: 10-23).Si deve prestare attenzione al fine di evitare l’ostruzione o il distacco del set infusionale e di rimuovere inmodo adeguato il residuo di Ultiva presente nel set infusionale dopo l’uso (vedere capitolo 4-4 Avvertenze speciali
e opportune
precauzioni
d’impiego).Ultiva
deve
essere
somministrato
solo
per
via
endovenosa
e
non
deve
essere
somministrato
per
via
epidurale
od intratecale (vedere capitolo 4-3 Controindicazioni).Ultiva è stabile per 24 ore a temperatura ambiente dopo ricostituzione ed ulteriore diluizione con uno deiseguenti
liquidi infusionali
di seguito specificati.
Acqua per
preparazioni
iniettabiliDestrosio al 5% per preparazioni iniettabili www.gsk.it
– Area Medico Scientifica
1 - 18 © Copyright,
2005 - GlaxoSmithKline Group
of Companies
-
All Rights Reserved Destrosio al 5% e Cloruro
di Sodio allo 0,9% per preparazioni
iniettabiliCloruro di Sodio allo
0,9% per preparazioni iniettabiliCloruro di Sodio allo
0,45% per preparazioni iniettabiliPer infusioni a controllo manuale Ultiva può essere diluito in un range di concentrazioni variabili da 20 a250
microgrammi/ml
(50
microgrammi/ml
è
la
diluizione
raccomandata
per
gli
adulti
e
20-25microgrammi/ml
per i pazienti
pediatrici a partire da
un anno di età).Per infusioni
target-controlled
(TCI) la diluizione
raccomandata
di Ultiva varia da 20 a 50 microgrammi/ml. 4.2-1-
Anestesia generaleLa somministrazione
di Ultiva deve essere
adattata sulla
base della risposta
individuale
del paziente. 4.2-1-1- Adulti Somministrazione
tramite infusione a controllo manuale La tabella seguente
riassume
le dosi iniziali
di iniezione/infusione per minuto e l'intervallo
delle dosi: LINEE GUIDA
DI DOSAGGIO
PER GLI ADULTI
| INDICAZIONE | INIEZIONE BOLO | INFUSIONE CONTINUA |
| (microgrammi/Kg) | (microgrammi/Kg/min) |
Dose iniziale di infusione Intervallo dosiInduzione anestesia 1 0,5 - 1 -(da somministrarsi in non meno di 30 sec.) Mantenimento anestesia
| in pazienti ventilati: | |||
| Ossido di azoto (66%) | 0,5 - 1 | 0,4 | 0,1 - 2 |
| Isoflurano (dose iniziale | 0,5 - 1 | 0,25 | 0,05 - 2 |
0,5 MAC) Propofol (dose
iniziale 0,5 - 1 0,25
0,05 - 2100 microgrammi/Kg/min) Ultiva,
quando
iniettato
in
bolo
lento,
deve
essere
somministrato
durante
un
tempo
non
inferiore
a
30secondi.Remifentanil,
impiegato
alle
dosi
sopra
raccomandate,
riduce
significativamente
la
quantità
di
farmaco ipnotico
richiesto
per
mantenere
l'anestesia.
Pertanto,
l'isoflurano
ed
il
propofol
devono
essere
somministrati
alle
dosi
sopra
raccomandate
al
fine
di
evitare
il
raggiungimento
di
un'anestesia
eccessivamente
profonda (vedi “Medicazione
concomitante”).Non sono disponibili dati relativi al dosaggio raccomandato nell'uso concomitante di remifentanil con altri ipnotici. Induzione dell'anestesia: per l'induzione dell'anestesia, Ultiva deve essere somministrato con una dose
standard di
un agente ipnotico, quale propofol, tiopentale od isoflurano.
Ultiva può essere
somministrato ad una
dose
di
0,5-1
microgrammi/kg/minuto
con
o
senza
l'iniezione
di
un
bolo
iniziale
lento
di
1 microgrammo/kg somministrato in un tempo non inferiore a 30 secondi.
Non è necessaria l'iniezione di un bolo
qualora
si
debba
praticare
l'intubazione
endotracheale
dopo
8-10
minuti
dall'inizio
dell'infusione
di Ultiva. Mantenimento
dell'anestesia
in
pazienti
ventilati:
successivamente
all'intubazione
endotracheale,
la dose/minuto di Ultiva deve essere diminuita, secondo la tecnica anestetica impiegata, come indicato nella tabella precedente.A causa
della
rapida
insorgenza
e
della
breve
durata
dell'azione
di
Ultiva,
la
dose/minuto
durante
l'anestesia può essere titolata in aumento secondo incrementi dal 25 al 100% o in diminuzione secondodecrementi dal 25 al 50%, ogni 2-5 minuti al fine di ottenere il livello desiderato di risposta -oppioide.
Aseguito di un'anestesia leggera possono essere somministrate lentamente iniezioni in bolo supplementari
ogni 2-5 minuti.www.gsk.it
– Area Medico Scientifica
2 - 18 © Copyright,
2005 - GlaxoSmithKline Group
of Companies
-
All Rights Reserved Anestesia con ventilazione spontanea: è probabile che durante l’anestesia con ventilazione spontaneasi possa verificare depressione respiratoria.
E’ necessario prestare particolare attenzione nell’adattare la dose alle necessità del paziente e può essere richiesta la ventilazione assistita.
La dose infusionale iniziale
raccomandata
per
l’induzione
ed
il
mantenimento
dell’anestesia
è
di
0,04
microgrammi/kg/minuto,
con successiva
titolazione
fino
al
raggiungimento
dell’effetto.
E’
stato
studiato
l’intervallo
di
dosi
infusionali
compreso
tra 0,025 e 0,1
microgrammi/kg/minuto. L’iniezione
in bolo deve
essere evitata. Medicazione concomitanteIl remifentanil diminuisce le quantità o le dosi di anestetici inalati, ipnotici e benzodiazepine richieste per l'anestesia
(vedere 4-5 Interazioni con altri farmaci
ed altre forme di interazione).L'uso
concomitante
di
remifentanil
ha
consentito
la
riduzione
delle
dosi
fino
al
75%
dei
seguenti
agenti
anestetici: isoflurano,
tiopentale, propofol,
temazepam. Linee
guida
per
l'interruzione/proseguimento
della
somministrazione
nel
periodo
post-operatorio
immediato:
dopo
l’interruzione
della
somministrazione,
a
causa
della
cessazione
rapida
dell'azione
di Ultiva, entro
5-10 minuti
non sarà più
presente
attività
oppioide residua.
Pertanto, per
quei pazienti
sottoposti a procedure chirurgiche note per dar luogo generalmente a dolore post-operatorio, è necessario
somministrare
analgesici
alternativi
prima
di
interrompere
la
somministrazione
di
Ultiva.
Si
deve
tener
presente il tempo necessario affinché l’analgesico a più lunga durata d’azione possa raggiungere il suo
massimo effetto.
La
scelta
dell'analgesico
deve
essere
appropriata
al
tipo
di
intervento
cui
è
stato
sottoposto il paziente
ed al livello di assistenza
post-operatoria.Nel caso che non sia stata istituita un’analgesia a più lunga durata d’azione prima della fine dell’intervento chirurgico,
può
essere
necessario
continuare
la
somministrazione
di
Ultiva
per
mantenere
l’analgesiadurante
il
periodo
post-operatorio
immediato,
fino
a
che
l’analgesia
a
più
lunga
durata
d’azione
abbiaraggiunto
il suo massimo effetto. Nella
sezione
4-2-3
sono
riportate
le
linee
guida
per
l’uso
in
pazienti
in
terapia
intensiva
ventilati
meccanicamente. Nei pazienti con respirazione spontanea, il ritmo di infusione di Ultiva deve inizialmente essere ridotto a 0,1 microgrammi/kg/minuto.
Successivamente il ritmo di infusione può essere aumentato o diminuito entro un massimo di 0,025 microgrammi/kg/minuto ogni 5 minuti, per mantenere in equilibrio il livello di analgesia ela frequenza respiratoria del paziente.
Ultiva deve essere somministrato esclusivamente in una struttura perfettamente equipaggiata per il monitoraggio e l'assistenza della funzione respiratoria e cardiovascolare,
sotto l’attento controllo di personale specificamente qualificato nell'individuazione e nel trattamento deglieffetti respiratori di
oppioidi potenti. L’impiego di iniezioni in bolo di Ultiva nel trattamento del dolore durante il periodo post-operatorio, non è raccomandato
in pazienti con respirazione
spontanea. Somministrazione
tramite infusione target- controlled
(TCI) Induzione e
mantenimento
dell'anestesia
in
pazienti
ventilati:
Ultiva
in
TCI
deve
essere
usato
inassociazione
con
agenti
ipnotici
endovenosi
od
inalatori
durante
l’induzione
ed
il
mantenimento
dell’anestesia in pazienti adulti ventilati (vedere tabella nella sezione 4-2-1-1-).
In associazione con questi
agenti, una adeguata analgesia per l’induzione dell’anestesia e per l’intervento chirurgico si può in genere
ottenere con concentrazioni ematiche target di remifentanil variabili da 3 ad 8 ng/ml.
Ultiva deve essere
titolato in
base
alla
risposta
individuale
del
paziente.
Per
interventi
chirurgici
particolarmente
dolorosi
possono
essere
necessarie
concentrazioni
ematiche target fino a
15 ng/ml. Alle dosi sopra raccomandate, remifentanil riduce significativamente la quantità di agente ipnotico richiesto per
il
mantenimento
dell’anestesia.
Pertanto,
isoflurano
e
propofol
devono
essere
somministrati
come
raccomandato
sopra
al
fine
di
evitare
una
eccessiva
profondità
dell’anestesia
(vedere
tabella
e sottosezione per i farmaci concomitanti
al punto 4-2-1-1-). Per
informazioni
sulle
concentrazioni
ematiche
di
remifentanil
raggiunte
tramite
infusione
a
controllo manuale vedere
Tabella 6- www.gsk.it
– Area Medico Scientifica
3 - 18 © Copyright,
2005 - GlaxoSmithKline Group
of Companies
-
All Rights Reserved Dal momento che non esistono dati sufficienti, non è raccomandata la somministrazione di Ultiva tramiteTCI per l’anestesia
con ventilazione
spontanea. Linee guida per l'interruzione/proseguimento della somministrazione nel periodo post-operatorio
immediato:alla
fine
dell’intervento
quando
l’infusione
TCI
viene
interrotta
o
la
concentrazione
target
è
ridotta,
è verosimile che la respirazione spontanea si ripristini a concentrazioni calcolate di remifentanil variabili da 1a
2
ng/ml.
Come
con
l’infusione
a
controllo
manuale,
l’analgesia
post-operatoria
deve
essere
stabilita, prima
della
fine
dell’intervento,
con
analgesici
a
più
lunga
durata
di
azione
(vedere
Linee
guida
per l'interruzione sotto Somministrazione
tramite infusione
a controllo manuale, nella
sezione
4-2-1-1-). Dal momento che non esistono dati sufficienti, non è raccomandata la somministrazione di Ultiva tramiteTCI nella gestione
dell’analgesia
post-operatoria. 4.2-1-2- Pazienti pediatrici (da 1 a 12 anni di età)La
somministrazione
contemporanea
di
Ultiva
con
altri
agenti
per
l’induzione
dell’anestesia
non
è
stata
studiata.
Ultiva in TCI non è stato studiato nei pazienti pediatrici e pertanto non è raccomandata in questi
pazienti la somministrazione di Ultiva tramite TCI.
Per il mantenimento dell’anestesia si raccomandano i dosaggi sottoriportati: LINEE GUIDA DI DOSAGGIO
PER I PAZIENTI PEDIATRICI (da 1 a 12 ANNI DI
ETA’)
| * AGENTE ANESTETICO CONCOMITANTE | INIEZIONE BOLO(microgrammi/kg) | INFUSIONE CONTINUA(microgrammi/kg/min) | |
| Dose iniziale di infusione | Intervallo standard dosi di mantenimento | ||
| Alotano (dose iniziale 0,3 MAC) Sevoflurano (dose iniziale 0,3 MAC) Isoflurano (dose iniziale 0,5 MAC) | 111 | 0,250,250,25 | 0,05 - 1,30,05 - 0,90,06 - 0,9 |
* somministrato
contemporaneamente
a ossido di azoto/ossigeno
in rapporto
di 2:1 Ultiva,
quando
iniettato
in
bolo,
deve
essere
somministrato
durante
un
tempo
non
inferiore
a
30 secondi.
L’intervento
chirurgico
deve
iniziare
non
prima
che
siano
trascorsi
almeno
5
minuti
dall’inizio
dell’infusione,
se
non
è
stata
somministrata
una
dose
in
bolo
contemporaneamente.
Per
la
sola
somministrazione di ossido di azoto (70%) con Ultiva, il rapporto standard di infusione per il mantenimento
deve essere compreso fra 0,4 e 3 microgrammi/kg/min e, sebbene non valutato specificatamente, i dati nell’adulto
suggeriscono
che
0,4
microgrammi/kg/min
siano
un
dosaggio
iniziale
appropriato.
I
pazienti
pediatrici devono essere monitorati e la dose titolata fino al punto di analgesia appropriato per l’intervento
chirurgico. Medicazione concomitanteAlle dosi sopra raccomandate, remifentanil riduce significativamente la quantità di agenti anestetici ipnotici
necessari
a
mantenere
l’anestesia.
Pertanto,
isoflurano,
alotano
e
sevoflurano
devono
essere
somministrati nella misura sopra raccomandata per evitare una anestesia eccessivamente profonda.
Non sono
disponibili
dati sui dosaggi raccomandati
per
l’uso
simultaneo di
altri
ipnotici con
remifentanil(vedere:
4-2-1-1- Adulti – Medicazione concomitante). Linee guida per il trattamento del paziente
nell’immediato periodo
post-operatorio Individuazione di una analgesia alternativa da somministrare prima della interruzione di Ultiva:
a causa della rapida cessazione dell'azione di Ultiva, entro 5-10 minuti dalla sua interruzione, non sarà più presente alcuna attività residua.
Per quei pazienti sottoposti a procedure chirurgiche note per dar luogo a dolore post-operatorio, è necessario somministrare analgesici prima di interrompere la somministrazione di www.gsk.it
– Area Medico Scientifica
4 - 18 © Copyright,
2005 - GlaxoSmithKline Group
of Companies
-
All Rights Reserved Ultiva.
Si deve tener presente il tempo necessario affinché l’analgesico a più lunga durata d’azione possaraggiungere
il
suo
effetto
terapeutico.
La
scelta
dell'analgesico,
della
dose
e
del
momento
della
sua somministrazione deve essere programmata in anticipo
ed essere individualmente appropriata al tipo di intervento cui è stato sottoposto il paziente ed al livello di assistenza post-operatoria prevista (vedere 4-4Avvertenze speciali e opportune
precauzioni
d‘impiego). 4.2-1-3- Neonati/bambini
(di età inferiore
a 1 anno)Il profilo farmacocinetico di remifentanil nei neonati/bambini (di età inferiore a 1 anno) è paragonabile a quello visto negli adulti dopo la correzione delle differenze in base al peso corporeo.
Tuttavia, poichè nonci sono dati clinici sufficienti, la somministrazione di Ultiva è da evitare nei pazienti appartenenti a questogruppo
di età. 4.2-2-
Anestesia in cardiochirurgia Somministrazione
tramite infusione a controllo manuale LINEE GUIDA DI DOSAGGIO
PER
ANESTESIA
IN
CARDIOCHIRURGIA
| INDICAZIONE | INIEZIONE BOLO(microgrammi/Kg) | INFUSIONE CONTINUA(microgrammi/Kg/min) | |
| Dose iniziale di infusione | Intervallo standard dosi di infusione | ||
| Intubazione Mantenimento anestesia Isoflurano (dose iniziale 0,4 MAC) Propofol (dose iniziale 50microgrammi/Kg/min) Continuazione dell’analgesia post-operatoria, prima dell’estubazione | non raccomandata 0,5 – 10,5 – 1 non raccomandata | 1 11 1 | --- 0,003 – 40,01 – 4,3 0 – 1 |
Induzione dell'anestesia: dopo somministrazione di un ipnotico per raggiungere la perdita di coscienza,Ultiva deve essere somministrato ad una dose iniziale di infusione di 1 microgrammo/kg/min.
Nei pazienti
sottoposti a cardiochirurgia, non si raccomanda la somministrazione in bolo di Ultiva durante l’induzione
dell’anestesia.
L’intubazione
endotracheale
non
deve
essere
fatta
fino
ad
almeno
5
minuti
dall'inizio
dell'infusione
di Ultiva. Mantenimento
dell'anestesia:
successivamente
all'intubazione
endotracheale
l’intervallo
di
dosaggio
di Ultiva deve essere titolato in base alla necessità del paziente.
Possono essere somministrate lentamente dosi supplementari in bolo, se necessarie.
Ai pazienti cardiaci ad alto rischio, quali quelli con funzionalità
ventricolare ridotta o sottoposti a chirurgia valvolare, deve essere somministrata in bolo una dose massimadi
0,5 microgrammi/kg.
Queste
raccomandazioni
sul
dosaggio
si
applicano
anche
nel
corso
di
bypass
cardiopolmonare
in ipotermia
(vedere 5-2-
Proprietà farmacocinetiche
– Anestesia in cardiochirurgia). Medicazione concomitanteAlle dosi sopra raccomandate, remifentanil riduce significativamente la quantità di agenti anestetici ipnotici
necessari
a
mantenere
l’anestesia.
Pertanto,
isoflurano
e
propofol
devono
essere
somministrati
come
sopra
raccomandato per evitare
una anestesia
eccessivamente profonda.
Non
sono
disponibili
dati
sui
dosaggi raccomandati per l’uso simultaneo
di altri ipnotici con
remifentanil
(vedere: 4-2-1-1- Adulti –
Medicazione concomitante). Linee guida per il trattamento post-operatorio
del paziente Proseguimento
post-operatorio
di Ultiva
per fornire analgesia
nel periodo precedente
all’estubazione: si raccomanda
di mantenere l’infusione
di Ultiva a livello della dose
finale intra-operatoria
durante il
trasferimento
dei
pazienti
al
reparto
post-operatorio.
All’arrivo
in
questo
reparto,
il
livello
di www.gsk.it
– Area Medico Scientifica
5 - 18 © Copyright,
2005 - GlaxoSmithKline Group
of Companies
-
All Rights Reserved analgesia e sedazione del paziente deve essere strettamente monitorato ed il tasso di infusione di Ultivadeve essere adattato alle necessità individuali del paziente (vedi sezione 4-2-3 per ulteriori informazioni sul trattamento
dei pazienti
in terapia intensiva). Individuazione di una analgesia alternativa da somministrare prima della interruzione di Ultiva:
a causa
della
cessazione
molto
rapida
dell'azione
di
Ultiva,
entro
5-10
minuti
dall’interruzione
della
sua
somministrazione,
non
è
più
presente
alcuna
attività
oppioide
residua.
Prima
di
interrompere
la somministrazione di Ultiva, ai pazienti devono essere somministrati analgesici alternativi ed agenti sedativiin un tempo sufficientemente precoce da permettere che l’effetto di queste sostanze possa stabilizzarsi.
Si raccomanda pertanto che la scelta dell'analgesico, della dose e del momento della sua somministrazione
sia programmata
in anticipo, prima che
il paziente
venga distaccato
dalla ventilazione
assistita. Linee
guida
per
l'interruzione
della
somministrazione
di
Ultiva:
a
causa
della
rapida
cessazione
dell'azione di Ultiva, in pazienti cardiaci sono stati riportati ipertensione, brividi e dolore immediatamente
dopo l'interruzione
della
somministrazione
di
Ultiva
(vedere
4-8
Effetti
indesiderati).
Per
minimizzare
il
rischio di
queste
evenienze,
deve
essere
stabilita
una
analgesia
alternativa
adeguata
(come
sopra riportato) prima che venga interrotta l’infusione di Ultiva.
La velocità di infusione deve essere ridotta con
decrementi del 25% ad intervalli di
almeno 10 minuti fino alla
interruzione della infusione. Durante
il
distacco
dal
respiratore
l’infusione
di
Ultiva
non
deve
essere
aumentata
ed
è
possibile
una titolazione
solo in diminuzione,
supportata
da analgesici
alternativi secondo
necessità.Si
raccomanda
che
le
variazioni
emodinamiche
quali
ipertensione
e
tachicardia
vengano
trattate
appropriatamente
con agenti
alternativi. Quando vengono somministrati altri agenti oppioidi come parte dello schema terapeutico adottato per
il
passaggio
alla
analgesia
alternativa,
il
paziente
deve
essere
attentamente
monitorato.
Il beneficio
di
fornire
adeguata
analgesia
post-operatoria
deve
sempre
essere
valutato
rispetto
al
potenziale rischio
di depressione
respiratoria
causata
da questi
agenti. Somministrazione
tramite infusione target-controlled (TCI) Induzione e mantenimento dell'anestesia: Ultiva in TCI deve essere usato in associazione con agentiipnotici
endovenosi
od
inalatori
durante
l’induzione
ed
il
mantenimento
dell’anestesia
in
pazienti
adulti
ventilati (vedere tabella nella sezione 4-2-2-).
In associazione con questi agenti, si ottiene in genere una adeguata analgesia per gli interventi in cardiochirurgia con concentrazioni ematiche target di remifentanil
pari ai livelli superiori del range usato in chirurgia generale.
A seguito della titolazione di remifentanil in base alla risposta individuale del paziente, negli studi clinici sono state usate concentrazioni ematiche finoa
20
ng/ml.
Alle
dosi
sopra
raccomandate,
remifentanil
riduce
significativamente
la
quantità
di
agente
ipnotico richiesto
per
il
mantenimento
dell’anestesia.
Pertanto,
isoflurano
e
propofol
devono
essere
somministrati come raccomandato sopra al fine di evitare una eccessiva profondità dell’anestesia (vedere
tabella e sottosezione
per i farmaci concomitanti
al punto 4-2-2-). Per
informazione
sulle
concentrazioni
ematiche
di
remifentanil
raggiunte
tramite
infusione
a
controllo
manuale vedere
Tabella 6- Linee guida per l'interruzione/proseguimento della somministrazione nel periodo post-operatorio
immediato:alla
fine
dell’intervento
quando
l’infusione
TCI
è
interrotta
o
la
concentrazione
target
è
ridotta,
è verosimile che la respirazione spontanea si ripristini a concentrazioni calcolate di remifentanil variabili da1 a 2 ng/ml.
Come con l’infusione a controllo manuale, l’analgesia post-operatoria deve essere stabilita, prima della
fine
dell’intervento,
con
analgesici
a
più
lunga
durata
di
azione
(vedere
Linee
guida
per l'interruzione sotto Somministrazione
tramite infusione
controllata manualmente nella sezione 4-2-2-). Dal momento che non esistono dati sufficienti, non è raccomandata la somministrazione di Ultiva tramiteTCI nella gestione
dell’analgesia
post-operatoria. 4.2-3 Uso in terapia
intensivawww.gsk.it
– Area Medico Scientifica
6 - 18 © Copyright,
2005 - GlaxoSmithKline Group
of Companies
-
All Rights Reserved Ultiva può essere usato per ottenimento dell’analgesia nei pazienti in terapia intensiva meccanicamenteventilati.
Farmaci
sedativi, se necessario,
devono essere somministrati.La sicurezza e l’efficacia di Ultiva sono state stabilite da studi clinici controllati di durata fino a tre giorni, condotti su pazienti in terapia intensiva sottoposti a ventilazione meccanica (vedi sezione 4-2-3-2 Pazientiin terapia intensiva con insufficienza renale e sezione 5-2- Proprietà Farmacocinetiche).
Pertanto, deveessere evitato l’uso di Ultiva per un trattamento della durata superiore
a tre giorni. Ultiva in TCI non è stato studiato nei pazienti in terapia intensiva e pertanto non è raccomandata in questi
pazienti la somministrazione
di Ultiva tramite TCI. Negli
adulti, la
somministrazione
di
Ultiva
deve
iniziare
con
l’infusione
di
una
dose
che
va
da
0,1microgrammi/kg/min (6 microgrammi/kg/ora) a 0,15 microgrammi/kg/min (9 microgrammi/kg/ora).
La doseda infondere deve essere titolata con incrementi di 0,025 microgrammi/kg/min (1,5 microgrammi/kg/ora)
per raggiungere
il
livello
desiderato
di
analgesia.
Deve
passare
un
periodo
di
almeno
5
minuti
tra
un incremento
della
dose
e
il
successivo.
Il
paziente
deve
essere
regolarmente
ricontrollato
e
la
dose
di Ultiva
da
infondere
va
modificata
di
conseguenza.
Se
la
dose
da
infondere
raggiunge
i
0,2 microgrammi/kg/min
(12
microgrammi/kg/ora)
ed è richiesta
sedazione,
deve
essere
iniziata
la somministrazione di un appropriato agente sedativo (vedi sotto).
La dose di sedativo deve essere titolata per ottenere
il
livello
di
sedazione
desiderato.
Se
è
richiesta
una
ulteriore
analgesia,
possono
essere
eseguiti ulteriori aumenti delle dosi infusionali di Ultiva con incrementi di 0,025 microgrammi/kg/min (1,5 microgrammi/kg/ora). La
tabella
seguente
riassume
le
dosi
da
infondere
iniziali
e
l’intervallo
della
dose
tipica
per
ottenere l’analgesia
nei singoli
pazienti: LINEE GUIDA SUI DOSAGGI
PER L’USO DI ULTIVA IN TERAPIA INTENSIVA
| INFUSIONE CONTINUAmicrogrammi/kg/min (microgrammi/kg/ora) | |
| Dose iniziale | Range |
| 0,1(6) a 0,15 (9) | 0,006 (0,38) a 0,74 (44,6) |
In terapia intensiva
devono essere evitate dosi in
bolo di Ultiva. L’uso di Ultiva riduce
il dosaggio
necessario
di qualsiasi
agente sedativo
concomitante.
Le dosi iniziali
tipiche per
gli agenti sedativi,
se richiesti, sono riportate
di seguito. Dose iniziale raccomandata degli
agenti sedativi, se richiesti:
| sedativi | Bolo (mg/kg) | Infusione (mg/kg/ora) |
| Propofol Midazolam | Fino a 0,5 Fino a 0,03 | 0,5 0,03 |
Per
consentire
la
titolazione
separata
dei
singoli
agenti,
gli
agenti
sedativi
non
devono
esseresomministrati
in associazione. Analgesia
aggiuntiva
per pazienti ventilati sottoposti a procedure
di stimolazione:può
essere
richiesto
un
aumento
della
dose
da
infondere
in
corso
di
Ultiva
per
fornire
una
copertura
analgesica
aggiuntiva
ai
pazienti
ventilati
sottoposti
a
procedure
di
stimolazione
e/o
dolorose
qualil’aspirazione endotracheale, la medicazione di ferite e la fisioterapia.
E’ necessario che venga mantenuta una
dose
infusionale
di Ultiva di
almeno
0,1
microgrammi/kg/min (6 microgrammi/kg/ora)
per
almeno
5minuti prima dell’inizio della procedura di stimolazione.
Possono essere fatte ulteriori modifiche della dose ogni 2-5 minuti con incrementi del 25%-50% prima di, o in risposta a, richieste ulteriori di analgesia.
Perfornire
ulteriore
anestesia
durante
procedure
di
stimolazione
è
stata
infusa
una
dose
media
di
0,25microgrammi/kg/min
(15
microgrammi/kg/ora),
con
un
massimo
di
0,74
microgrammi/kg/min
(45microgrammi/kg/ora). Induzione di analgesia alternativa prima dell’interruzione di Ultiva: a causa di una molto breve duratadi
azione
di
Ultiva,
non
rimane
alcuna
attività
oppioide
residua
entro
5-10
minuti
dopo
la
interruzione,
qualunque
durata abbia
avuto l’infusione.Dopo
la
somministrazione
di
Ultiva,
deve
essere
presa
in
considerazione
la
possibilità
che
si
verifichi www.gsk.it
– Area Medico Scientifica
7 - 18 © Copyright,
2005 - GlaxoSmithKline Group
of Companies
-
All Rights Reserved tolleranza
e
iperalgesia.
Pertanto,
prima
dell’interruzione
di
Ultiva,
si
devono
somministrare
ai
pazientiagenti
analgesici
e
sedativi
alternativi
per
prevenire
l’iperalgesia
e
modifiche
emodinamiche
associate.
Questi farmaci devono essere somministrati in anticipo e con tempi che siano sufficienti a consentire chesi stabiliscano gli effetti terapeutici degli stessi.
Le opzioni per l’analgesia includono trattamenti orali ad azione
prolungata,
endovenosi
o
analgesia
regionale
controllati
da
un
infermiere
o
dal
paziente.
Talitecniche
devono
essere
sempre
titolate
in
base
alle
esigenze
del
singolo
paziente
considerato
che
l’infusione di Ultiva viene ridotta.
E’ necessario che la scelta del farmaco, o dei farmaci, la dose e il tempodi somministrazione
siano stabiliti prima dell’interruzione
di Ultiva. Durante una
somministrazione
prolungata
di oppioidi µ-agonisti,
è possibile lo sviluppo di tolleranza. Linee guida per l’estubazione e l’interruzione
di Ultiva:per assicurare una graduale uscita dal regime a base di Ultiva, è necessario che la dose da infondere diUltiva sia titolata in parti di 0,1 microgrammi/kg/min (6 microgrammi/kg/ora) in un periodo fino ad 1 ora prima dell’estubazione.A seguito dell’estubazione, la dose da infondere deve essere ridotta con decrementi del 25% ad intervallidi
almeno
10
minuti
fino
a
che
l’infusione
non
viene
sospesa.
Durante
la
riduzione
graduale
della
ventilazione, l’infusione
di
Ultiva
non
deve
aumentare
e
si
può
effettuare
solo
una
titolazione
verso
il
basso, integrando con analgesici
alternativi come richiesto. Alla
interruzione
di
Ultiva,
la
cannula
e.v.
deve
essere
pulita
o
rimossa
per
prevenire
involontarie
somministrazioni
successive. Il
paziente
deve
essere
attentamente
monitorato
quando
vengono
somministrati
altri
agenti
oppioidi come parte del regime di transizione verso una analgesia alternativa.
Il beneficio di fornire una
adeguata
analgesia
deve
essere
sempre
rapportato
al
potenziale
rischio
di
depressione
respiratoria con tali agenti. 4.2-3-1- Pazienti pediatrici
in terapia intensiva:non
esistono dati disponibili
per l’uso nei pazienti
pediatrici. 4.2-3-2- Pazienti in
terapia intensiva
con insufficienza
renale:nei
pazienti
con
insufficienza
renale
compresi
quelli
sottoposti
a
terapia
per
trapianto
renale,
non
è necessaria
alcuna
modifica
delle
dosi
sopra
raccomandate,
tuttavia
la
clearance
del
metabolitacarbossilico
acido
è
ridotta
nei
pazienti
con
insufficienza
renale
(vedi
sezione
5-2
ProprietàFarmacocinetiche). 4.2-4- Gruppi speciali
di pazienti 4.2-4-1- Anziani (oltre
i 65 anni)Anestesia generale: la dose iniziale di remifentanil, somministrata a pazienti di età superiore a 65 anni,
deve essere la metà della dose raccomandata nell'adulto e dovrà essere in seguito titolata sulla base delle necessità individuali del paziente; ciò in quanto in questi pazienti è stato osservato un incremento dellasensibilità agli
effetti farmacologici del
remifentanil.Tale modifica posologica si applica a tutte le fasi dell'anestesia, comprese l'induzione, il mantenimento e l'analgesia
post-operatoria
immediata. A causa dell’aumentata sensibilità ad Ultiva nei pazienti anziani, quando si somministra Ultiva per mezzodi TCI in questa popolazione, la concentrazione target
iniziale deve essere compresa tra 1,5 - 4 ng/ml, con
successiva titolazione
in base alla
risposta. Anestesia
in
cardiochirurgia:
non
è
richiesta
riduzione
della
dose
iniziale
(vedere
4-2-2-
Anestesia
in
cardiochirurgia
– Linee guida
di dosaggio). Terapia
intensiva:
non
è
richiesta
alcuna
riduzione
della
dose
iniziale
(vedere
sezione
4-2-3-
Uso
in
terapia intensiva). 4.2-4-2- Pazienti obesiPer l’infusione a controllo manuale si raccomanda che nei pazienti obesi il dosaggio di Ultiva venga ridottoe sia calcolato sulla base del peso corporeo ideale, poiché la clearance ed il volume di distribuzione di www.gsk.it
– Area Medico Scientifica
8 - 18 © Copyright,
2005 - GlaxoSmithKline Group
of Companies
-
All Rights Reserved remifentanil
si correlano in modo migliore con il peso corporeo ideale
piuttosto che con quello reale.Con il calcolo della massa corporea magra (lean body mass – LBM) usato nel modello di Minto, la LBM probabilmente
viene
sottostimata
in
pazienti
di
sesso
femminile
con
un
indice
di
massa
corporea
(BMI)
superiore a 35 kg/m2 e in pazienti di sesso maschile con indice di massa corporea (BMI) superiore a 40 kg/m2- Remifentanil somministrato tramite TCI deve essere usato con cautela in questi pazienti per evitare sottodosaggio. 4.2-4-3- Pazienti con insufficienza renaleSulla
base
degli
studi
finora
condotti
non
è
necessaria
una
modifica
della
posologia
nei
pazienti
con
insufficienza
renale, compresi i pazienti
in terapia intensiva. 4.2-4-4- Pazienti con insufficienza epaticaStudi condotti in un limitato numero di pazienti con insufficienza epatica non rendono necessaria alcuna particolare raccomandazione posologica.
Tuttavia, pazienti con grave insufficienza epatica possono essere leggermente più sensibili agli effetti di depressione respiratoria del remifentanil (vedere 4-4 " Avvertenzespeciali
e opportune
precauzioni
d’impiego").Questi pazienti devono essere attentamente monitorati e la dose di remifentanil deve essere titolata se- condo
le necessità individuali
del paziente. 4.2-4-5- NeurochirurgiaLa
limitata
esperienza
clinica
in
pazienti
sottoposti
a
neurochirurgia
ha
mostrato
che
non
è
necessaria
alcuna particolare raccomandazione
posologica. 4.2-4-6- Pazienti ASA III/IVAnestesia generale:
la somministrazione di Ultiva deve effettuarsi con cautela nei pazienti ASA III/IV, in quanto in tali pazienti gli effetti emodinamici di oppioidi potenti possono essere più pronunciati.
Pertanto si raccomanda la riduzione del dosaggio iniziale e la successiva titolazione fino al raggiungimento dell’effetto.
Non esistono dati sufficienti per raccomandare
un dosaggio
nei pazienti
pediatrici.Per
la
TCI,
un
target
iniziale
più
basso
pari
a
1,5
-
4
ng/ml
deve
essere
usato
in
pazienti
ASA
III/IV
e successivamente
titolato in base alla risposta.Anestesia
in
cardiochirurgia:
non
è
richiesta
riduzione
della
dose
iniziale
(vedere
4-2-2-
Anestesia
incardiochirurgia
– Linee guida
di dosaggio).
04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].
Ultiva è controindicato per l'impiego epidurale ed intratecale in quanto nella formulazione è presente glicina (vedere 5.3 Dati preclinici di sicurezza). Ultiva è controindicato in pazienti con ipersensibilità accertata verso qualsiasi componente della preparazione ed altri analoghi del fentanil. Ultiva è controindicato per l'impiego come unico agente per l’induzione dell’anestesia.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].
Ultiva deve essere somministrato esclusivamente in una struttura perfettamente attrezzata per l'assistenza e il monitoraggio della funzionalità respiratoria e cardiovascolare con personale specificamente qualificato nell'impiego di farmaci anestetici e nell'individuazione e nel trattamento degli eventi avversi attesi da oppioidi, inclusa la rianimazione respiratoria e cardiaca.
Il personale qualificato deve anche essere in grado di ristabilire e mantenere la pervietà delle vie aeree e la ventilazione assistita.
L’uso di Ultiva in pazienti in terapia intensiva sottoposti a ventilazione meccanica deve essere evitato per trattamenti di durata superiore ai tre giorni.
Cessazione rapida dell'azione/Passaggio ad analgesia alternativa A causa della sua breve durata di azione, entro 5.10 minuti dall'interruzione della sua somministrazione, non è più presente alcuna attività oppioide residua.
Per quei pazienti sottoposti a procedure chirurgiche note per dar luogo a dolore post-operatorio, è necessario somministrare analgesici prima di interrompere la somministrazione di Ultiva.
Deve essere presa in considerazione in caso di impiego in terapia intensiva la possibilità che si verifichino tolleranza, iperalgesia e modifiche emodinamiche associate.
Prima dell’interruzione della somministrazione di Ultiva, devono essere somministrati ai pazienti analgesici alternativi e farmaci sedativi.
Si deve tener presente il tempo necessario affinchè l’analgesico a più lunga durata d’azione possa dare il suo effetto terapeutico.
La scelta dell'analgesico/i, della dose e del momento della somministrazione deve essere programmata in anticipo ed essere adattata al tipo di intervento 9 - 18 chirurgico cui è stato sottoposto il paziente ed al livello di assistenza post-operatoria prevista.
Quando vengono somministrati altri agenti oppioidi come parte del regime adottato per il passaggio alla analgesia alternativa, il beneficio di fornire adeguata analgesia post-operatoria deve sempre essere valutato in rapporto al potenziale rischio di depressione respiratoria causata da questi agenti.
Rigidità muscolare - prevenzione e trattamento Alle dosi raccomandate, si può verificare rigidità muscolare.
Come con altri oppioidi, l'incidenza di rigidità muscolare è correlata alla dose ed alla velocità di somministrazione.
Pertanto l'iniezione del farmaco in bolo lento deve essere somministrata in un periodo di tempo non inferiore a 30 secondi.
Il trattamento della rigidità muscolare indotta da remifentanil deve avvenire tenendo conto delle condizioni cliniche del paziente con appropriate misure di supporto.
L'eccessiva rigidità muscolare che si verifica durante l'induzione dell'anestesia deve essere trattata mediante la somministrazione di un agente bloccante neuromuscolare e/o ulteriori farmaci ipnotici.
La rigidità muscolare osservata durante l'impiego di remifentanil come analgesico può essere trattata interrompendo la somministrazione di remifentanil o diminuendone la dose/minuto.
La risoluzione della rigidità muscolare successiva all'interruzione dell'infusione di remifentanil si verifica entro qualche minuto.
In alternativa può essere somministrato un oppioide antagonista, tuttavia questo può antagonizzare l'effetto analgesico del remifentanil od attenuarlo.
Prevenzione e trattamento della depressione respiratoria Come per tutti i farmaci oppioidi ad elevata potenza, l'analgesia profonda è accompagnata da marcata depressione respiratoria.
Pertanto remifentanil deve essere impiegato in strutture in grado di monitorare e trattare la depressione respiratoria.
I pazienti con disfunzioni respiratorie devono essere seguiti con particolare cura.
La comparsa di depressione respiratoria deve essere trattata in modo appropriato, compresa la riduzione della dose/minuto di infusione del 50% o l’interruzione temporanea dell'infusione stessa.
A differenza degli altri fentanil analoghi, remifentanil non ha mostrato di causare depressione respiratoria ricorrente anche dopo somministrazione prolungata.
Tuttavia, dato che numerosi fattori possono influenzare il recupero post-operatorio, è importante assicurarsi che il paziente sia pienamente cosciente ed abbia raggiunto una adeguata ventilazione spontanea prima di lasciare l'area operatoria.
Effetti cardiovascolari Il rischio di effetti cardiovascolari, quali ipotensione e bradicardia che possono raramente essere la causa di arresto asistolico/arresto cardiaco (vedere 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione e 4.8 Effetti Indesiderati) può essere limitato riducendo la somministrazione di Ultiva o la dose di anestetici concomitanti, o usando, come appropriato soluzioni per somministrazione endovenosa, agenti vasopressori, o anticolinergici.
I pazienti debilitati, ipovolemici, ipotesi ed anziani, possono essere più sensibili agli effetti cardiovascolari del remifentanil.
Somministrazione involontaria Ultiva può essere presente, nello spazio morto dei deflussori per la somministrazione endovenosa e/o dell'ago cannula, in una quantità sufficiente a causare depressione respiratoria, apnea e/o rigidità muscolare se tali dispositivi vengono dilavati con soluzioni infusionali o altri farmaci.
Tale eventualità può essere evitata somministrando Ultiva in un set infusionale a rapido deflusso o per mezzo di un set infusionale dedicato che venga rimosso quando la somministrazione di Ultiva sia interrotta.
Neonati/bambini Non sono disponibili dati relativi all’impiego in neonati/bambini al di sotto di 1 anno di età.
Abuso di farmaco Come per altri oppioidi remifentanil può produrre dipendenza.
04.5 Interazioni - [Vedi Indice].
Remifentanil non viene metabolizzato dalle plasmacolinesterasi e pertanto non si prevedono interazioni con i farmaci metabolizzati da detti enzimi. Come con altri oppioidi, remifentanil, sia somministrato per infusione a controllo manuale sia tramite TCI, diminuisce le dosi di anestetici somministrati per via endovenosa od inalatoria e di benzodiazepine richieste per l'anestesia (vedere capitolo 4.2 Posologia e modo di somministrazione). Se le dosi di farmaci ad attività deprimente il SNC, somministrati in concomitanza, non sono ridotte, i pazienti possono andare incontro ad un aumento dell'incidenza di effetti indesiderati associati a tali farmaci. 10 - 18 Gli effetti cardiovascolari di Ultiva (ipotensione e bradicardia - vedere 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego e 4.8 Effetti indesiderati), possono essere esacerbati in pazienti che assumono contemporaneamente farmaci cardio-depressivi, quali beta-bloccanti e calcio antagonisti.
04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].
Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza.
Ultiva deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio atteso giustifica il rischio potenziale per il feto.
Non è noto se remifentanil sia escreto nel latte umano.
Tuttavia, poiché gli analoghi del fentanil vengono escreti nel latte umano e composti correlati al remifentanil sono stati trovati nel latte di ratti trattati con remifentanil, le madri che allattano devono essere informate di interrompere l'allattamento al seno per le 24 ore successive alla somministrazione di remifentanil.
Travaglio e parto Non esistono dati sufficienti per raccomandare l’uso di remifentanil durante il travaglio ed il parto cesareo.
È noto che il remifentanil attraversa la barriera placentare e che gli analoghi del fentanil possono causare depressione respiratoria nel bambino.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].
Dopo l'anestesia con remifentanil il paziente non deve guidare veicoli od operare su macchinari.
Il medico deve decidere quando queste attività possano essere riprese.
E' consigliabile che il paziente sia accompagnato al momento del ritorno a casa e che siano evitate bevande alcoliche.
04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].
Gli eventi avversi più comunemente associati con l’impiego di remifentanil sono una diretta conseguenza dell’azione farmacologica agonista -oppioide. Tali eventi avversi scompaiono entro alcuni minuti dall’interruzione o dalla riduzione della velocità di somministrazione di remifentanil. Le frequenze sotto riportate sono definite come molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1000, <1/100), rara (>1/10000, <1/1000), molto rara (<1/10000). Dati ottenuti da studi clinici I più comuni eventi avversi associati all’impiego del remifentanil sono direttamente riconducibili alle caratteristiche farmacologiche degli agonisti -oppioidi. La frequenza globale delle segnalazioni ottenute, alle dosi raccomandate, nelle varie fasi degli studi controllati sull’anestesia, viene di seguito riportata. Questi eventi avversi si risolvono in genere entro alcuni minuti dall’interruzione o dalla riduzione della velocità di somministrazione di remifentanil. Alterazioni del sistema nervoso Molto comune: rigidità muscolo-scheletrica Rara: sedazione (durante il recupero dall’anestesia generale) Alterazioni cardiache Comune bradicardia Alterazioni del sistema vascolare Molto comune: ipotensione Comune: ipertensione post-operatoria Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino Comune: depressione respiratoria acuta, apnea Non comune: ipossia Alterazioni dell’apparato gastrointestinale Molto comune: nausea, vomito Non comune: stipsi Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: prurito 11 - 18 Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Comune: brividi post-operatori Non comune: dolore post-operatorio Dati ottenuti dopo la commercializzazione I seguenti eventi avversi e le relative frequenze di segnalazione sono stati determinati nel corso del monitoraggio effettuato dopo la messa in commercio: Alterazioni del sistema immunitario Rara: reazioni allergiche, inclusa anafilassi, sono state evidenziate in pazienti trattati con remifentanil somministrato con uno o più agenti anestetici Alterazioni cardiache Rara: asistolia/arresto cardiaco, generalmente preceduto da bradicardia, sono stati rilevati in pazienti trattati con remifentanil somministrato con altri agenti anestetici
04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].
Come con tutti gli analgesici oppioidi potenti, il sovradosaggio tende a manifestarsi come un ampliamento dell'azione farmacologica prevedibile del remifentanil.
A causa della durata d'azione particolarmente breve di Ultiva, il potenziale di effetti deleteri conseguenti al sovradosaggio è limitato al periodo di tempo immediatamente successivo alla somministrazione del farmaco.
La risposta all'interruzione della somministrazione è rapida con il ritorno al valore di base entro 10 minuti.
In caso di sovradosaggio o di sospetto sovradosaggio, adottare i seguenti provvedimenti:
interrompere la somministrazione di Ultiva, mantenere la pervietà delle vie aeree, iniziare la ventilazione assistita o controllata con ossigeno e mantenere una adeguata funzione cardiovascolare.
Se alla rigidità muscolare si associa la depressione respiratoria, può essere richiesta la somministrazione di un bloccante neuromuscolare per facilitare la respirazione controllata o assistita.
Possono essere impiegate soluzioni per via endovenosa ed agenti vasopressori per il trattamento dell'ipotensione ed altre misure di supporto.
La somministrazione per via endovenosa di un oppioide-antagonista come il naloxone può essere impiegata come antidoto specifico per trattare la depressione respiratoria grave e la rigidità muscolare.
E' improbabile che la depressione respiratoria seguente il sovradosaggio di Ultiva superi la durata di azione dell'oppioide-antagonista.
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].
05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].
Categoria farmacoterapeutica:
anestetici oppioidi Codice ATC:
N01AH06 Remifentanil è un agonista selettivo -oppioide caratterizzato da una rapida insorgenza e da una durata d'azione molto breve.
L'attività -oppioide di remifentanil è antagonizzata dagli antagonisti dei narcotici, come il naloxone.
Determinazioni del livello di istamina in pazienti e volontari sani non hanno posto in evidenza elevazione dei livelli di istamina a seguito della somministrazione di remifentanil in dosi fino a 30 microgrammi/Kg somministrate in bolo.
05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].
L'emivita efficace di remifentanil, a seguito della somministrazione di dosi raccomandate, varia da 3 a 10 minuti.
In giovani adulti sani la clearance media di remifentanil è di 40 ml/min/Kg, il volume centrale di distribuzione è di 100 ml/Kg ed il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 350 ml/Kg.
Le concentrazioni ematiche di remifentanil sono proporzionali alla dose somministrata, nell'ambito dell'intervallo di dose raccomandata.
Ogni aumento nel ritmo di infusione di 0,1 microgrammi/Kg/min, determina un innalzamento della concentrazione di remifentanil di 2,5 ng/ml.
Remifentanil è legato per circa il 70% alle proteine plasmatiche.
Metabolismo Remifentanil è un oppioide soggetto a metabolizzazione esterasica che è suscettibile di metabolizzazione ad opera di esterasi ematiche non specifiche e tissutali.
12 - 18 Il metabolismo di remifentanil dà luogo alla formazione di un metabolita carbossilico acido che, nel cane, è in un rapporto di potenza rispetto a remifentanil di 1 :
4600.
Studi nell’uomo indicano che tutta l’attività farmacologica è connessa al composto di origine.
Pertanto l'attività di questo metabolita è priva di qualsiasi significato clinico.
L'emivita del metabolita in adulti sani è di 2 ore.
In pazienti con funzione renale normale il tempo di eliminazione del 95% del metabolita primario di remifentanil da parte dei reni varia approssimativamente da 7 a 10 ore.
Remifentanil non è un substrato delle colinesterasi plasmatiche.
Passaggio attraverso la placenta e nel latte Gli studi di trasferimento placentare in ratti e conigli hanno mostrato che i feti sono esposti al remifentanil e/o ai suoi metaboliti durante l'accrescimento e lo sviluppo.
Materiale correlato al remifentanil viene trasferito al latte di ratti in allattamento.
In uno studio clinico condotto nell'uomo, la concentrazione di remifentanil nel sangue fetale era circa il 50% di quella del sangue materno.
Il rapporto artero/venoso fetale delle concentrazioni di remifentanil era circa del 30%, suggerendo la presenza di metabolismo di remifentanil nel neonato.
Anestesia in cardiochirurgia La clearance di remifentanil viene ridotta di circa il 20% durante il bypass cardiopolmonare in ipotermia (28°C).
La riduzione della temperatura corporea diminuisce la clearance di eliminazione del 3% per grado centigrado.
Insufficienza renale Il grado di funzionalità renale non influisce sulla ripresa rapida dalla sedazione e dalla analgesia dovute a remifentanil.
La farmacocinetica di remifentanil non è significativamente modificata in pazienti con vari gradi di insufficienza renale anche dopo somministrazione fino a 3 giorni in terapia intensiva.
La clearance del metabolita carbossilico acido è ridotta in pazienti con insufficienza renale.
Nei pazienti in terapia intensiva con insufficienza renale moderata/grave ci si può aspettare che la concentrazione del metabolita carbossilico acido raggiunga approssimativamente 100 volte il livello di remifentanil allo stato stazionario (steady-state).
I dati clinici disponibili dimostrano che tale accumulo del metabolita non dà luogo a effetti -oppioidi clinicamente rilevanti anche dopo somministrazione a tali pazienti di remifentanil per infusione fino a 3 giorni.
Non ci sono dati disponibili sulla sicurezza e profilo farmacocinetico del metabolita a seguito dell’infusione di Ultiva per una durata maggiore di tre giorni.
Non vi è evidenza che remifentanil sia estratto durante la terapia di trapianto renale.
Il metabolita carbossilico acido è estratto durante l’emodialisi per almeno il 30%.
Insufficienza epatica La farmacocinetica di remifentanil non è modificata in pazienti con insufficienza epatica grave, in attesa di trapianto o durante la fase anepatica di un intervento di trapianto di fegato.
I pazienti con insufficienza epatica grave possono essere leggermente più sensibili agli effetti di depressione respiratoria di remifentanil.
Questi pazienti devono essere attentamente monitorati e la dose di remifentanil deve essere titolata alle necessità individuali del paziente.
Pazienti pediatrici La clearance media e lo stato stazionario del volume di distribuzione di remifentanil risultano aumentati nei bambini più piccoli e diminuiscono ai valori dei giovani adulti sani fino a 17 anni di età.
L’emivita di eliminazione di remifentanil nei neonati non è significativamente diversa da quella riscontrata in giovani adulti sani.
Le variazioni dell’effetto analgesico a seguito di variazioni del tasso di infusione di remifentanil dovrebbero essere rapide e simili a quelle riscontrate in giovani adulti sani.
La farmacocinetica del metabolita carbossilico acido nei pazienti pediatrici da 2 a 17 anni di età è simile a quella osservata negli adulti tenendo conto della correzione per la differenza di peso corporeo.
Anziani La clearance di remifentanil in pazienti anziani (>65 anni) è leggermente ridotta rispetto ai pazienti giovani.
L'attività farmacodinamica di remifentanil aumenta con l'aumentare dell'età.
I pazienti anziani hanno una concentrazione efficace 50% di remifentanil (EC50) per la formazione di onde delta dell'elettroencefalogramma (EEG) che è 50% inferiore a quella dei giovani; pertanto la dose iniziale di remifentanil deve essere ridotta del 50% in pazienti anziani e quindi titolata accuratamente secondo le esigenze individuali del singolo paziente.
05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].
Remifentanil, come altri analoghi di fentanil, causa un aumento nella durata del potenziale di azione (ADP) nelle fibre di Purkinje isolate di cane.
Non ci sono stati effetti a concentrazioni pari a 0,1 micromolare (38 ng/ml).
Gli effetti si sono manifestati a concentrazioni pari a 1 micromolare (377 ng/ml) e sono stati statisticamente significativi a concentrazioni pari a 10 micromolare (3770 ng/ml).
Queste concentrazioni sono rispettivamente 12 volte e 119 volte le probabili concentrazioni libere più alte (o rispettivamente 3 13 - 18 volte e 36 volte le probabili concentrazioni nel sangue intero più alte) dopo somministrazione della massima dose terapeutica raccomandata.
Tossicità acuta Sono stati osservati segni attesi di intossicazione da -oppioidi in topi, ratti e cani non ventilati in seguito alla somministrazione di dosi di remifentanil in singolo grosso bolo endovenoso.
In questi studi, la specie più sensibile, il ratto maschio, è sopravvissuta a dosi di 5 mg/Kg.
Le microemorragie cerebrali indotte dall'ipossia, osservate nei cani, erano reversibili entro 14 giorni dal completamento del dosaggio.
Tossicità per dose ripetuta Dosi in bolo di remifentanil, somministrate a ratti e cani non ventilati, hanno dato luogo a depressione respiratoria in tutti i gruppi di dosaggio e, nel cane, a microemorragie cerebrali reversibili.
Studi successivi hanno dimostrato che le microemorragie derivavano dall'ipossia e non erano specifiche di remifentanil.
Negli studi con somministrazione per infusione non sono state osservate microemorragie cerebrali in ratti e cani non ventilati, in quanto tali studi sono stati condotti con dosi che non causano depressione respiratoria grave.
La considerazione che emerge da studi preclinici è che la depressione respiratoria e le sequele associate sono la causa più probabile di eventi avversi potenzialmente gravi nell'uomo.
La somministrazione intratecale a cani della sola formulazione di glicina (cioè senza remifentanil) ha dato luogo ad agitazione, dolore, disfunzione e mancanza di coordinamento degli arti posteriori.
Si ritiene che questi effetti siano conseguenti all'eccipiente glicina.
Grazie alle migliori proprietà tamponanti del sangue, alla più rapida diluizione ed alla bassa concentrazione della glicina nella formulazione di Ultiva, queste osservazioni sperimentali sono prive di rilevanza clinica per la somministrazione endovenosa di Ultiva.
Studi sulla tossicità riproduttiva Remifentanil riduce la fertilità in ratti maschi in seguito ad iniezione giornaliera per almeno 70 giorni.
Non è stata dimostrata una dose priva di effetto.
La fertilità nelle femmine di ratto non è stata compromessa.
Non sono stati osservati effetti teratogeni in ratti o conigli.
La somministrazione di remifentanil a ratti durante la fase terminale della gestazione e l'allattamento non ha interferito in modo significativo sulla sopravvivenza, lo sviluppo o le capacità riproduttive della generazione F1.
Tossicità genetica Remifentanil non ha dato risultati positivi per la genotossicità in una serie di test in vitro ed in vivo, eccetto che nel test tk sul linfoma di topo in vitro, che ha dato un risultato positivo con attivazione metabolica.
Poiché i risultati sul linfoma di topo potrebbero non essere confermati in ulteriori test in vitro ed in vivo, non si ritiene che il trattamento con remifentanil possa presentare un rischio genotossico per i pazienti.
Cancerogenesi Non sono stati condotti studi a lungo termine di cancerogenesi.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].
06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].
Glicina Acido cloridrico Sodio idrossido (impiegato eventualmente per aggiustare il pH durante la preparazione)
06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].
Ultiva deve essere somministrato esclusivamente con le soluzioni infusionali raccomandate (vedere "Istruzioni per l'impiego e la manipolazione").
Non deve essere somministrato con soluzione Ringer Lattato o Ringer Lattato e Destrosio al 5%.
Ultiva non deve essere mescolato con propofol nella medesima soluzione endovenosa.
La somministrazione di Ultiva nel medesimo set infusionale con sangue/siero/plasma non è raccomandata.
Esterasi non specifiche presenti negli emoderivati possono dar luogo, per mezzo di idrolisi del remifentanil, al suo metabolita inattivo.
Ultiva non deve essere mescolato ad altri agenti terapeutici prima della sua somministrazione.
06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].
flaconi da 1 mg: 18 mesi flaconi da 2 mg: 2 anni flaconi da 5 mg: 3 anni La soluzione ricostituita di Ultiva è chimicamente e fisicamente stabile per 24 ore a temperatura ambiente. 14 - 18 Tuttavia Ultiva non contiene un conservante antimicrobico e pertanto deve essere prestata attenzione per assicurare la sterilità delle soluzioni preparate, il prodotto ricostituito deve essere prontamente utilizzato, ed ogni materiale non utilizzato deve essere eliminato.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].
Non conservare a temperatura superiore ai 25° C
06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].
Ultiva iniettabile per uso endovenoso è disponibile, in flacone di vetro con tappo di gomma e sigillo di alluminio, nelle seguenti confezioni: 1 mg di polvere liofilizzata in flaconcini da 3 ml in confezione da 5 flaconcini 2 mg di polvere liofilizzata in flaconcini da 5 ml in confezione da 5 flaconcini 5 mg di polvere liofilizzata in flaconcini da 10 ml in confezione da 5 flaconcini
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].
Ultiva
deve
essere
preparato
per
l’impiego
endovenoso
aggiungendo,
come
appropriato,
1,
2
o
5
ml
di liquido
diluente
per
ottenere
una
soluzione
ricostituita,
che
sia
chiara,
incolore,
e
praticamente
senzaparticelle, con una concentrazione di approssimativamente 1 mg/ml di remifentanil.
Dopo la ricostituzione,controllare
visivamente
il
prodotto
(dove
il
contenitore
lo
permetta)
per
assicurarsi
che
esso
sia
chiaro,
incolore e
praticamente senza
particelle.
Il prodotto ricostituito
è solo per
uso
singolo. Ultiva non deve essere somministrato tramite infusione a controllo manuale senza ulteriore diluizione fino a concentrazioni da 20 a 250 microgrammi/ml (la diluizione raccomandata è 50 microgrammi/ml per gli adultie 25-50
microgrammi/ml
nei pazienti
pediatrici a partire
da un anno di età) Ultiva non deve essere somministrato tramite TCI senza ulteriore diluizione (la diluizione raccomandata
perla somministrazione
tramite TCI varia
da 20 a 50 microgrammi/ml).La diluizione dipende dalla capacità tecnica
del set infusionale
e dalle previste
necessità del paziente.
Uno dei liquidi
infusionali di seguito elencati
deve essere
usato
per la diluizione:Acqua per
preparazioni
iniettabiliDestrosio al 5% per preparazioni
iniettabiliDestrosio al 5% e
Cloruro di Sodio allo 0,9% per preparazioni
iniettabiliCloruro di Sodio allo
0,9% per preparazioni
iniettabiliCloruro di Sodio allo
0,45% per preparazioni
iniettabiliUltiva è compatibile con le seguenti soluzioni infusionali quando somministrato in un catetere endovenosoin funzione:Ringer Lattato
per preparazioni iniettabiliRinger
Lattato e Destrosio al 5% per preparazioni iniettabili.Ultiva è compatibile
con propofol quando
somministrato in un catetere
endovenoso
in funzione. Le tabelle che seguono forniscono linee guida per i ritmi di infusione di Ultiva somministrato con infusionea controllo
manuale. www.gsk.it
– Area Medico Scientifica
15 -
18 © Copyright,
2005 - GlaxoSmithKline Group
of Companies
- All Rights Reserved TABELLA
1 - Dosi infusionali di Ultiva (ml/kg/ora)
| Dosi infusionali(microgrammi/Kg/min) | Velocità di infusione (ml/kg/ora)per soluzioni con concentrazione di | |||
| 20microgrammi/ml1 mg/50 ml | 25microgrammi/ml1 mg/40 ml | 50microgrammi/ml1 mg/20 ml | 250microgrammi/ml10 mg/40 ml | |
| 0,01250,0250,050,0750,10,150,20,250,50,751,01,251,51,752,0 | 0,0380,0750,150,230,30,450,60,751,52,253,03,754,55,256,0 | 0,030,060,120,180,240,360,480,61,21,82,43,03,64,24,8 | 0,0150,030,060,090,120,180,240,30,60,91,21,51,82,12,4 | non raccomandata non raccomandata0,0120,0180,0240,0360,0480,060,120,180,240,30,360,420,48 |
TABELLA
2 -
Dosi
infusionali
(ml/ora)
di
Ultiva
in
soluzione
alla
concentrazione
di
20microgrammi/ml Dosi
infusionali(microgrammi/Kg/
Peso Corporeo (kg) 5 10 20 30
40 50 60
| min) | ||||||||
| 0,0125 | 0,188 | 0,375 | 0,75 | 1,125 | 1,5 | 1,875 | 2,25 | |
| 0,025 | 0,375 | 0,75 | 1,5 | 2,25 | 3,0 | 3,75 | 4,5 | |
| 0,05 | 0,75 | 1,5 | 3,0 | 4,5 | 6,0 | 7,5 | 9,0 | |
| 0,075 | 1,125 | 2,25 | 4,5 | 6,75 | 9,0 | 11,25 | 13,5 | |
| 0,1 | 1,5 | 3,0 | 6,0 | 9,0 | 12,0 | 15,0 | 18,0 | |
| 0,15 | 2,25 | 4,5 | 9,0 | 13,5 | 18,0 | 22,5 | 27,0 | |
| 0,2 | 3,0 | 6,0 | 12,0 | 18,0 | 24,0 | 30,0 | 36,0 | |
| 0,25 | 3,75 | 7,5 | 15,0 | 22,5 | 30,0 | 37,5 | 45,0 | |
| 0,3 | 4,5 | 9,0 | 18,0 | 27,0 | 36,0 | 45,0 | 54,0 | |
| 0,35 | 5,25 | 10,5 | 21,0 | 31,5 | 42,0 | 52,5 | 63,0 | |
| 0,4 | 6,0 | 12,0 | 24,0 | 36,0 | 48,0 | 60,0 | 72,0 |
TABELLA 3 - Dosi infusionali (ml/ora) di Ultiva in soluzione alla concentrazione di 25microgrammi/ml Dosi infusionali Peso corporeo (kg) (microgrammi/ Kg/min) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
| 0,0125 | 0,3 | 0,6 | 0,9 | 1,2 | 1,5 | 1,8 | 2,1 | 2,4 | 2,7 | 3,0 |
| 0,025 | 0,6 | 1,2 | 1,8 | 2,4 | 3,0 | 3,6 | 4,2 | 4,8 | 5,4 | 6,0 |
| 0,05 | 1,2 | 2,4 | 3,6 | 4,8 | 6,0 | 7,2 | 8,4 | 9,6 | 10,8 | 12,0 |
| 0,075 | 1,8 | 3,6 | 5,4 | 7,2 | 9,0 | 10,8 | 12,6 | 14,4 | 16,2 | 18,0 |
| 0,1 | 2,4 | 4,8 | 7,2 | 9,6 | 12,0 | 14-4 | 16,8 | 19,2 | 21,6 | 24,0 |
| 0,15 | 3,6 | 7,2 | 10,8 | 14,4 | 18,0 | 21,6 | 25,2 | 28,8 | 32,4 | 36,0 |
| 0,2 | 4,8 | 9,6 | 14,4 | 19,2 | 24,0 | 28,8 | 33,6 | 38,4 | 43,2 | 48,0 |
www.gsk.it
– Area Medico Scientifica
16 - 18 © Copyright,
2005 - GlaxoSmithKline Group
of Companies
-
All Rights Reserved TABELLA
4 -
Dosi
infusionali
(ml/ora)
di
Ultiva
in
soluzione
alla
concentrazione
di
50microgrammi/ml Dosi
infusionali
Peso corporeo (kg)(microgrammi/Kg/min) 30
40 50 60 70 80 90 100
| 0,025 | 0,9 | 1,2 | 1,5 | 1,8 | 2,1 | 2,4 | 2,7 | 3,0 |
| 0,05 | 1,8 | 2,4 | 3,0 | 3,6 | 4,2 | 4,8 | 5,4 | 6,0 |
| 0,075 | 2,7 | 3,6 | 4,5 | 5,4 | 6,3 | 7,2 | 8,1 | 9,0 |
| 0,1 | 3,6 | 4,8 | 6,0 | 7,2 | 8,4 | 9,6 | 10,8 | 12,0 |
| 0,15 | 5,4 | 7,2 | 9,0 | 10,8 | 12,6 | 14,4 | 16,2 | 18,0 |
| 0,2 | 7,2 | 9,6 | 12,0 | 14,4 | 16,8 | 19,2 | 21,6 | 24,0 |
| 0,25 | 9,0 | 12,0 | 15,0 | 18,0 | 21,0 | 24,0 | 27,0 | 30,0 |
| 0,5 | 18,0 | 24,0 | 30,0 | 36,0 | 42,0 | 48,0 | 54,0 | 60,0 |
| 0,75 | 27,0 | 36,0 | 45,0 | 54,0 | 63,0 | 72,0 | 81,0 | 90,0 |
| 1,0 | 36,0 | 48,0 | 60,0 | 72,0 | 84,0 | 96,0 | 108,0 | 120,0 |
| 1,25 | 45,0 | 60,0 | 75,0 | 90,0 | 105,0 | 120,0 | 135,0 | 150,0 |
| 1,5 | 54,0 | 72,0 | 90,0 | 108,0 | 126,0 | 144,0 | 162,0 | 180,0 |
| 1,75 | 63,0 | 84,0 | 105,0 | 126,0 | 147,0 | 168,0 | 189,0 | 210,0 |
| 2,0 | 72,0 | 96,0 | 120,0 | 144,0 | 168,0 | 192,0 | 216,0 | 240,0 |
TABELLA 5 - Dosi infusionali (ml/ora) di Ultiva in soluzione alla concentrazione di 250microgrammi/ml Dosi infusionali Peso corporeo (kg) (microgrammi/ Kg/min) 30 40 50 60 70 80 90 100
| 0,1 | 0,72 | 0,96 | 1,20 | 1,44 | 1,68 | 1,92 | 2,16 | 2,40 |
| 0,15 | 1,08 | 1,44 | 1,80 | 2,16 | 2,52 | 2,88 | 3,24 | 3,60 |
| 0,2 | 1,44 | 1,92 | 2,40 | 2,88 | 3,36 | 3,84 | 4,32 | 4,80 |
| 0,25 | 1,80 | 2,40 | 3,00 | 3,60 | 4,20 | 4,80 | 5,40 | 6,00 |
| 0,5 | 3,60 | 4,80 | 6,00 | 7,20 | 8,40 | 9,60 | 10,80 | 12,00 |
| 0,75 | 5,40 | 7,20 | 9,00 | 10,80 | 12,60 | 14,40 | 16,20 | 18,00 |
| 1,0 | 7,20 | 9,60 | 12,00 | 14,40 | 16,80 | 19,20 | 21,60 | 24,00 |
| 1,25 | 9,00 | 12,00 | 15,00 | 18,00 | 21,00 | 24,00 | 27,00 | 30,00 |
| 1,5 | 10,80 | 14,40 | 18,00 | 21,60 | 25,20 | 28,80 | 32,40 | 36,00 |
| 1,75 | 12,60 | 16,80 | 21,00 | 25,20 | 29,40 | 33,60 | 37,80 | 42,00 |
| 2,0 | 14,40 | 19,20 | 24,00 | 28,80 | 33,60 | 38,40 | 43,20 | 48,00 |
La
seguente
tabella
fornisce
l’equivalente
concentrazione
ematica
di
remifentanil
ottenuta
impiegando
unapproccio
TCI per diversi tassi infusionali
a controllo manuale
allo stato stazionario: www.gsk.it
– Area Medico Scientifica
17 - 18 © Copyright,
2005 - GlaxoSmithKline Group
of Companies
-
All Rights Reserved TABELLA
6
-
Concentrazioni
ematiche
di
remifentanil
(ng/ml)
valutate
usando
in
un
paziente
di
sessomaschile,
di
40
anni,
peso
70
kg,
alto
170
cm,
il
modello
farmacocinetico
di
Minto
(1997)
per
vari
tassiinfusionali a controllo manuale (microgrammi/kg/min)
allo stato stazionario.
| Dosi infusionali di Ultiva(microgrammi/kg/min) | Concentrazione ematica di remifentanil(ng/ml) |
| 0,05 0,10 0,25 0,40 0,50 1,0 2,0 | 1,3 2,6 6,3 10,4 12,6 25,2 50,5 |
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].
GlaxoSmithKline S.p.A.
- Via A.
Fleming, 2 - Verona
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].
ULTIVA 1 mg - 5 flaconi da 1 mg A.I.C.: 033003017/M ULTIVA 2 mg - 5 flaconi da 2 mg A.I.C.: 033003029/M ULTIVA 5 mg - 5 flaconi da 5 mg A.I.C.: 033003031/M
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].
6 dicembre 1996/Maggio 2001
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].
Settembre 2006 w
|
|||||
Prontuariofarmaci. - Copyright © 2002-2010 - Tutti i diritti riservati. |