TRACRIUM
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.
- Inizio Pagina TRACRIUM 25 mg Soluzione iniettabile per uso endovenosoTRACRIUM 50 mg Soluzione iniettabile per uso endovenoso
- Inizio Pagina TRACLEER
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.
Una fiala da 2,5 ml contiene:Atracurio besilato 25 mgUna fiala da 5 ml contiene:Atracurio besilato 50 mg
Ogni compressa rivestita contiene 62,5mg di bosentan (sotto forma di monoidrato di bosentan).Per gli eccipienti, vedere 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.
Soluzione iniettabile per uso endovenoso contenente 10 mg/ml di Atracurio besilato.
Compressa rivestita:Compresse rivestite bianco-arancioni, rotonde, biconvesse con “62,5”impresso in rilievo su un lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.
04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.
Il TRACRIUM è un bloccante neuromuscolare non depolarizzante altamente selettivo, da utilizzare in anestesia per facilitare l'intubazione tracheale e per ottenere il rilasciamento muscolare in un vasto ambito di procedure chirurgiche che lo richiedono e nella ventilazione controllata .
Esso è anche indicato per facilitare la ventilazione controllata in pazienti ricoverati presso Unità di Terapia Intensiva.Il TRACRIUM è inoltre idoneo per il mantenimento del rilasciamento muscolare durante l'intervento di taglio cesareo.
Trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (PAH) per migliorare la capacità di fare esercizio fisico nonché i sintomi in pazienti in classe funzionale III.
È stato dimostrato che Tracleer è efficace per:l’ipertensione arteriosa polmonare primitival’ipertensione arteriosa polmonare secondaria a sclerodermia senza pneumopatia interstiziale significativa
04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.
Il TRACRIUM va somministrato esclusivamente per via endovenosa.Si consiglia di somministrare TRACRIUM lentamente per evitare la transitoria caduta pressoria che talvolta può conseguire ad un’iniezione rapida.Adulti- Uso per iniezioneLe dosi per gli adulti variano da 0,3 a 0,6 mg/kg sulla base della durata richiesta di blocco completo e determinano un rilasciamento adeguato per tempi variabili da 15 a 35 minuti.Il blocco completo può essere prolungato con dosi supplementari di 0,1 - 0,2 mg/kg, secondo le necessità.
Successive dosi supplementari non provocano accumulo.L'intubazione endotracheale può essere effettuata, in genere, entro 90 secondi dall'iniezione endovenosa di 0,5 - 0,6 mg/kg di farmaco.
Il blocco neuromuscolare provocato dal TRACRIUM può essere rapidamente e permanentemente risolto da dosi standard di anticolinesterasici, quali la neostigmina, in associazione con un agente anticolinergico quale l'atropina.
La ripresa della fine del blocco completo, senza l'impiego di neostigmina, avviene in circa 35 minuti, calcolati dalla ricomparsa della risposta tetanica al 95% di ripresa della normale funzione neuromuscolare.-Uso per fleboclisiDopo una dose iniziale di 0,3 - 0,6 mg/kg per iniezione endovenosa, il TRACRIUM può essere somministrato per fleboclisi alle dosi di 0,005 - 0,01 mg/kg/min, per mantenere il blocco neuromuscolare nel corso di lunghi interventi chirurgici.Un dosaggio accurato del farmaco somministrato per fleboclisi può essere ottenuto utilizzando una siringa a pompa.Il TRACRIUM può essere somministrato per fleboclisi durante gli interventi di by‑pass cardiopolmonare alle velocità sopra indicate.L'ipotermia indotta, a temperature di 25°C o 26°C, riduce la velocità di inattivazione dell'Atracurio, pertanto, a tali temperature, il blocco neuromuscolare completo può essere mantenuto dimezzando la velocità iniziale di fleboclisi.Il TRACRIUM è compatibile con le seguenti soluzioni per fleboclisi, per i periodi di stabilità indicati:Soluzioni per fleboclisi Periodi di stabilità___________________________________________________________Fisiologica 0,9% p/v 24 oreGlucosio 5% p/v 8 oreRinger 8 oreGlucosio con sodio cloruro I(rispettivamente 4,7% p/v e 0,18% p/v) 8 oreRinger lattato 4 ore___________________________________________________________Quando diluite in queste soluzioni, per ottenere concentrazioni da 0,5 a 0,9 mg/ml, le fleboclisi di TRACRIUM sono stabili, alla luce del giorno, a temperature fino a 30° C.Il TRACRIUM può essere diluito anche in acqua per preparazioni iniettabili fino ad ottenere concentrazioni di 0,5 - 0,9 mg/ml, sebbene non se ne raccomandi l'impiego nelle fleboclisi.
Tali diluizioni sono stabili per 8 ore a temperature fino a 30° C.Uso nei bambiniIl dosaggio per i bambini oltre 1 mese di vita è lo stesso di quello per gli adulti su una base di mg/kg di peso corporeo.Uso negli anzianiIl TRACRIUM può essere utilizzato a dosi standard nei pazienti anziani.Uso in pazienti con insufficienza renale o epaticaIl TRACRIUM può essere utilizzato a dosi standard nei pazienti con insufficienza renale o epatica.Uso in pazienti con gravi malattie cardiovascolariNei pazienti con gravi malattie cardiovascolari, la dose iniziale di TRACRIUM deve essere somministrata lentamente nell'arco di 60 secondi.Uso in Unità di Terapia IntensivaDopo l'eventuale somministrazione di una dose iniziale di 0,3-0,6 mg/kg per iniezione endovenosa, il TRACRIUM può essere somministrato per fleboclisi alle dosi di 11-13 g/kg/min (0,65-0,78 mg/kg/ora) per mantenere il blocco neuromuscolare.
Esiste, in ogni caso, una ampia variabilità nei pazienti riguardo alle dosi necessarie (da 4,5 g/kg/min a 29,5 g/kg/min).
I dati disponibili indicano che il fabbisogno di TRACRIUM può aumentare nel corso di una prolungata somministrazione nei reparti di terapia intensiva; più comunemente nei pazienti che sviluppano edemi periferici.Il recupero dal blocco neuromuscolare (TOF>0.75) dopo un'infusione di TRACRIUM non viene influenzato dalla durata della somministrazione.
Il recupero spontaneo si verifica in circa 60 minuti (range 32-108 min).
Il trattamento con Tracleer va iniziato e monitorato solo da un medico che ha esperienza nel trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare.
Nel trattamento con Tracleer somministrare inizialmente una dose di 62,5mg due volte al giorno per 4 settimane ed aumentarla poi al dosaggio di mantenimento di 125mg due volte al giorno.
Le compresse vanno somministrate per via orale al mattino e alla sera a digiuno o a stomaco pieno.In caso di deterioramento clinico (ad esempio diminuzione della distanza percorsa a piedi in 6 minuti di almeno il 10% rispetto ai valori riscontrati prima del trattamento) nonostante il trattamento con Tracleer avvenuto per almeno 8 settimane (dose di mantenimento per almeno 4 settimane) si devono considerare terapie alternative.
Tuttavia, alcuni pazienti che non hanno mostrato una risposta dopo 8settimane di trattamento con Tracleer, potrebbero avere una risposta favorevole dopo un trattamento addizionale di 4–8 settimane.
In caso venga presa la decisione di sospendere il trattamento con Tracleer, tale sospensione va effettuata gradualmente mentre viene introdotta una terapia alternativa.In caso di deterioramento clinico tardivo nonostante la terapia con Tracleer (cioè dopo diversi mesi di trattamento), è necessario rivalutare il trattamento.
Alcuni pazienti che non presentano una buona risposta ad un dosaggio di 125mg di Tracleer somministrato due volte al giorno potrebbero migliorare la propria capacità di esercizio se la dose viene aumentata a 250mg due volte al giorno.
È indicato effettuare un’attenta valutazione dei rischi/benefici tenendo in considerazione il fatto che la tossicità epatica è dose dipendente (vedere sezioni 4.4 e 5.1).Sospensione del trattamentoSono scarse le esperienze fatte relativamente alla sospensione improvvisa della terapia con Tracleer e non esistono prove a sostegno di un grave rimbalzo.
Tuttavia, per evitare un eventuale deterioramento clinico dannoso a causa di un potenziale effetto rimbalzo, potrebbe essere necessario ridurre gradualmente il dosaggio (dimezzandolo per un periodo dai 3 ai 7 giorni).
Si consiglia di intensificare il monitoraggio del paziente durante il periodo di sospensione del trattamento.Dosaggio in pazienti con alterata funzionalità epaticaNon è necessario modificare la dose per i pazienti affetti da leggera alterata funzionalità epatica (cioè classe A di Child-Pugh) (vedere sezione 5.2).
Tracleer è controindicato in pazienti con disfunzione epatica da moderata a grave (vedere sezioni 4.3, 4.4 e 5.2).Dosaggio in pazienti con alterata funzionalità renaleNei pazienti affetti da alterata funzionalità renale non è necessario modificare il dosaggio.
Non è richiesta nessuna modifica del dosaggio per i pazienti sottoposti a dialisi (vedere sezione 5.2).Dosaggio in pazienti anzianiNon è necessario modificare il dosaggio in pazienti di oltre 65 anni.Pazienti in età pediatricaNon è stata ancora definita la sicurezza e l’efficacia del farmaco in pazienti di età inferiore ai 12 anni.Pazienti con basso peso corporeoL’esperienza relativa a pazienti con un peso corporeo inferiore ai 40 kg è limitata.
04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.
Ipersensibilità verso i componenti o verso altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico.
Ipersensibilità al bosentan o ad uno qualsiasi degli eccipientiClasse B o C di Child-Pugh, cioè alterata funzionalità epatica da moderata a grave (vedere sezione5.2)Valori basali di aminotransferasi epatica, cioè aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminostransferasi (ALT), 3 volte maggiori rispetto al limite superiore della norma (vedere sezione4.4)Uso concomitante della ciclosporina A (vedere sezione 4.5)GravidanzaDonne in età fertile che non usano un metodo di contraccezione affida
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.
Come avviene per tutti gli altri bloccanti neuromuscolari, il TRACRIUM paralizza i muscoli respiratori così come gli altri muscoli scheletrici.
Perciò esso deve essere somministrato solo da un anestesista o sotto la stretta sorveglianza di quest'ultimo, e devono essere disponibili mezzi adeguati per l'intubazione endotracheale e la ventilazione artificiale.La somministrazione di TRACRIUM può dar luogo a liberazione di istamina, pertanto particolare cautela andrà adottata nel trattamento di pazienti con gravi malattie cardiovascolari che possono essere più sensibili agli effetti di una ipotensione transitoria ed in quelli con qualsiasi precedente nell'anamnesi (ad es.
severe reazioni da ipersensibilità verso allergeni multipli e asma) nei quali la liberazione di istamina possa comportare un grosso rischio.
In tali pazienti si raccomanda la somministrazione per iniezione endovenosa lenta, in dosi suddivise.Il TRACRIUM deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con miastenia grave, in altre affezioni neuromuscolari, nella carcinomatosi e nei gravi disordini elettrolitici, nel corso dei quali è stato notato un potenziamento d'azione degli altri agenti non depolarizzanti.Se come sede di iniezione viene scelta una vena di piccolo calibro, i residui di TRACRIUM devono essere allontanati da quest'ultima dopo l'iniezione introducendo nella vena una piccola quantità di soluzione fisiologica.Qualora venissero somministrati, attraverso lo stesso ago o cannula posti in permanenza, altri farmaci anestetici oltre al TRACRIUM, è importante che ciascun farmaco venga allontanato introducendo acqua sterile apirogena o soluzione fisiologica.Quando uno dei metaboliti dell’Atracurio, la laudanosina, è somministrata in animali da laboratorio, può determinare effetti di tipo eccitatorio sul SNC.
Mentre sono state segnalate delle crisi convulsive in pazienti ricoverati in reparti di terapia intensiva a cui veniva somministrato il TRACRIUM, queste non venivano considerate attribuibili né alla laudanosina né all’Atracurio anche in casi in cui il TRACRIUM veniva somministrato in infusione continua per lunghi periodi.
L’efficacia di Tracleer non è stata stabilita per i pazienti affetti da grave ipertensione arteriosa polmonare.
Non sono disponibili dati sulla sopravvivenza.
È necessario considerare il passaggio ad una terapia raccomandata per la fase acuta della malattia (ad es.
epoprostenol o) in caso dovessero deteriorarsi le condizioni cliniche (vedere sezione 4.2).Non sono disponibili dati sufficienti al fine di stabilire l’efficacia e la sicurezza dell’uso concomitante dell’epoprostenolo e di Tracleer.
Non vi sono prove a sostegno della raccomandazione di questa combinazione.Non è stato determinato l’equilibrio tra benefici e rischi del bosentan nei pazienti con stato funzionale di classe I o II OMS dell’ipertensione arteriosa polmonare.
Non sono stati condotti studi sull’ipertensione arteriosa polmonare secondaria a parte quelli relativi a malattie del tessuto connettivo (principalmente sclerodermia).La terapia con Tracleer va iniziata solo se la pressione arteriosa sistolica sistemica è maggiore di 85mmHg.Funzionalità epaticaAumenti dell’aminotransferasi epatica, cioè aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi (AST e ALT) associati al bosentan sono dose correlati.
Variazioni dei livelli enzimatici epatici si verificano normalmente entro le prime 16 settimane del trattamento (vedere sezione 4.8).
È probabile che tali aumenti siano in parte dovuti all’inibizione competitiva dell’eliminazione dei sali biliari dagli epatociti ma altri meccanismi, che non sono stati ancora chiaramente definiti, contribuiscono probabilmente all’insorgenza della disfunzione epatica.
Non sono esclusi l’accumulo di bosentan negli epatociti che porta alla citolisi con danno potenzialmente grave alla funzionalità epatica o un meccanismo immunologico.
Il rischio di disfunzione epatica potrebbe inoltre essere aumentato se le specialità medicinali inibitrici della pompa di esportazione dei sali biliari (BSEP), ad esempio rifampicina, glibenclamide e ciclosporina A (vedere sezioni 4.3 e 4.5), vengono somministrate in concomitanza con il bosentan.
Sono però disponibili pochi dati a riguardo.I livelli di aminotransferasi epatica vanno misurati prima dell’inizio del trattamento e poi ad intervalli mensili per il periodo successivo.
È inoltre necessario misurare i livelli di aminotransferasi epatica 2 settimane dopo qualsiasi aumento della dose.Raccomandazioni in caso di aumenti di ALT/ASTLivelli di ALT/AST Raccomandazioni per il trattamento e il monitoraggio>3 e
<5 ´ULN Confermare con un altro esame della funzionalità epatica.
Se i valori vengono confermati, ridurre la dose giornaliera o sospendere la terapia (vedere sezione 4.2) e monitorare i livelli di aminotransferasi almeno ogni 2 settimane.
Se tali livelli dovessero tornare ai valori osservati prima del trattamento, valutare la possibilità di continuare o riprendere la terapia con Tracleer a seconda delle condizioni descritte di seguito.>5e
<8 ´ULN Confermare con un altro esame della funzionalità epatica.
Se i valori vengono confermati, sospendere il trattamento (vedere sezione 4.2) e monitorare i livelli di aminotransferasi almeno ogni 2 settimane.
Se i livelli di aminotransferasi ritornano ai valori osservati prima del trattamento, considerare la possibilità di riprendere la terapia con Tracleer secondo le condizioni descritte di seguito.>8 ´ULN Sospendere il trattamento e non considerare affatto la possibilità di riprendere la terapia con Tracleer.In caso si osservassero sintomi clinici associati di danno epatico, cioè nausea, vomito, febbre, dolori addominali, itterizia, letargia o affaticamento insoliti, sindromi simili all’influenza (artralgia, mialgia, febbre) sospendere il trattamento e non considerare affatto la possibilità di riprendere la terapia con Tracleer.Ripresa del trattamentoConsiderare di riprendere il trattamento con Tracleer solo se i benefici potenziali della terapia con Tracleer sono maggiori dei rischi potenziali e quando i livelli di aminotransferasi epatica rientrano nei valori osservati prima del trattamento.
Si consiglia di consultare un epatologo.
In caso venga ripresa la terapia con Tracleer, è necessario seguire le linee guida descritte dettagliatamente nella sezione 4.2.I livelli di aminotransferasi vanno controllati entro 3 giorni dalla ripresa della terapia, poi dopo altre 2 settimane e, successivamente, in base alle raccomandazioni sopra riportate.ULN = Upper Limit of Normal (Reperto al limite superiore della norma)Concentrazione emoglobinicaIl trattamento con bosentan è stato associato ad una lieve diminuzione della concentrazione emoglobinica dose correlata, (vedere sezione 4.8).
Questi abbassamenti della concentrazione emoglobinica dose correlati non sono progressivi e si stabilizzano dopo le prime 4–12 settimane di trattamento.
Si consiglia di controllare le concentrazioni emoglobiniche prima di iniziare il trattamento, ogni mese durante i primi 4 mesi e, successivamente, ad intervalli trimestrali.
Nel caso in cui si verificasse una diminuzione della concentrazione emoglobinica clinicamente rilevante, è necessario effettuare un’ulteriore analisi ed altre investigazioni per determinarne la causa e l’eventuale necessità di sottoporre il paziente ad un trattamento specifico.Uso in donne in età fertileDonne in età fertile non vanno sottoposte al trattamento con Tracleer a meno che non usino metodi anticoncezionali affidabili (vedere sezione 4.5) e abbiano ottenuto un esito negativo in test di gravidanza prima del trattamento (vedere sezione4.6).
Si consiglia di effettuare ogni mese un test di gravidanza durante tutto il periodo di trattamento con Tracleer.Uso concomitante di altri prodotti medicinaliGlibenclamide: Il Tracleer non va somministrato in concomitanza con la glibenclamide a causa di un maggiore rischio di aumento dell’aminotransferasi epatica (vedere sezione 4.5).
Per i pazienti in cui un trattamento antidiabetico è indicato si deve usare una specialità medicinale antidiabetica alternativa.Fluconazolo: Non si raccomanda l’uso concomitante di Tracleer e fluconazolo (vedere sezione 4.5).
Nonostante non sia stata studiata, questa combinazione potrebbe causare un elevato aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan.La somministrazione concomitante di un inibitore di CYP3A4 e di un inibitore di CYP2C9 va evitata (vedere sezione 4.5).
04.5 Interazioni - Inizio Pagina.
Il blocco neuromuscolare provocato dal TRACRIUM può essere potenziato dall'uso concomitante di anestetici inalatori, come l'alotano, l'enflurano e l'isoflurano e di antibiotici aminoglicosidici (come la neomicina) e polipeptidici (come la polimixina), nonché da sali di litio, sali di magnesio, procainamide e chinidina.Per prolungare l'azione di blocco neuromuscolare di agenti non-depolarizzanti, come il TRACRIUM, non si devono somministrare miorilassanti depolarizzanti, come la succinilcolina, perché ciò può dare origine ad un "blocco misto", difficile da risolvere con farmaci anticolinesterasici.
Il bosentan è un induttore degli isoenzimi del citocromo P450 (CYP), CYP2C9 e CYP3A4.
Datiin vitro suggeriscono inoltre un’induzione di CYP2C19.
Di conseguenza le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate da questi isoenzimi si abbasseranno in caso di somministrazione concomitante di Tracleer.
Bisogna considerare la possibilità che l’efficacia delle specialità medicinali metabolizzate da questi isoenzimi venga alterata.
Il dosaggio di queste sostanze va modificato dopo l’inizio del trattamento, in caso di cambiamento della dose o sospensione del trattamento concomitante con Tracleer.Il bosentan è metabolizzato da CYP2C9 e CYP3A4.
L’inibizione di questi isoenzimi potrebbe far aumentare la concentrazione plasmatica del bosentan (vedere chetoconazolo).
L’influenza degli inibitori di CYP2C9 sulla concentrazione del bosentan non è ancora stata studiata.
La combinazione va utilizzata con cautela.
La somministrazione concomitante di fluconazolo che inibisce soprattutto CYP2C9, ma in una certa misura anche CYP3A4, potrebbe comportare grandi aumenti delle concentrazioni plasmatiche di bosentan.
La combinazione non viene raccomandata (vedere sezione 4.4).
Per lo stesso motivo, la somministrazione concomitante di un potente inibitore di CYP3A4 (come il chetoconazolo, l’itraconazolo e il ritonavir) o di un inibitore di CYP2C9 (come il voriconazolo) con Tracleer non è raccomandata (vedere sezione 4.4).Contraccettivi ormonali: Non sono stati condotti studi specifici sull’interazione con contraccettivi ormonali (compresi contraccettivi orali, iniettabili e impiantabili).
Poiché gli estrogeni e i progestogeni vengono parzialmente metabolizzati da CYP450, vi è la possibilità che i contraccettivi non proteggano dalla gravidanza in caso di somministrazione concomitante di Tracleer.
Donne in età fertile devono quindi usare un metodo di contraccezione affidabile addizionale o alternativo durante il trattamento con Tracleer (vedi sezioni 4.3 e 4.6).Studi specifici sulle interazioni dei farmaci hanno evidenziato quanto segue:Ciclosporina A: La cosomministrazione di Tracleer e di ciclosporina A è controindicata (vedere sezione 4.3).
Quando è stata cosomministrata ciclosporina A, le concentrazioni basse iniziali di bosentan erano di circa 30 volte maggiori di quelle misurate dopo la somministrazione solo di bosentan.
All’equilibrio dinamico (steady state), le concentrazioni plasmatiche di bosentan erano di 3–4 volte maggiori di quelle di solo bosentan.
Il meccanismo di questa interazione è sconosciuto.
Le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina A (un substrato di CYP3A4) sono diminuite di circa il 50%.Glibenclamide: La cosomministrazione di 125mg di Tracleer due volte al giorno per 5 giorni ha diminuito le concentrazioni plasmatiche di glibenclamide (un substrato di CYP3A4) del 40% con una potenziale diminuzione significativa dell’effetto ipoglicemico.
Le concentrazioni plasmatiche del bosentan sono anch’esse risultate minori del 29%.
È stata inoltre osservata un’incidenza maggiore di aminotransferasi elevata in pazienti sottoposti a terapia concomitante.
Sia la glibenclamide che il bosentan inibiscono la pompa di esportazione dei sali biliari, il che spiegherebbe l’elevata aminotransferasi.
In tale contesto, questa combinazione non andrebbe usata (vedere sezione 4.4).
Non sono disponibili dati sull’interazione farmaco-farmaco con le altre sulfaniluree.Warfarina: La cosomministrazione di 500mg di bosentan due volte al giorno per 6 giorni ha ridotto le concentrazioni plasmatiche sia della S-warfarina (un substrato di CYP2C9) che della R-warfarina (un substrato di CYP3A4) rispettivamente del 29% e del 38%.
L’esperienza clinica relativa alla somministrazione concomitante di bosentan e warfarina in pazienti affetti da ipertensione arteriosa polmonare non ha evidenziato variazioni clinicamente rilevanti dell’International Normalized Ratio (INR) o della dose di warfarina (valore basale rispetto ai risultati ottenuti alla fine di trial clinici).
Inoltre, la frequenza delle variazioni del dosaggio di warfarina nel corso dei trial dovuta alle variazioni dell’INR o ad eventi avversi è risultata simile tra i pazienti trattati con bosentan e quelli a cui era stato somministrato il placebo.
Non è richiesta alcuna modifica del dosaggio di warfarina e di simili agenti anticoagulanti orali quanto viene iniziata la terapia con il bosentan ma si consiglia di intensificare il monitoraggio di INR soprattutto durante la fase iniziale e il periodo fino alla titolazione.Simvastatina: La cosomministrazione di 125mg di Tracleer due volte al giorno per 5 giorni ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di simvastatina (un substrato di CYP3A4) e del suo metabolita attivo b‑idrossiacido rispettivamente del 34% e del 46%.
L’uso concomitante della simvastatina non ha avuto alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di bosentan.
E’ necessario considerare il monitoraggio dei livelli di colesterolo e un’eventuale successiva modifica del dosaggio.Chetoconazolo: La cosomministrazione di 62,5mg di Tracleer due volte al giorno per 6 giorni e di chetoconazolo, un potente inibitore di CYP3A4, ha fatto aumentare di circa due volte le concentrazioni plasmatiche di bosentan.
Non è ritenuto necessario modificare la dose di Tracleer.
Nonostante non sia stato dimostrato in studiin vivo, aumenti simili delle concentrazioni plasmatiche di bosentan sono previste con gli altri potenti inibitori di CYP3A4 (come, ad esempio, itraconazolo e ritonavir).
Quando combinato con un inibitore di CYP3A4, i pazienti che presentano una scarsa metabolizzazione di CYP2C9 sono però a rischio per quanto riguarda l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di bosentan che potrebbero essere di una grandezza maggiore causando quindi potenziali eventi avversi dannosi.Digossina: La cosomministrazione di 500mg di bosentan due volte al giorno per 7 giorni ha diminuito i valori AUC, Cmax e Cmin della digossina rispettivamente del 12%, 9% e 23%.
Il meccanismo di questa interazione potrebbe essere l’induzione della P-glicoproteina.
È improbabile che questa interazione abbia importanza clinica.
04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.
Sebbene studi su animali abbiano indicato che il TRACRIUM non possiede effetti sfavorevoli sullo sviluppo fetale, tuttavia, come avviene per tutti i bloccanti neuromuscolari, in gravidanza esso dovrebbe essere utilizzato con precauzione.Il TRACRIUM può essere impiegato per mantenere il blocco neuromuscolare durante il taglio cesareo, dal momento che non oltrepassa la placenta in quantità clinicamente significativa.Dovrà essere comunque considerata la possibilità di insorgenza di depressione respiratoria nel neonato.Non è noto se il TRACRIUM è escreto nel latte materno.
GravidanzaStudi su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (teratogenicità, embriotossicità, vedere sezione 5.3).
Non sono disponibili dati sull’uso di Tracleer in gravidanza.
Poiché non si conosce il rischio potenziale per l’uomo, il Tracleer deve essere ritenuto un teratogeno umano e non va quindi somministrato in gravidanza.
Le donne non devono rimanere incinta per almeno 3 mesi dopo la sospensione del trattamento con Tracleer.
Tracleer è controindicato in gravidanza (vedere sezione4.3).Donne in età fertile devono utilizzare un metodo affidabile di contraccezione durante il trattamento con Tracleer e per almeno 3 mesi dopo la sospensione del trattamento con questo farmaco.
Tracleer potrebbe rendere inefficace l’azione dei contraccettivi ormonali (vedere sezione 4.5).
Donne in età fertile non devono quindi utilizzare anticoncezionali ormonali come unico metodo di contraccezione, ma ricorrere ad un metodo contraccettivo affidabile addizionale o alternativo.
Si consigli di effettuare un test di gravidanza ogni mese durante tutto il periodo di trattamento con Tracleer.Informare le pazienti del potenziale rischio per il feto in caso dovessero rimanere incinta durante il trattamento con Tracleer.AllattamentoNon si sa se il bosentan viene escreto nel latte umano.
Consigliare di interrompere l’allattamento in caso di somministrazione di Tracleer.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.
Non applicabile
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Tracleer potrebbe causare un senso di instabilità e barcollamento con eventuale effetto sulla capacità di guidare o di usare macchine.
04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.
Il TRACRIUM non possiede apprezzabili proprietà di blocco vagale o gangliare.
Di conseguenza, gli effetti vagomimetici dei farmaci anestetici in uso possono divenire più evidenti.Come avviene per la maggior parte dei bloccanti neuromuscolari, anche per il TRACRIUM esiste la possibilità di una liberazione di istamina nei pazienti suscettibili.In concomitanza con l'impiego del TRACRIUM sono stati riportati i seguenti effetti collaterali che potrebbero essere conseguenti alla liberazione di istamina: arrossamento della cute, episodi di transitoria ipotensione, più raramente broncospasmo e reazioni anafilattoidi che eccezionalmente hanno dato luogo ad arresto cardiaco (tutti i casi segnalati hanno risposto positivamente al trattamento rianimativo d'emergenza).Raramente, sono state segnalate delle crisi convulsive in pazienti ricoverati presso reparti di terapia intensiva a cui veniva somministrato il TRACRIUM in concomitanza con altri farmaci.
Nella quasi totalità dei casi erano presenti altre patologie che predisponevano alle crisi convulsive (trauma cranico, edema cerebrale, encefalite virale, encefalopatia ipossica, uremia).I dati disponibili non sembrano mostrare una correlazione tra livelli plasmatici di laudanosina e la comparsa delle crisi.
04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.
In caso di iperdosaggio o recupero ritardato, al paziente devono essere somministrate atropina e neostigmina, mantenendo la ventilazione artificiale finché non ricompare la respirazione spontanea.
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.
05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.
Il TRACRIUM, Atracurio besilato, agisce a livello della giunzione neuromuscolare antagonizzando con meccanismo competitivo l'azione dell'acetilcolina sui recettori colinergici della membrana post‑sinaptica, causando blocco neuromuscolare.Esso non ha effetti sulla pressione endooculare, il che lo rende idoneo all'impiego in chirurgia oftalmica.
05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.
Il TRACRIUM viene degradato in metaboliti inattivi principalmente attraverso un meccanismo spontaneo di decomposizione non-enzimatica definito "eliminazione Hofmann" che avviene a pH e temperatura fisiologici.
La fine del blocco neuromuscolare provocato dal TRACRIUM è indipendente dalla metabolizzazione ed escrezione del composto da parte del fegato o dei reni.
La sua durata d'azione non è verosimilmente modificata da insufficienza della funzione renale, epatica o circolatoria.E' possibile che una quota ridotta di TRACRIUM possa venire degradata da esterasi aspecifiche plasmatiche.
Prove effettuate utilizzando il plasma di pazienti con bassi livelli di pseudocolinesterasi hanno evidenziato che l'inattivazione del TRACRIUM procede invariata.Variazioni del pH plasmatico e della temperatura corporea, entro i limiti fisiologici, non modificano significativamente la durata d'azione del TRACRIUM.L'emofiltrazione e la diafiltrazione influiscono solo minimamente sui livelli plasmatici dell’Atracurio e dei suoi metaboliti, inclusa la laudanosina.
Non sono noti gli effetti né dell'emodialisi né dell'emoperfusione sui livelli plasmatici dell’Atracurio e dei suoi metaboliti.
05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.
Nella scimmia patas non sono stati rilevati fenomeni tossici dopo dosi non paralizzanti di 0,25 mg/kg di Atracurio per via sottocutanea, somministrati 2‑4 volte al dì per 28 giorni.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.
06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.
Soluzione diacido benzenesolfonico al 32% p/v q.b.
a pH 3,2-3,7; Acqua p.p.i..
06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.
Il TRACRIUM non deve essere miscelato nella stessa siringa con Tiopentale o qualsiasi sostanza alcalina poiché l'elevato pH lo rende inattivo.
06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.
18 mesi.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.
Conservare a temperatura compresa tra 2° C e 8° C.Proteggere dalla luce.Non congelare.Le fiale aperte e non utilizzate devono essere scartate.
06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.
5 fiale da 2,5 ml contenenti ognuna 25 mg di Atracurio besilato5 fiale da 5,0 ml contenenti ognuna 50 mg di Atracurio besilato
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.
Vedi sezione “Posologia e modo di somministrazione”.
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.
The Wellcome Foundation Ltd.
- Greenford - Gran Bretagna.Rappresentante legale e di vendita: GlaxoSmithKline S.p.A.
– Verona
Actelion Registration Ltd90 Fetter Lane (ground floor)Londra EC4A 7JPRegno Unito
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.
TRACRIUM 25 mg Soluzione Iniettabile per uso endovenoso - 5 fiale da 2,5 ml: A.I.C.
n.
026519013TRACRIUM 50 mg Soluzione Iniettabile per uso endovenoso - 5 fiale da 5,0 ml : A.I.C.
n.
026519025
Tracleer 62,5 mg 56 compresse rivestite con film: 035
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - Inizio Pagina.
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7/E090 -----
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.
Maggio 2000
Settembre 2002
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - Inizio Pagina.
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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.
Febbraio 2002
Maggio 2002
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