Tildiem
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

 

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.

TILDIEM 60 mg compresse a rilascio modificato TILDIEM 120 mg compresse a rilascio prolungato TILDIEM 200 mg capsule rigide a rilascio prolungato TILDIEM 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato TILDIEM 50 mg/3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile TILDIEM 100 mg polvere per soluzione per infusione

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.

TILDIEM 60 mg compresse a rilascio modificato

Ogni compressa contiene: Principio attivo: diltiazem cloridrato 60 mg.

TILDIEM 120 mg compresse a rilascio prolungato

Ogni compressa contiene: Principio attivo: diltiazem cloridrato 120 mg.

TILDIEM 200 mg capsule rigide a rilascio prolungato

Ogni capsula contiene una miscela di microgranuli a rilascio immediato e a rilascio prolungato. Ogni capsula contiene: Principio attivo: diltiazem cloridrato 200 mg.

TILDIEM 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato

Ogni capsula contiene una miscela di microgranuli a rilascio immediato e a rilascio prolungato. Ogni capsula contiene: Principio attivo: diltiazem cloridrato 300 mg.

TILDIEM 50 mg/3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile

Ogni fiala contiene: Principio attivo: diltiazem cloridrato 50 mg.

TILDIEM 100 mg polvere per soluzione per infusione

Ogni flaconcino contiene: Principio attivo: diltiazem cloridrato 100 mg.

Per l'elenco completo degli eccipienti vedere sez. 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.

TILDIEM 60 mg compresse a rilascio modificato: Compresse divisibili a rilascio modificato TILDIEM 120 mg compresse a rilascio prolungato: Compresse rivestite a rilascio prolungato TILDIEM 200 mg capsule rigide a rilascio prolungato e TILDIEM 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato: Capsule rigide a rilascio prolungato. TILDIEM 50 mg/3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile: Polvere e solvente per soluzione iniettabile. TILDIEM 100 mg polvere per soluzione per infusione: Polvere per soluzione per infusione.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.

TILDIEM 60 mg compresse a rilascio modificato, TILDIEM 120 mg compresse a rilascio prolungato, TILDIEM 200 mg capsule rigide a rilascio prolungato, TILDIEM 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato:

• Trattamento dell'angina pectoris da sforzo, post infartuale e vasospastica (angina di Prinzmetal).

• Trattamento dell'ipertensione arteriosa di grado lieve e moderato.

TILDIEM 50 mg/3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile:

Protezione del miocardio in corso di ischemia acuta da spasmo coronarico o da occlusione coronarica non funzionale. Protezione del miocardio in corso di chirurgia cardiaca in circolazione extracorporea. Tachicardia giunzionale parossistica. Fibrillazione e flutters atriali rapidi.

TILDIEM 100 mg polvere per soluzione per infusione:

Protezione del miocardio in corso di ischemia acuta da spasmo coronarico o da occlusione coronarica non funzionale.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.

1 compressa tre volte al giorno, ad intervalli regolari. Se necessario, la dose potrà essere aumentata fino a due compresse tre volte al giorno in base al parere del Medico.

Ipertensione:

Da mezza ad una compressa tre volte al giorno.

Nei pazienti anziani ed in quelli con insufficienza renale od epatica o che necessitano di due farmaci anti-ipertensivi la dose iniziale sarà di mezza compressa tre volte al giorno.

TILDIEM 120 mg compresse a rilascio prolungato: Angina pectoris e ipertensione:

Una compressa ogni dodici ore.

TILDIEM 200 mg capsule rigide a rilascio prolungato, TILDIEM 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato: Angina pectoris e ipertensione:

La dose iniziale consigliata è di una capsula da 200 mg capsule rigide a rilascio prolungato al giorno. Tale dose potrà essere aumentata ad una capsula da 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato al giorno, in funzione della risposta terapeutica e della tollerabilità. Nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza renale o epatica o che necessitano di due farmaci anti-ipertensivi, la dose iniziale sarà di una capsula da 200 mg capsule rigide a rilascio prolungato al giorno. L'ora di assunzione nel corso della giornata è indifferente, ma deve rimanere costante per lo stesso paziente; l'ideale è l'assunzione prima o durante un pasto.

Le capsule e le compresse non devono essere masticate, ma deglutite intere con un po' di liquido.

TILDIEM 120 mg compresse a rilascio prolungato, TILDIEM 200 mg capsule rigide a rilascio prolungato, TILDIEM 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato sono forme farmaceutiche indicate per la terapia di mantenimento.

TILDIEM 50 mg/3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile: Ischemia acuta del miocardio:

0,15 mg/kg per via endovenosa diretta (in 1-2 minuti). In caso di necessità il trattamento può essere seguito da infusione endovenosa continua a velocità costante. In questo caso la posologia massima sarà di 10 mg/h per 24 ore. La somministrazione dovrà essere condotta sotto controllo elettrocardiografico continuo e diluendo il prodotto in soluzione fisiologica o glucosata al 5%. In ogni caso non dovrà essere superata la dose totale di 240 mg di diltiazem al giorno.

Chirurgia cardiaca in circolazione extracorporea:

Aggiungere da 0,05 a 0,2 mg/kg (dose totale) alle soluzioni comunemente usate in cardioplegia. La dose consigliata è di 0,1 mg/kg, somministrata come infusione endovenosa a velocità costante a partire da 30 minuti prima dell'induzione dell'anestesia. Il trattamento deve proseguire durante il periodo post-operatorio, in particolare quando il paziente riprende i sensi e ritorna alla temperatura normale. Nel caso di bypass delle arterie coronarie, l'infusione va mantenuta per almeno 24 ore dopo l'interruzione della circolazione extra-corporea. Il trattamento endovenoso dovrebbe essere mantenuto finchè non si può riprendere la precedente terapia antianginosa.

Tachicardia giunzionale:

Da 0,25 a 0,30 mg/kg per via endovenosa diretta (in 1-2 minuti).

Fibrillazione e flutters atriali rapidi:

Una dose da 0,25 a 0,30 mg/kg per via endovenosa diretta (in 1-2 minuti) è spesso sufficiente per rallentare la frequenza cardiaca al di sotto di 100 battiti/minuto. Per la continuazione della terapia oltre le 24 ore si raccomanda di usare la forma orale.

TILDIEM 100 mg polvere per soluzione per infusione:

La posologia massima da adottare nella somministrazione per infusione endovenosa continua a velocità costante dovrà essere di 10 mg/h per 24 ore. La somministrazione dovrà essere condotta sotto controllo elettrocardiografico continuo e diluendo il prodotto in soluzione fisiologica o glucosata al 5%. In ogni caso non dovrà essere superata la dose totale di 240 mg di diltiazem al giorno. Per la continuazione della terapia si raccomanda di usare la forma orale.

Popolazioni speciali: Età pediatrica

Non sono state accertate la sicurezza di impiego e l'efficacia nei bambini. L'uso di diltiazem non è raccomandato nei bambini.

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.

Per le formulazioni orali:

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

• Ipotensione (pressione sistolica inferiore a 90 mmHg).

• Infarto miocardico acuto con congestione polmonare.

• Sindrome del nodo del seno, disturbi della conduzione (blocco seno-atriale, blocco atrio ventricolare di secondo o terzo grado in pazienti senza pacemaker ventricolare funzionante), bradicardia grave (meno di 40 bpm).

• Insufficienza cardiaca congestizia.

• Insufficienza ventricolare sinistra con stasi polmonare.

• Associazione con amiodarone e dantrolene (infusione) (vedere sez. 4.5).

• Gravidanza accertata o presunta, allattamento, donne in età fertile (vedere sez. 4.6).

• Generalmente controindicato in età pediatrica (vedere sez. 4.2).

Per le formulazioni iniettabili:

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

• Disfunzioni sinusali senza pacemaker funzionante.

• Blocco atrio-ventricolare di secondo o terzo grado senza pacemaker ventricolare funzionante.

• Fibrillazione atriale o flutter con sindrome da pre-eccitazione ventricolare, in particolare quando il periodo refrattario della via accessoria è breve.

• Bradicardia grave.

• Ipotensione (pressione sistolica inferiore a 90 mmHg), associata a ipovolemia e/o a insufficienza cardiaca.

• Tachicardia ventricolare a complessi larghi (QRS ≥ 0,12 sec.)

• Shock cardiogeno.

• Insufficienza cardiaca congestizia.

• Insufficienza ventricolare sinistra con stasi polmonare.

• Associazione con amiodarone e dantrolene (vedere sez. 4.5).

• Gravidanza accertata o presunta, allattamento, donne in età fertile (vedere sez. 4.6).

• Generalmente controindicato in età pediatrica (vedere sez. 4.2).

• Diltiazem e.v. non deve essere somministrato a pazienti con un bypass accessorio (sindrome Wolf-Parkinson-White o sindrome del PR corto) e che sviluppano fibrillazione o flutter atriale.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.

Per le formulazioni orali:

È necessario un attento monitoraggio nei pazienti con ridotta funzionalità del ventricolo sinistro, bradicardia (rischio di esacerbazioni) o con blocco atrio-ventricolare di primo grado evidenziato da ECG (rischio di esacerbazione e raramente di blocco completo). Durante il trattamento è opportuno eseguire periodici controlli della funzione epatica e renale. Le concentrazioni plasmatiche di diltiazem possono risultare aumentate negli anziani e nei pazienti con insufficienza renale o epatica. La somministrazione concomitante di altri antiipertensivi può potenziare l'effetto ipotensivo del diltiazem. Pertanto, in tutti questi casi, può essere necessaria una modifica della posologia. Le controindicazioni e le precauzioni devono essere osservate scrupolosamente e deve esservi un controllo costante, in particolare della frequenza cardiaca, all'inizio del trattamento. La brusca interruzione del trattamento può essere associata ad un peggioramento dell'angina. In caso di anestesia generale, l'anestesista deve essere informato che il paziente sta assumendo diltiazem. La depressione della contrattilità, della conduttività e dell'automatismo cardiaci e la vasodilatazione associati agli anestetici possono essere potenziati dai farmaci bloccanti i canali del calcio. Poichè le formulazioni a rilascio controllato di diltiazem sono caratterizzate da un diverso meccanismo per il rilascio del principio attivo e da velocità di dissoluzione differenti, è improbabile che abbiano lo stesso profilo farmacocinetico. Pertanto si sconsiglia la sostituzione di una formulazione a rilascio controllato di diltiazem con un'altra. Le compresse di TILDIEM 120 mg compresse a rilascio prolungato sono rivestite da una membrana polimerica insolubile che permette il rilascio controllato del principio attivo; tale membrana non viene modificata dal passaggio nel tratto gastrointestinale, il suo eventuale ritrovamento nelle feci non è quindi da interpretarsi come un segno di non efficacia del prodotto. TILDIEM 60 mg compresse a rilascio modificato contiene lattosio, quindi non adatto per i soggetti con deficit di lattasi, galattosemia o sindrome malassorbimento di glucosio/galattosio. TILDIEM 120 mg compresse a rilascio prolungato contiene saccarosio, quindi non è adatto per i soggetti con intolleranza ereditaria al fruttosio, sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio

o deficit di saccarasi-isomaltasi.

Per le formulazioni iniettabili: Si raccomanda di utilizzare TILDIEM 50 mg/3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile in ambiente ospedaliero; questa raccomandazione è da ritenersi obbligatoria per quanto riguarda l'uso perfusionale. TILDIEM 100 mg polvere per soluzione per infusione è riservato esclusivamente all'uso perfusionale, pertanto deve essere somministrato obbligatoriamente in ambiente ospedaliero. Le formulazioni iniettabili di diltiazem vanno impiegate con cautela nei pazienti con blocco atrioventricolare di primo grado. In caso di cardiomegalia o di insufficienza cardiaca o ipotensione (quando non associata con ipovolemia e/o con insufficienza cardiaca) il trattamento deve essere intrapreso solo in ambiente ospedaliero. La formulazione iniettabile non è raccomandata nei casi di grave bradicardia, a meno che il beneficio non superi il rischio. In ogni caso il paziente deve venire strettamente monitorato. Pazienti anziani e pazienti con insufficienza renale o epatica: non sono disponibili informazioni sull'uso di diltiazem iniettabile in tali pazienti. Comunque è possibile un aumento dei livelli plasmatici di diltiazem in tali pazienti, dopo somministrazione orale. Nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza renale o epatica o che assumono contemporaneamente altri farmaci antipertensivi, utilizzare la dose minima efficace. Particolare cautela è richiesta all'inizio del trattamento. In caso di anestesia generale, l'anestesista deve essere informato che il paziente sta assumendo diltiazem. La depressione della contrattilità, della conduttività e dell'automatismo cardiaci e la vasodilatazione associati agli anestetici possono essere potenziati dai farmaci bloccanti i canali del calcio. Durante l'anestesia, in relazione all'effetto ipotensivo del diltiazem, l'uso contemporaneo dei nitrati richiede cautela. Se anestetici alogenati e diltiazem vengono utilizzati contemporaneamente, la dose di diltiazem deve essere adattata alla risposta emodinamica. Nei pazienti trattati contemporaneamente con diltiazem e curaro durante l'anestesia, si può osservare una riduzione della velocità di decurarizzazione.

04.5 Interazioni - Inizio Pagina.

Associazioni controindicate Per tutte le formulazioni:

DANTROLENE (infusione) Quando verapamil e dantrolene vengono somministrati per via endovenosa contemporaneamente nell'animale, si osserva costantemente fibrillazione ventricolare ad esito letale. L'associazione di un calcio-antagonista e di dantrolene è dunque potenzialmente pericolosa (vedere sez. 4.3). AMIODARONE Diltiazem è controindicato in pazienti che ricevono amiodarone, (rischio di bradicardia e blocco atrioventricolare) (vedere sez. 4.3).

Associazioni che richiedono cautela Per tutte le formulazioni:

ANTIIPERTENSIVI: aumento dell'effetto ipotensivo, in particolare degli alfa-antagonisti. L'associazione di diltiazem con un alfa-antagonista richiede una stretta sorveglianza della pressione arteriosa. BETA-BLOCCANTI: possibilità di disturbi del ritmo (forte bradicardia, arresto sinusale), disturbi della conduzione seno-atriale e atrio-ventricolare, scompenso cardiovascolare (effetto sinergico). Tali associazioni non devono essere impiegate se non sotto stretta sorveglianza clinica ed elettrocardiografica, in particolare all'inizio del trattamento. GLICOSIDI CARDIOATTIVI: aumento della concentrazione plasmatica di digossina; aumento del rischio di bradicardia; occorre prudenza in caso di associazione con diltiazem, soprattutto nei pazienti anziani e se vengono impiegate dosi elevate. Gli effetti elettrofisiologici del diltiazem sul nodo del seno e sul nodo atrio-ventricolare potenziano quelli dei preparati a base di digitale. ANTIARITMICI: poichè il diltiazem ha proprietà antiaritmiche, la co-prescrizione con altri antiaritmici è sconsigliata a causa dell'aumento di effetti indesiderati cardiaci per effetto additivo. Tale associazione non deve essere impiegata se non sotto stretta sorveglianza clinica ed elettrocardiografica. NITRODERIVATI: aumento dell'effetto ipotensivo e lipotimie (effetti vasodilatatori additivi). In tutti i pazienti trattati con calcio-antagonisti, la prescrizione di nitroderivati deve essere effettuata a dosi gradualmente crescenti. CICLOSPORINA: aumento dei livelli ematici di ciclosporina libera. Si consiglia di ridurre la dose di ciclosporina, controllare la funzionalità renale, misurare i livelli ematici di ciclosporina e adattare la posologia sia durante la terapia in associazione che dopo la sua sospensione. CARBAMAZEPINA: aumento dei livelli ematici di carbamazepina libera. Si consiglia di misurare i livelli ematici di carbamazepina e adattare la posologia, se necessario. FENITOINA: il diltiazem determina un aumento della concentrazione plasmatica di fenitoina; la fenitoina riduce l'effetto del diltiazem. ANTIDEPRESSIVI: aumento della concentrazione plasmatica dell'imipramina e, probabilmente, anche degli altri triciclici. ANTIPSICOTICI: aumento dell'effetto ipotensivo. TEOFILLINA: aumento dei livelli ematici di teofillina libera. ANTI-H2 (cimetidina, ranitidina): aumento dei livelli ematici di diltiazem. I pazienti in terapia con diltiazem devono essere attentamente controllati quando iniziano o interrompono il trattamento con farmaci anti-H2. Può essere necessaria una modifica della dose giornaliera di diltiazem. RIFAMPICINA: rischio di riduzione dei livelli plasmatici di diltiazem dopo l'inizio del trattamento con rifampicina. I pazienti devono essere controllati attentamente quando iniziano o interrompono il trattamento con rifampicina. LITIO: rischio di aumento degli effetti neurotossici del litio. ANESTETICI: vedere sez. 4.4.

Associazioni da considerare con attenzione Per tutte le formulazioni :

La somministrazione di diltiazem può aumentare la concentrazione plasmatica dei farmaci metabolizzati esclusivamente tramite CYP3A4. L'uso concomitante di diltiazem con tali farmaci può aumentare il rischio di effetti indesiderati (es. disturbi a livello muscolare con alcune statine). RIMONABANT: aumento dei livelli ematici di rimonabant se co-somministrato con diltiazem.

A causa dei potenziali effetti additivi, sono necessari cautela e attenta titolazione in pazienti che ricevono diltiazem insieme ad altri farmaci che modificano la contrattilità o la conduzione cardiaca.

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.

L'uso di diltiazem è controindicato in gravidanza. Il diltiazem ha mostrato tossicità riproduttiva in alcune specie animali (ratto, topo, coniglio). Nell'uomo sono disponibili, ad oggi, dati molto limitati sull'uso del diltiazem in gravidanza. In donne in età fertile un'eventuale gravidanza deve essere sempre esclusa prima dell'inizio del trattamento e durante il trattamento stesso deve essere assicurata un'efficace copertura anticoncezionale.

Allattamento:

Poichè il farmaco viene escreto nel latte materno, nelle pazienti che allattano occorre decidere se rinunciare a nutrire al seno il lattante ed iniziare il trattamento o, viceversa, proseguire l'allattamento evitando la somministrazione del medicinale, che comunque è controindicato.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.

Attenzione. Raramente il medicinale può indurre sonnolenza. Evitare, in tal caso, di guidare veicoli

o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.

Esami diagnostici iperglicemia. Patologie cardiache Occasionalmente: bradicardia, blocco atrio-ventricolare (di primo grado), anomalie elettrocardiografiche. Raramente: blocco seno-atriale, blocco atrio-ventricolare (di secondo o terzo grado), palpitazioni, aritmia, asistolia, ipotensione ortostatica, sincope, insufficienza cardiaca congestizia, angina. Inoltre in caso di somministrazione endovenosa o per infusione:

• talvolta ipotensione scarsamente tollerata;

• bradicardia o blocco atrioventricolare a livello nodo. Tali effetti si risolvono quando il trattamento viene interrotto o la dose viene ridotta. Patologie del sistema emolinfopoietico Molto raramente sono stati riportati trombocitopenia e leucopenia. Allungamento del tempo di emorragia. Raramente: epistassi. Patologie del sistema nervoso Occasionalmente: cefalea, vertigini, capogiri. Raramente: parestesie, tinnito, tremore. Come con altri calcio-antagonisti sono stati riportati casi eccezionali di sintomi extrapiramidali (disturbi dell'andatura), regredibili dopo sospensione del trattamento. Patologie dell'occhio Raramente: ambliopia, irritazione oculare. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raramente: dispnea. Patologie gastrointestinali Occasionalmente: nausea. Raramente: dispepsia, vomito, dolori addominali, stipsi, diarrea, secchezza della bocca, alterazione del gusto, iperplasia gengivale. Patologie renali e urinarie Raramente: nicturia, poliuria. Molto raramente è stata riportata nefrite interstiziale. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Occasionalmente: eritema. Raramente: edema angioneurotico, dermatite esfoliativa, eritema multiforme, eritema generalizzato (caratterizzato da vasculite leucocitoclastica), eritemi desquamativi (eventualmente febbrili), dermatite esantematica pustolare generalizzata acuta, fotosensibilità, petecchie, orticaria, prurito. Sono stati riportati casi di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Raramente: dolore osteoarticolare.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione Raramente: anoressia, aumento ponderale. Patologie vascolari Edema (soprattutto degli arti inferiori), vampate di calore, sudorazione. Vasculiti, inclusa vasculite leucocitoclastica. I fenomeni dovuti a vasodilatazione (mal di testa, vampate di calore e in particolare edema degli arti inferiori) sono dose-dipendenti e risultano più frequenti negli anziani e sono in relazione all'attività farmacologica del prodotto. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Occasionalmente: astenia, malessere. Patologie epatobiliari Raramente: aumento degli enzimi epatici (transaminasi, latticodeidrogenasi, fosfatasi alcalina, creatinfosfochinasi), tali aumenti sono in genere transitori; epatite, reversibile dopo interruzione del trattamento. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella Come con altri calcio-antagonisti sono stati riportati casi eccezionali di ginecomastia, regredibili dopo sospensione del trattamento. Raramente: impotenza. Disturbi psichiatrici Raramente: amnesia, depressione, cambiamento della personalità, nervosismo, allucinazioni, sonnolenza, insonnia

04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.

Gli effetti clinici del sovradosaggio acuto possono includere grave ipotensione, fino al collasso, bradicardia sinusale con o senza dissociazione isoritmica e disturbi della conduzione atrioventricolare. Il trattamento da intraprendere in sede ospedaliera consisterà in lavanda gastrica e diuresi osmotica. I disturbi dell'automaticità e della conduzione possono essere risolti con una induzione elettrosistolica temporanea. I trattamenti farmacologici consigliati sono: atropina, agenti vasopressori quali l'adrenalina, agenti inotropi, glucagone e calcio gluconato per infusione.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.

Categoria farmacoterapeutica: Calcioantagonisti selettivi con effetto cardiaco diretto, derivati benzotiazepinici.

Codice ATC: C08DB01

Il diltiazem è un calcio-antagonista che riduce selettivamente l'ingresso di calcio nel canale lento del calcio della muscolatura liscia vascolare e delle fibre muscolari miocardiche in modo voltaggiodipendente. Mediante tale meccanismo, il diltiazem riduce la concentrazione intracellulare di calcio nella vicinanza delle proteine contrattili. Il diltiazem è riconosciuto dall'OMS come prodotto di riferimento per la classe III dei calcio-antagonisti.

Studi negli animali

Proprietà anti-anginose: il diltiazem aumenta il flusso ematico coronarico senza indurre fenomeni di furto delle coronarie. Agisce sulle piccole arterie e sui rami collaterali delle grandi arterie. Questo effetto vasodilatatore, che è moderato a livello del sistema arterioso periferico, si rileva a dosi prive di effetto inotropo negativo ed è associato ad un aumento delle resistenze cardiache allo sforzo e alla prevenzione dello spasmo coronarico, con conseguente riduzione nella frequenza delle crisi di angina. A livello miocardico, il diltiazem ha un effetto diretto sul metabolismo energetico; inoltre riduce le resistenze coronariche ed il consumo di ossigeno nel muscolo cardiaco. I due principali metaboliti circolanti, cioè deacetildiltiazem e N-monodemetildiltiazem, inducono una vasodilatazione coronarica pari al 10 e al 20 %, rispettivamente, di quella del principio attivo. Proprietà antiipertensive: il diltiazem diminuisce il tono della muscolatura liscia arteriosa riducendo l'ingresso di calcio nelle cellule muscolari lisce vascolari e determina vasodilatazione, che, a sua volta, causa una diminuzione nella resistenza periferica totale. Il diltiazem riduce la pressione arteriosa senza determinare tachicardia riflessa in diversi modelli di ipertensione nell'animale, in particolare nel ratto geneticamente iperteso. Non modifica la gettata cardiaca e il flusso ematico renale. Inoltre inibisce preferenzialmente gli effetti vasocostrittori della noradrenalina e dell'angiotensina II. Il diltiazem aumenta la diuresi senza modificare il rapporto sodio/potassio urinario e riduce l'ipertrofia cardiaca nel ratto geneticamente iperteso. Dosi elevate di diltiazem riducono lo sviluppo di calcinosi arteriosa nel ratto trattato con alte dosi di vit. D3 o diidrotachisterolo. I due principali metaboliti circolanti (deacetildiltiazem e N-monodemetildiltiazem) hanno un'attività farmacologica pari al 50% circa di quella del principio attivo.

Studi nell'uomo

Per le formulazioni orali:

Proprietà anti-anginose: il diltiazem aumenta il flusso ematico coronarico riducendo la resistenza coronarica. Grazie al suo moderato effetto bradicardizzante e alla riduzione delle resistenze arteriose sistemiche, il diltiazem riduce il lavoro cardiaco. Dal punto di vista elettrofisiologico, il diltiazem causa moderata bradicardia nei soggetti normali, prolunga marginalmente la conduzione intranodale e non ha effetto sulla conduzione nel fascio di His e nelle strutture infrahissiane. Proprietà antiipertensive: a livello vascolare, l'effetto calcio-antagonista del diltiazem produce una moderata vasodilatazione arteriosa e migliora la compliance delle grandi arterie. Tale ben bilanciata vasodilatazione porta ad una riduzione della pressione arteriosa nei soggetti ipertesi, grazie alla diminuzione delle resistenze periferiche, senza determinare tachicardia riflessa. Si osserva anzi un lieve rallentamento della frequenza cardiaca. Le entità dei flussi ematici viscerali, in particolare quello renale e quello coronarico, risultano immodificate o aumentate. Dopo somministrazione acuta si osserva un moderato effetto natriuretico. Il diltiazem non stimola il sistema renina-angiotensina-aldosterone nel corso della terapia a lungo termine e non causa ritenzione di acqua e di sodio, come evidenziato dall'assenza di variazioni del peso corporeo e nel bilancio idrico ed elettrolitico del plasma. Il diltiazem si comporta nei confronti del cuore come un coronarodilatatore, riducendo l'ipertrofia ventricolare sinistra nei soggetti ipertesi. Ha solo un lieve effetto sulla gettata cardiaca. Il diltiazem riduce il lavoro cardiaco mediante il suo moderato effetto bradicardizzante associato alla riduzione delle resistenze arteriose sistemiche. Nel miocardio sano non si sono osservati effetti inotropi negativi. Il diltiazem riduce moderatamente la frequenza cardiaca e può determinare depressione dell'attività del nodo del seno, se questo è disturbato. Rallenta la conduzione atrioventricolare e vi è quindi un rischio di blocco AV. Il diltiazem non modifica la conduzione nel fascio di His o a livello infrahissiano. Il diltiazem non influenza la glicoregolazione e non ha effetti negativi sulle lipoproteine plasmatiche e sul metabolismo lipidico.

Per le formulazioni iniettabili:

Gli studi condotti con diltiazem nelle forma iniettabile hanno evidenziato le seguenti proprietà:

• attività antiaritmica a livello giunzionale;

• attività benefica nell'ischemia del miocardio; riduzione nel consumo di ossigeno, aumento del flusso ematico coronarico, correzione dello spasmo coronarico, protezione del miocardio durante la chirurgia cardiaca extracorporea;

• nessun effetto sulla conduzione intraventricolare e nessun effetto diretto sulla conduzione anterograda o retrograda delle vie alternative.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.

Dopo somministrazione orale nel volontario sano, il diltiazem è ampiamente assorbito (90%). Il picco di concentrazione plasmatica si osserva dopo 3-4 ore dall'assunzione e l'emivita media apparente plasmatica è di 4-8 ore. Le cinetiche del diltiazem sono lineari e non soggette a saturazione. Nel corso della somministrazione a lungo termine, la concentrazione plasmatica di diltiazem in ogni paziente permane costante. A causa dell'effetto di primo passaggio, la biodisponibilità delle compresse da 60 mg è del 40% circa ed è dose-dipendente. Il diltiazem è legato alle proteine plasmatiche per l'80-85%. Viene estesamente metabolizzato a livello epatico. Il principale metabolita circolante N-monodemetildiltiazem rappresenta circa il 35% del diltiazem in circolo. Una percentuale di diltiazem compresa tra lo 0,7% e il 5% viene escreta immodificata con le urine. Le concentrazioni plasmatiche medie sono più elevate nei pazienti con insufficienza renale ed epatica che nei soggetti sani. Il diltiazem e i suoi metaboliti sono scarsamente dializzabili.

TILDIEM 120 mg compresse a rilascio prolungato:

Dopo somministrazione orale nel volontario sano, il diltiazem è ampiamente assorbito (90%); a causa dell'effetto di primo passaggio, la biodisponibilità è del 40% circa. La biodisponibilità di questa formulazione a rilascio controllato di diltiazem è pari a circa il 90% di quella delle compresse tradizionali. L'emivita media apparente plasmatica è di 7-8 ore e vengono mantenuti per almeno 12 ore livelli plasmatici efficaci. Dopo somministrazioni ripetute si ottiene un aumento del 30% dei seguenti parametri: Cmax, AUC, Cmin; tale aumento è dovuto alla parziale saturazione del metabolismo epatico di primo passaggio. Il diltiazem è legato alle proteine plasmatiche per l'80-85%. Viene estesamente metabolizzato a livello epatico. Il principale metabolita circolante N-monodemetildiltiazem rappresenta circa il 35% del diltiazem in circolo. Una percentuale di diltiazem compresa tra lo 0,7% e il 5% viene escreta immodificata con le urine.

Le concentrazioni plasmatiche medie sono più elevate nei pazienti con insufficienza renale ed epatica Il diltiazem e i suoi metaboliti sono scarsamente dializzabili.

TILDIEM 200 mg capsule rigide a rilascio prolungato, TILDIEM 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato:

Le cinetiche del diltiazem sono lineari e non soggette a saturazione. Dopo somministrazione orale nel volontario sano, il diltiazem è ampiamente assorbito (90%). La biodisponibilità di questa formulazione a rilascio controllato di diltiazem è pari a circa l'80% di quella di TILDIEM 60 mg compresse a rilascio modificato. L'emivita media apparente plasmatica è di 8 ore. Ventiquattro ore dopo l'assunzione, anche con la dose di 200 mg capsule rigide a rilascio prolungato, le concentrazioni plasmatiche nei pazienti si mantengono al livello di 50 ng/ml. Nel corso della somministrazione a lungo termine, la concentrazione plasmatica di diltiazem in ogni paziente permane costante. Dopo la somministrazione di TILDIEM 20 mg capsule rigide a rilascio prolungato le concentrazioni plasmatiche medie risultano più elevate nei soggetti anziani che in quelli giovani; comunque i livelli plasmatici di diltiazem sono inferiori a quelli riscontrati nei soggetti giovani dopo la somministrazione di TILDIEM 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato. Il diltiazem è legato alle proteine plasmatiche per l'80-85%. Viene estesamente metabolizzato a livello epatico. Il principale metabolita circolante N-monodemetildiltiazem rappresenta circa il 35% del diltiazem in circolo. Una percentuale di diltiazem compresa tra lo 0,7% e il 5% viene escreta immodificata con le urine. Le concentrazioni plasmatiche medie sono più elevate nei pazienti con insufficienza renale ed epatica. L'assunzione di cibo non influisce significativamente sulle cinetiche di questa formulazione a rilascio controllato di diltiazem; tuttavia, quando il diltiazem viene assunto con il cibo, si osserva un maggiore assorbimento nelle prime ore dopo l'assunzione. Il diltiazem e i suoi metaboliti sono scarsamente dializzabili.

TILDIEM 50 mg/3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile e TILDIEM 100 mg polvere per soluzione per infusione:

Dopo somministrazione endovenosa nell'uomo, l'emivita di distribuzione del diltiazem è compresa tra 25 e 30 minuti. Il diltiazem è legato alle proteine plasmatiche per l'80-85%. Viene estesamente metabolizzato a livello epatico. Il principale metabolita attivo è il desacetildiltiazem. L'emivita di eliminazione plasmatica è di circa 3 ore. Solo il 3% della dose somministrata, mediamente, viene escreta immodificata con le urine.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.

Gli studi di tossicità acuta e subacuta nell'animale hanno confermato la buona tollerabilità del farmaco alle dosi terapeutiche impiegate nell'uomo. Gli studi di teratogenesi e di tossicità peri- e post-natale in diverse specie animali hanno portato a controindicare il farmaco in caso di gravidanza accertata o presunta.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.

TILDIEM 60 mg compresse a rilascio modificato: Lattosio, polietilenglicole 6000, olio di ricino idrogenato, magnesio stearato.

TILDIEM 120 mg compresse a rilascio prolungato:

Nucleo: sodio citrato monobasico, saccarosio, polivinilpirrolidone, polietilenglicole 6000, magnesio stearato; Rivestimento: saccarosio, PVC modificato, acetiltributilcitrato, olio di ricino polimerizzato, sodio bicarbonato, etilvanillina, titanio diossido (E171).

TILDIEM 200 mg capsule rigide a rilascio prolungato:

Cellulosa microcristallina, carmellosa sodica, copolimero acrilico e metacrilico esteri, etilcellulosa, monogliceridi diacetilati, magnesio stearato. Composizione della capsula: gelatina, titanio diossido (E171), ossidi di ferro (E172).

TILDIEM 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato:

Cellulosa microcristallina, carmellosa sodica, copolimero acrilico e metacrilico esteri, etilcellulosa, monogliceridi diacetilati, magnesio stearato. Composizione della capsula: gelatina, titanio diossido (E171), ossidi di ferro (E172).

TILDIEM 50 mg/3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile:

mannitolo, sodio cloruro. La fiala solvente contiene: acqua per preparazioni iniettabili 3 ml.

TILDIEM 100 mg polvere per soluzione per infusione endovenosa:

Nessuno.

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.

Nessuna.

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.

TILDIEM 60 mg compresse a rilascio modificato: 5 anni TILDIEM 120 mg compresse a rilascio prolungato: 3 anni TILDIEM 200 mg capsule rigide a rilascio prolungato e TILDIEM 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato: 3 anni TILDIEM 50 mg/3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile e TILDIEM 100 mg polvere per soluzione per infusione: 3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.

TILDIEM 60 mg compresse a rilascio modificato TILDIEM 120 mg compresse a rilascio prolungato Conservare a temperatura non superiore a 25°C.

TILDIEM 200 mg capsule rigide a rilascio prolungato TILDIEM 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato

Conservare a temperatura non superiore a 30°C.

TILDIEM 50 mg/3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile TILDIEM 100 mg polvere per soluzione per infusione

Nessuna.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.

TILDIEM 60 mg compresse a rilascio modificato: Astuccio da 50 compresse contenute in blister di PVC/alu. TILDIEM 120 mg compresse a rilascio prolungato: Astuccio da 24 compresse contenute in blister di Alluminio/(oPA/Alluminio/PVC). TILDIEM 200 mg capsule rigide a rilascio prolungato: Astuccio da 36 capsule a rilascio controllato contenute in blister di PVC/alu. TILDIEM 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato: Astuccio da 14 capsule a rilascio controllato contenute in blister di PVC/alu. TILDIEM 50 mg/3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile: Astuccio contenente 5 fiale in vetro e 5 fiale di solvente. TILDIEM 100 mg polvere per soluzione per infusione: Astuccio contenente 5 flaconcini in vetro per uso endovenoso.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.

Per le formulazioni iniettabili:

Il prodotto va diluito con soluzione fisiologica o glucosata al 5% (TILDIEM 100 mg polvere per soluzione per infusione endovenosa) oppure ricostituito con la fiala inclusa nella confezione (TILDIEM 50 mg/3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile).

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

sanofi-aventis S.p.A. - Viale L. Bodio, 37/B - Milano

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

TILDIEM 60 mg compresse a rilascio modificato: A.I.C. n. 025278019

TILDIEM 120 mg compresse a rilascio prolungato: A.I.C. n. 025278058

TILDIEM 200 mg capsule rigide a rilascio prolungato: A.I.C. n. 025278072

TILDIEM 300 mg capsule rigide a rilascio prolungato: A.I.C. n. 025278060

TILDIEM 50 mg/3 ml polvere e solvente per soluzione iniettabile: A.I.C. n. 025278084

TILDIEM 100 mg polvere per soluzione per infusione: A.I.C. n. 025278045

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.

Rinnovo dell'autorizzazione: 01.06.2005

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.

Gennaio 2008

 

 

 

Ultimo aggiornamento: 07/05/2012.

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