TIENAM
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

 

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.

TIENAM 250 mg + 250 mg polvere per soluzione per infusione TIENAM 500 mg + 500 mg polvere per soluzione per infusione TIENAM 500 mg/100 ml + 500 mg/100 ml polvere e solvente per soluzione per infusione TIENAM 500 mg/2 ml + 500 mg/2 ml polvere e solvente per sospensione iniettabile per uso intramuscolare

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.

Ogni flacone contiene: Principi attivi: imipenem monoidrato 265 mg, pari a imipenem anidro 250 mg, e cilastatina sale sodico 265 mg, pari a cilastatina acido libero 250 mg; TIENAM 500 mg + 500 mg polvere per soluzione per infusione Ogni flacone contiene: Principi attivi: imipenem monoidrato 530 mg, pari a imipenem anidro 500 mg, e cilastatina sale sodico 530 mg, pari a cilastatina acido libero 500 mg; TIENAM 500 mg/100 ml + 500 mg/100 ml polvere e solvente per soluzione per infusione Ogni flacone di polvere contiene: Principi attivi: imipenem monoidrato 530 mg, pari a imipenem anidro 500 mg, e cilastatina sale sodico 530 mg, pari a cilastatina acido libero 500 mg; TIENAM 500 mg/2 ml + 500 mg/2 ml polvere e solvente per sospensione iniettabile per uso intramuscolare Ogni flacone di polvere contiene: Principi attivi: imipenem monoidrato 530 mg, pari a imipenem anidro 500 mg, e cilastatina sale sodico 530 mg, pari a cilastatina acido libero 500 mg; Per gli eccipienti, vedere 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.

Polvere per soluzione per infusione Polvere e solvente per soluzione per infusione Polvere e solvente per sospensione iniettabile per uso intramuscolare

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.

TIENAM è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni, quando dovute a microorganismi sensibili: - Infezioni intra-addominali - Infezioni del tratto respiratorio inferiore 0 - Infezioni ginecologiche - Setticemia* (vedere 4.2) - Infezioni del tratto genitourinario - Infezioni osteo-articolari - Infezioni cutanee e dei tessuti molli - Endocarditi* (vedere 4.2) *Non indicato per la terapia con la formulazione intramuscolare TIENAM è indicato per il trattamento di infezioni miste causate da ceppi sensibili di batteri aerobi e anaerobi. TIENAM non è indicato per il trattamento della meningite. Profilassi TIENAM per uso endovenoso è anche indicato per la prevenzione di alcune infezioni post- operatorie in pazienti sottoposti a procedure chirurgiche contaminate o potenzialmente contaminate o quando il verificarsi di un'infezione post-operatoria potrebbe rappresentare un evento particolarmente grave.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.

 TIENAM  è  disponibile  in  due  formulazioni  differenti,  una  solo  per  infusione  e  una  solo  per somministrazione intramuscolare.La formulazione intramuscolare non deve essere usata per via endovenosa.Le   raccomandazioni   sul   dosaggio   di   TIENAM   rappresentano   la   quantità   di   Imipenem   da somministrare.
Nella soluzione è anche presente una quantità equivalente di Cilastatina.Il  dosaggio  globale  giornaliero  ed  il  modo  di  somministrazione  di  TIENAM  devono  essere determinati  in  base  al  tipo  ed  alla  gravità  dell'infezione,  alla  sensibilità  dei  microrganismi all'antibiotico,  alle  condizioni  del  paziente  e  somministrato  in  dosi  egualmente  divise,  in  base  al grado di sensibilità del patogeno/i, alla funzione renale e al peso corporeo.
Le dosi menzionate si basano su un peso corporeo di 70 kg. INFUSIONE Dosaggio AdultiLa  maggior  parte  delle  infezioni  risponde  ad  un  dosaggio  giornaliero  di  1-2  g  suddivisi  in  3-4 somministrazioni (vedere successiva tabella).
Per il trattamento delle infezioni di moderata gravità, può  essere  anche  utilizzata  una  dose  giornaliera  di  2  g  suddivisa  in  due  somministrazioni.  Nelle infezioni  dovute  a  microorganismi  meno  sensibili,  il  dosaggio  giornaliero  di  TIENAM  per  uso endovenoso  può  essere  aumentato  a  50  mg/kg/die;  comunque  non  si  devono  superare  i  4  g/die, qualunque sia il peso del paziente.Ciascuna dose di 250 mg o 500 mg deve essere somministrata per infusione impiegando dai 20 ai30 minuti.Ogni dose di 1-000 mg deve essere somministrata per infusione per un periodo dai 40 ai 60 minuti.
Nei pazienti che manifestano nausea durante l'infusione, la velocità può essere rallentata.  DOSAGGIO DI TIENAM per uso endovenoso NEGLI ADULTISomministrazione per infusione1
 

Gravità della infezione	Dose(mg di Imipenem)	Intervalli di somministrazio ne	Dosaggi o giorn. tot.
Lieve	250 mg	6 ore	1,0 g
Moderata	500 mg1000 mg	8 ore12 ore	1,5 g2,0 g
Grave-completamente sensibile	500 mg	6 ore	2,0 g
Grave e/o pericolosa per la vita- dovuta a microrganismi meno sensibili(principalmente alcuni ceppi diPseudomonas aeruginosa)	1000 mg 1000 mg	8 ore 6 ore	3,0 g 4,0 g

  Per l'elevata attività antimicrobica di TIENAM per uso endovenoso, si raccomanda che il dosaggiomassimo giornaliero non superi i 50 mg/kg/die; comunque, qualunque sia il peso del paziente, nonsi devono superare i 4 g/die.TIENAM per uso endovenoso è stato usato con successo nel trattamento monoterapico di pazienti cancerosi con infezioni sospette o accertate, quali le sepsi. Dosaggio di TIENAM negli adulti, ProfilassiPer  la  profilassi  delle  infezioni  post-operatorie  negli  adulti,  si  devono  somministrare  per  via endovenosa 1000 mg di TIENAM per uso endovenoso al momento dell'induzione dell'anestesia e1000 mg 3 ore più tardi.
Nel caso di interventi a rischio elevato (come ad es.
la chirurgia del colon- retto) si possono somministrare due dosi aggiuntive da 500 mg, 8 e 16 ore dopo l'induzione. Dosaggio pediatricoPer i bambini si raccomanda il seguente schema posologico:a) bambini con un peso corporeo ≥ 40 kg devono ricevere la posologia per adulti.b) bambini con peso corporeo < 40 kg devono ricevere 60 mg/kg/die da suddividere in 4 dosi uguali somministrate ad intervalli di 6 ore.
Il dosaggio giornaliero complessivo non deve superare i 2 g.
I dati clinici non sono sufficienti per raccomandare l'uso di TIENAM nei bambini di età inferiore ai 3 mesi ed in quelli con funzione renale compromessa (creatinina sierica > 2 mg/dl). Dosaggio nei pazienti con insufficienza renaleCome nei pazienti con funzione renale normale il dosaggio si basa sulla gravità dell'infezione.
Il dosaggio  massimo  per  i  pazienti  con  vari  gradi  di  compromissione  renale  è  mostrato  nella successiva tabella.
Tali dosaggi sono calcolati su un peso corporeo di 70 kg.
In pazienti con peso corporeo più basso devono essere effettuate riduzioni proporzionali del dosaggio. MASSIMO  DOSAGGIO  DI  TIENAM  per  uso  endovenoso  IN  RELAZIONE  ALLA  FUNZIONERENALE 2
 

	(creatinina	dose g	Intervallo	massimo
	clearence		(ore)	dosaggio
Funzione renale	ml/min/1,73 mq)			compl.
				giorn. (g)*
Lieve	(31 - 70)	0,5	6 - 8	1,5 - 2,0
compromissione
Moderata
compromissione	(21 - 30)	0,5	8 - 12	1,0 - 1,5
Grave
compromissione**	(0 - 20)	0,25 - 0,5	12	0,5 - 1,0

  *        Il  dosaggio  più  elevato  deve  essere  riservato  alle  infezioni  causate  da  microorganismi  menosensibili.** I pazienti con clearance della creatinina di 6-20 ml/min/1,73 m2 debbono essere trattati con 250mg  (o  3,5  mg/kg  che  ad  ogni  modo  è  più  basso)  ogni  12  ore  per  la  maggior  parte  dei  patogeni.
Quando  la  dose  di  500  mg  è  utilizzata  in  questi  pazienti,  ci  può  essere  un  aumentato  rischio  di attacchi epilettici. Pazienti con una clearance della creatinina ≤ 5 ml/min/1,73 m2 non debbono ricevere TIENAMper uso endovenoso a meno che non vengano dializzati entro 48 ore. Sia l'imipenem che la cilastatina vengono rimossi dal circolo durante l'emodialisi.
Il paziente deve ricevere TIENAM per uso endovenoso dopo l'emodialisi e ad intervalli di 12 ore a partire dalla finedi quella seduta dialitica.
I pazienti dializzati, specie quelli con esperienza di una malattia a caricodel SNC, debbono essere attentamente monitorizzati; per i pazienti in emodialisi, TIENAM per uso endovenoso  viene  raccomandato  solo  quando  il  beneficio  supera  il  rischio  potenziale  di  attacchi epilettici (vedere 4-4).Attualmente  non  ci  sono  dati  sufficienti  per  raccomandare  l'impiego  di  TIENAM  in  pazienti  in dialisi peritoneale.Lo  stato  renale  dei  pazienti  anziani  non  può  essere  accuratamente  definito  dalla  sola  rilevazione dell'azotemia o della creatininemia.
Per tali pazienti è suggerita la determinazione della clearance della creatinina per stabilire un'indicazione sul dosaggio.Quando è disponibile solo il livello della creatininemia, per convertire questo valore in clearance della  creatinina  può  essere  impiegata  la  seguente  formula  (basata  sul  sesso,  peso  ed  età  del paziente).La creatininemia deve rappresentare uno stato stazionario di funzione renale.   Maschi:
 peso (kg) x (140 - età)--------------------------------------72 x creatininemia (mg/100 ml)Femmine:      0,85 x valore suddetto  Ricostituzione della soluzione endovenosaTIENAM per uso endovenoso è fornito come polvere sterile in flaconi da 60 e 120 ml; 22 ml per flacone Monovial.  3Il flacone da 60 ml contiene 250 mg di imipenem equivalente e 250 mg di cilastatina equivalente.
Il flacone da 120 ml e il flacone Monovial contengono due volte queste quantità.TIENAM  per  uso  endovenoso  è  tamponato  con  bicarbonato  di  sodio  per  fornire  soluzioni  in  un range di pH da 6,5 a 8,5- Non c'è nessuna variazione significativa nel pH quando le soluzioni sono preparate ed impiegate come indicato.TIENAM  per  uso  endovenoso  250  contiene  18,8  mg  di  sodio  (0,8  mEq)  e  TIENAM  per  uso endovenoso 500 contiene 37,5 mg di sodio (1,6 mEq).TIENAM   per   uso   endovenoso   polvere   sterile   deve   essere   ricostituita   come   mostrato   nella successiva tabella.
Deve essere agitata finchè non si ottiene una soluzione limpida.Le variazioni di colore, da incolore a giallo, non alterano la potenza del prodotto. RICOSTITUZIONE DI TIENAM per uso endovenoso.Dosaggio di TIENAM per uso endovenoso.(mg di Imipenem)
 Volume del solvente da aggiungere(ml)
 Concentrazione media appross.
di TIENAM per uso endovenoso(mg/ml di Imipenem)500   100    5250   50     5SOMMINISTRAZIONE PER VIA INTRAMUSCOLARELa formulazione intramuscolare di TIENAM può essere usata in alternativa alla formulazione per infusione nel trattamento di quelle infezioni per le quali è appropriata la terapia intramuscolare.In base alla severità dell'infezione, alla sensibilità del patogeno (i) ed alle condizioni del paziente, si raccomanda  un  dosaggio  totale  giornaliero  di  1  g  o  1,5  g  diviso  rispettivamente  in  2  o  3 somministrazioni.Per  la  terapia  di  sepsi  batteriche,  endocarditi  o  altre  infezioni  gravi  o  pericolose  per  la  vita,  che includono infezioni delle basse vie respiratorie, causate da Pseudomonas aeruginosa e condizioni di maggiore  compromissione  fisica,  come  stati  di  shock,  è  preferibile  la  via  di  somministrazione endovenosa (TIENAM per uso endovenoso).La  formulazione  endovenosa  deve  anche  essere  utilizzata in tutte le infezioni sostenute da germi moderatamente sensibili all'imipenem.
Dosaggi per l’uso intramuscolare totali giornalieri superioria 1,5 g/die non sono raccomandati.
Se sono necessarie dosi più elevate, devono essere utilizzate la formulazione e la via di somministrazione endovenose.Per il trattamento di uretriti o cerviciti dovute a Neisseria gonorrhoeae non penicillasi-produttore,si può usare una singola dose da 500 mg di TIENAM per uso intramuscolare.TIENAM  per  uso  intramuscolare  deve  essere  somministrato  mediante  iniezione  intramuscolare profonda in una grossa massa muscolare (glutei o parte laterale della coscia).TIENAM per uso intramuscolare può essere usato senza riduzione di dosaggio in pazienti con una clearance  della  creatinina  ≥  20  ml/min/1,73  m2-  TIENAM  per  uso  intramuscolare  non  è  stato studiato  in  pazienti  con  clearance  della  creatinina  inferiore  a  20  ml/min/1,73  m2,  quindi  in  talipazienti l'uso di TIENAM per uso intramuscolare non è raccomandato.TIENAM per uso intramuscolare non è stato studiato nella fascia di età pedriatica. Ricostituzione della sospensione intramuscolare4TIENAM per uso intramuscolare è disponibile come polvere sterile in flaconi contenenti 500 mg di imipenem      equivalente   e        cilastatina    equivalente   quando         ricostituito.
TIENAM     per         uso intramuscolare  contiene  32  mg  di  sodio  (1,4  mEq).  La  polvere  sterile  di  TIENAM  per  uso intramuscolare deve essere ricostituita per formare una sospensione con il solvente fornito con la confezione.  Il  solvente  contiene  lidocaina  cloridrato  all'1%  (senza  adrenalina).  Le  sospensioni ricostituite di TIENAM per uso intramuscolare hanno una colorazione che varia dal bianco al giallo chiaro.La formulazione intramuscolare non è utilizzabile per via endovenosa.
RICOSTITUZIONE DI TIENAM per uso intramuscolareLa sospensione, una volta ricostituita, deve essere utilizzata entro un'ora. 

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Gravidanza.
Allattamento. Per il suo contenuto in lidocaina HCl come diluente, TIENAM per uso intramuscolare è controindicato in pazienti con ipersensibilità nota agli anestetici locali del tipo amidico ed in pazienti con shock grave od arresto cardiaco (fare riferimento alle schede tecniche per lidocaina HCl).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.

Generali La colite pseudomembranosa è stata osservata praticamente con tutti gli antibiotici e può variare per gravità da una forma lieve ad una pericolosa per la vita.
Gli antibiotici devono quindi essere prescritti con cautela agli individui con una storia di malattia gastrointestinale, particolarmente la colite. E' importante considerare una diagnosi di colite pseudomembranosa in pazienti che sviluppano diarrea in concomitanza all’uso di un antibiotico.
Quantunque studi indichino che una tossina prodotta dal Clostridium difficile sia una delle cause primarie di colite antibiotico-associata, dovrebbero essere considerate anche altre cause. L'uso prolungato di TIENAM, così come altri antibiotici, può favorire lo sviluppo di microorganismi non sensibili, che richiede l'adozione di adeguate misure terapeutiche. Durante trattamenti prolungati, con la formulazione endovenosa, specie se a dosi elevate, sono raccomandabili controlli periodici della crasi ematica e della funzionalità epatica e renale. Reazioni di ipersensibilità e occasionalmente di anafilassi gravi sono state riportate in pazienti in trattamento con antibiotici betalattamici.
L'insorgenza di tali reazioni è risultata più frequente in soggetti con anamnesi di ipersensibilità verso allergeni multipli, di asma, febbre da fieno ed orticaria.
E' possibile allergia crociata con penicilline, cefalosporine ed altri antibiotici betalattamici.
Prima di iniziare una terapia con TIENAM è, quindi, necessaria un'anamnesi 5 accurata.
In caso di reazione allergica si deve interrompere la terapia ed istituire un trattamento idoneo (amine vasopressorie, antistaminici, corticosteroidi) o, in presenza di anafilassi, un immediato trattamento con adrenalina od altre opportune misure di emergenza. Sistema nervoso centrale Come con altri antibiotici betalattamici, specie se somministrati per infusione, sono stati segnalati effetti indesiderati, come attività mioclonica, stati confusionali, o attacchi epilettici, specialmente quando vengono superati i dosaggi prescritti in base alla funzione renale ed al peso corporeo.
Questi effetti sono stati segnalati più frequentemente in pazienti con disordini a carico del S.N.C. (es.
lesioni cerebrali o storia di attacchi epilettici) e/o in pazienti con funzione renale compromessa in cui si potrebbe verificare un accumulo delle sostanze somministrate.
Perciò si insiste su una attenta aderenza ai dosaggi raccomandati specialmente in questi pazienti (vedere 4.2).
In pazienti con disordini a carattere epilettico noti, la terapia anticonvulsivante deve essere continuata. Se si verificano tremori focali, mioclonie o attacchi epilettici i pazienti devono essere valutati da un punto di vista neurologico e posti sotto terapia anticonvulsivante se non già istituita.
Se i sintomi a carico del S.N.C.
continuano il dosaggio di TIENAM deve essere diminuito o sospeso. I pazienti con una clearance della creatinina ≤ 5 ml/min/1,73 m2 non devono essere trattati con TIENAM per uso endovenoso a meno che non siano messi in dialisi entro 48 ore.
Per i pazienti in dialisi, TIENAM per uso endovenoso è raccomandato solo quando il beneficio superi il rischio potenziale di attacchi epilettici. Età pediatrica L'efficacia e la tollerabilità nei bambini al di sotto dei 3 mesi di età non è stata ancora stabilita; di conseguenza TIENAM non è raccomandato nei bambini al disotto di questa età.
I dati clinici sono insufficienti per raccomandare l'uso di TIENAM in pazienti pediatrici con alterata funzione renale (creatinina sierica > 2 mg/dl) (vedere anche dosaggio pediatrico). La sicurezza e l'efficacia di TIENAM per uso intramuscolare non sono state studiate nella fascia di età pedriatica, di conseguenza l'uso di TIENAM per uso intramuscolare non è raccomandato in questa fascia di età.

04.5 Interazioni - Inizio Pagina.

Sono state segnalate convulsioni generalizzate in pazienti trattati con ganciclovir e TIENAM per uso endovenososo.
Questi farmaci non devono essere associati nel trattamento a meno che i benefici potenziali non siano superiori al rischio. Vedere anche: Periodo di validità.

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.

Uso in gravidanza L'uso del TIENAM nelle donne in gravidanza non è stato studiato e quindi in tale stato l'impiego è controindicato. Uso durante allattamento Imipenem è stato rinvenuto nel latte umano.
Se l'uso di TIENAM è ritenuto essenziale, la paziente deve interrompere l'allattamento. 6

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.

Vi sono alcuni effetti indesiderati associati al prodotto che possono interferire sulla capacità di alcuni pazienti di guidare e usare macchinari (Vedere 4.8).

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.

Raramente gli effetti collaterali richiedono la sospensione della terapia e sono generalmente lievi e transitori; gli effetti collaterali gravi sono rari. Le più comuni reazioni indesiderate sono state reazioni locali successive all'infusione. Reazioni locali: eritema, dolore e indurimento locale, tromboflebite. Reazioni allergiche: rash, prurito, orticaria, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, angioedema, necrolisi epidermica tossica (raramente), dermatite esfoliativa (raramente), candidiasi, febbre inclusa febbre da farmaci, reazioni anafilattiche. Reazioni gastrointestinali: nausea, vomito, diarrea, alterazioni cromatiche dei denti e/o della lingua. E' stata segnalata colite pseudomembranosa come praticamente accade con tutti gli altri antibiotici ad ampio spettro. Sistema emopoietico: sono state segnalate eosinofilia, leucopenia, neutropenia, inclusa agranulocitosi, trombocitopenia, trombocitosi, diminuzione dell'emoglobina e prolungamento del tempo di protrombina.
Alcuni soggetti possono presentare positività al test di Coombs diretto. Funzione epatica: sono stati segnalati aumenti delle transaminasi, bilirubina e/o della fosfatasi alcalina sierica, epatite (raramente). Funzione renale: oliguria/anuria, poliuria, insufficienza renale acuta (raramente).
Dal momento che sono di solito presenti fattori predisponenti l'insorgenza di iperazotemia dovuta a cause extrarenali o di un'alterata funzione renale, è difficile valutare il ruolo di TIENAM nelle variazioni della funzione renale. Sono stati osservati aumenti della creatininemia e dell'azotemia.
E' stata osservata una alterazione del colore delle urine.
Questo fatto è di nessuna importanza e non deve essere confuso con l'ematuria. Sistema nervoso centrale/Psichiatrici: come con altri antibiotici beta-lattamici, con la formulazione endovenosa, sono stati segnalati effetti indesiderati a carico del SNC come attività mioclonica, disturbi psichiatrici, comprese allucinazioni, stati confusionali o attacchi epilettici (vedere 4.4), parestesie. Sensi speciali: diminuzione dell’udito, alterazione del gusto. Pazienti con granulocitopenia Nausea e/o vomito da farmaci sembrano verificarsi con maggiore frequenza nei pazienti granulocitopenici piuttosto che nei pazienti non-granulocitopenici trattati con TIENAM per uso endovenoso. Per l’uso intramuscolare fare riferimento alle schede tecniche per lidocaina HCl. Per i seguenti effetti collaterali una correlazione causale con il farmaco non è stata stabilita: - colite emorragica, gastroenterite, dolore addominale, glossite, ipertrofia delle papille linguali, pirosi gastrica, faringodinia, aumento della salivazione. - capogiro, sonnolenza, encefalopatia, vertigini, cefalea, . 7 - tinnito. - disturbo toracico, dispnea, iperventilazione, dolore del tratto toracico del rachide. - ipotensione, palpitazioni, tachicardia. - vampe di calore al volto, cianosi, iperidrosi, alterazione del tessuto cutaneo, prurito vulvare. - Poliartralgia, astenia/debolezza muscolare, - Anemia emolitica, pancitopenia, depressione midollare.

04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.

Non ci sono dati disponibili sul sovradosaggio.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.

Categoria farmacoterapeutica: altri antibatterici beta-lattamici.
Carbapenemi.
Codice ATC: J01DH51 TIENAM (imipenem/cilastatina sodica, MSD) è un antibiotico beta-lattamico ad ampio spettro disponibile in due differenti formulazioni: una solo per infusione, una solo per somministrazione intramuscolare. Nel TIENAM si ritrovano 2 componenti: 1) l'imipenem, il primo di una nuova classe di antibiotici beta-lattamici: le tienamicine; 2) la cilastatina sodica, un inibitore enzimatico specifico che blocca il metabolismo dell'imipenem a livello renale, che aumenta considerevolmemte la concentrazione di imipenem immodificato a livello del tratto urinario. L'imipenem e la cilastatina sodica sono presenti nel TIENAM in un rapporto di peso 1/1.
Chimicamente, le tienamicine si distinguono per nuove caratteristiche strutturali, la più importante delle quali è la sostituzione con un gruppo metilenico (-CH2.) dell'atomo di zolfo contenuto nei sistemi ad anello della maggior parte degli antibiotici beta-lattamici. Questa sostituzione fa si che l'imipenem sia più reattivo verso le proteine della parete cellulare batterica e, dunque, possieda un più potente effetto battericida. Inoltre a differenza delle penicilline e delle cefalosporine, la catena laterale idrossietilica dell'imipenem è attaccata all'anello betalattamico in posizione trans, e questa insolita configurazione conferisce all'imipenem una stabilità eccezionalmente elevata alle beta-lattamasi batteriche. L'imipenem, anche identificato come N-formimidoil tienamicina monoidrato, è un derivato semisintetico della tienamicina, il composto originale prodotto dal batterio filamentoso Streptomyces cattleya. La cilastatina sodica è un inibitore competitivo reversibile e specifico della deidropeptidasi-I, l'enzima renale che metabolizza e inattiva l'imipenem.
E' priva di attività antibatterica intrinseca e non influenza l'attività antibatterica dell'imipenem. Microbiologia TIENAM è un potente inibitore della sintesi della parete cellulare batterica ed è battericida contro un ampio spettro di patogeni Gram-positivi e Gram-negativi aerobi ed anaerobi. 8 TIENAM ha in comune con le più recenti cefalosporine e penicilline un ampio spettro di azione contro le specie Gram-negative, ma è unico nel conservare un'elevata potenza contro le specie Gram-positive, elevata potenza che era precedentemente riferita solo ai primi antibiotici beta- lattamici a spettro limitato. TIENAM è in genere molto stabile alla degradazione da parte delle beta-lattamasi batteriche.
E' quindi attivo contro un'alta percentuale di microorganismi quali Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp.
ed Enterobacter spp., che sono insitamente resistenti alla maggior parte degli antibiotici beta- lattamici. L'insorgenza di resistenza verso l'imipenem riscontrata in alcune specie batteriche (stafilococchi, Pseudomonas) è legata principalmente a modifiche strutturali delle PBPS (proteine che si legano alle penicilline) nei gram-positivi e a variazione di permeabilità della membrana esterna nei gram- negativi. Lo spettro antibatterico in vitro dell'imipenem include la maggior parte dei ceppi batterici gram- positivi e gram-negativi, aerobi ed anaerobi, di rilevanza clinica. Questi sono: AEROBI GRAM-NEGATIVI: Achromobacter spp. Acinetobacter spp.
(prima Mima-Herellea) Aeromonas hydrophila Alcaligenes spp.
Bordetella bronchicanis Bordetella bronchiseptica Bordetella pertussis Brucella melitensis Burkholderia pseudomallei (prima Pseudomonas pseudomallei) Burkholderia stutzeri (prima Pseudomonas stutzeri) Campylobacter spp.
Capnocytophaga spp. Citrobacter freundii Citrobacter koseri (prima Citrobacter diversus) Eikenella corrodens Enterobacter spp.
Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae Escherichia coli, Gardnerella vaginalis Haemophilus ducreyi Hemophilus influenzae (inclusi i ceppi beta-lattamasi produttori) Hemophilus parainfluenzae Hafnia alvei Klebsiella spp.
Klebsiella oxytoca Klebsiella ozaenae Klebsiella pneumoniae 9 Moraxella spp. Morganella morganii (prima Proteus morganii) Neisseria gonorrhoeae (inclusi i ceppi penicillinasi produttori) Neisseria meningitidis Pasteurella spp. Pasteurella multoacida Plesiomonas shigelloides Proteus spp.
Proteus mirabilis Proteus vulgaris Providencia spp. Providencia alcalifaciens Providencia rettgeri (prima Proteus rettgeri) Providencia stuartii Pseudomonas spp.** Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas fluorescens Pseudomonas putida Salmonella spp.
Salmonella typhi Serratia spp. Serratia proteamaculans (prima Serratia liquefaciens) Serratia marcescens Shigella spp. Yersinia spp.
(prima Pasteurella) Yersinia enterocolitica Yersinia pseudotuberculosis **Stenotrophomonas maltophilia (prima Xanthomonas maltophilia, prima Pseudomonas maltophilia) ed alcuni ceppi di Burkholderia cepacia (prima Pseudomonas cepacia) non sono in generale sensibili a TIENAM. AEROBI GRAM-POSITIVI: Bacillus spp. Enterococcus faecalis Erysipelothrix rhusiopatiae Listeria monocytogenes Nocardia spp. Pediococcus spp. Staphylococcus aureus (inclusi i ceppi penicillinasi produttori) Staphylococcus epidermidis (inclusi i ceppi penicillinasi produttori) Staphylococcus saprophyticus Streptococcus agalactiae Streptococco di gruppo C Streptococco di gruppo G Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes 10 Streptococchi del gruppo Viridans (inclusi ceppi alfa e gamma emolitici) Enterococcus faecium e stafilococchi meticillino-resistenti non sono sensibili al TIENAM. ANAEROBI GRAM-NEGATIVI: Bacteroides spp.
Bacteroides distasonis Bacteroides fragilis Bacteroides ovatus Bacteroides thetaiotaomicron Bacteroides uniformis Bacteroides vulgatus Bilophila wadsworthia Fusobacterium spp.
Fusobacterium necrophorum Fusobacterium nucleatum Porphyromonas asaccharolytica (prima Bacteroides asaccharolyticus) Prevotella bivia (prima Bacteroides bivius) Prevotella disiens (prima Bacteroides disiens) Prevotella intermedia (prima Bacteroides intermedius) Prevotella melaninogenica (prima Bacteroides melaninogenicus) Veillonella spp. ANAEROBI GRAM-POSITIVI: Actinomyces spp.
Bifidobacterium spp. Clostridium spp.
Clostridium perfringens Eubacterium spp. Lactobacillus spp.
Mobiluncus spp.
streptococcus microaerofilo Peptococcus spp.
Peptostreptococcus spp. Propionibacterium spp.
(incluso P.
acnes) Altri Mycobacterium fortuitum Mycobacterium smegmatis Prove in vitro dimostrano che l'imipenem agisce sinergicamente con gli aminoglicosidi contro alcuni ceppi isolati di Pseudomonas aeruginosa. Test di sensibilità Basandosi sui livelli plasmatici di imipenem raggiunti nell'uomo, sono stati adottati per l'imipenem i seguenti valori-limite (procedura Kirby-Bauer come modificata dal National Committee for Clinical Laboratory Standards) (NCCLS): i diametri dell'alone di inibizione si basano sui risultati ottenuti utilizzando un disco di imipenem di 10 mcg. 11 Diametro dell'alone di inibizione (mm) MIC (mg/l) (valore limite consigliato) Completamente sensibile > 16 < 4 Moderatamente sensibile 14.15 8 Resistente < 13 > 16

05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.

 SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSAImipenemNei volontari sani, l'infusione - di durata superiore a 20 minuti - di TIENAM ha procurato livelli plasmatici  massimi  di  imipenem  variabili  da  12  a  20  mcg/ml  alla  dose  di  250  mg,  da  21  a  58 mcg/ml alla dose di 500 mg e da 41 a 83 mcg/ml alla dose di 1-000 mg.
La media delle massime concentrazioni plasmatiche di imipenem alle dosi di 250, 500 e 1-000 mg è stata rispettivamente di17, 39 e 66 mcg/ml.A queste dosi i livelli plasmatici dell'attività antimicrobica di imipenem sono diminuiti al di sotto di1 mcg/ml o meno in 4-6 ore.L'emivita  plasmatica  di  imipenem è  stata  di  un'ora.
Circa il 70% dell'antibiotico somministrato è stato ritrovato immodificato nelle urine entro 10 ore, e non è stata rilevata una ulteriore escrezione urinaria  del  farmaco.  Le  concentrazioni  urinarie  di  imipenem  si  sono  mantenute  superiori  ai  10 mcg/ml fino a 8 ore dopo una dose di 500 mg di TIENAM.La rimanente parte della dose somministrata è stata ritrovata nelle urine sotto forma di metaboliti inattivi dal punto di vista antibatterico e l'eliminazione fecale dell'imipenem è stata essenzialmente nulla.Con somministrazione di TIENAM ogni 6 ore in pazienti con funzionalità renale normale, non è stato osservato accumulo di imipenem nel plasma o nelle urine.La  contemporanea  somministrazione  di  TIENAM  e  probenecid  ha  comportato  aumenti  minimi dell'emivita e dei livelli plasmatici dell'imipenem.Il  recupero  urinario  di  imipenem  attivo  (non  metabolizzato)  è  diminuito  approssimativamente  al60%  della  dose  quando  TIENAM  è  stato  somministrato  con  probenecid.  Somministrato  da  solo, imipenem viene  metabolizzato  a  livello  renale  dalla  deidropeptidasi-I.  In  diversi  studi,  i  recuperi individuali  urinari  oscillavano  dal  5  al  40%  con  un  recupero  medio  del  15-20%.  Il  legame dell'imipenem alle proteine sieriche è circa il 20%. LIVELLI DI IMIPENEM A LIVELLO TISSUTALE E DEI LIQUIDI CORPOREI DOPO UNADOSE DI 1 g di TIENAM per uso endovenoso:  Sito   mcg/ml o mcg/g     tempo di prelievodi tessuto     (ore)  Umore vitreo         3,4     3,5Umore acqueo        2,99   2,0Tessuto polmonare 5,6     1,0Escreato      2,1     1,0 12
 

Liquido pleurico	22,0	1,0
Liquido peritoneale	23,9	2,0
Bile	5,3	2,25
LCS meningi non infiammate	1,0	4,0
LCS meningi infiammate	2,6	2,0
Liquido prostatico	0,2	1,0 - 1,5
Tessuto prostatico	5,3	1,0 - 2,75
Tube di Falloppio	13,6	1,0
Endometrio	11,1	1,0
Miometrio	5,0	1,0
Ossa	2,6	1,0
Liquido interstiziale	16,4	1,0
Cute	4,4	1,.0
Connettivo	4,4	1,0
Cilastatina

 La  Cilastatina  è  un  inibitore  specifico  dell'enzima  deidropeptidasi-I  e  inibisce  efficacemente  ilmetabolismo dell'imipenem, così che la somministrazione contemporanea di imipenem e Cilastatina permette che i livelli terapeutici antibatterici dell'imipenem vengano raggiunti sia nell'urina che nel plasma.I  livelli  plasmatici  massimi  di  Cilastatina,  a  seguito  di  20  minuti  di  infusione  del  TIENAM, oscillavano da 21 a 26 mcg/ml per dose di 250 mg, da 21 a 55 mcg/ml per dose di 500 mg e da 56 a88 mcg/ml per dose di 1-000 mg.
I livelli plasmatici massimi medi di Cilastatina in seguito a dosi di250, 500 e 1-000 mg erano rispettivamente di 22, 42, e 72 mcg/ml.L'emivita plasmatica della Cilastatina è approssimativamente di un'ora.
Circa il 70-80% della dosedi  Cilastatina  fu  ritrovata  inalterata  nell'urina  come  farmaco  originale  entro  le  10  ore  dalla somministrazione del TIENAM.Successivamente la Cilastatina non fu più ritrovata nelle urine.Approssimativamente  il  10%  fu  ritrovato  come  metabolita  N-acetil,  che  possiede  un'attività inibitoria nei confronti della deidropeptidasi paragonabile a quella del farmaco d'origine.
L'attività della  deidropeptidasi-I  nel  rene  torna  ai  livelli  normali  poco  tempo  dopo  l'eliminazione  della Cilastatina dal circolo ematico.La  contemporanea  somministrazione  di  TIENAM  e  probenecid  raddoppiava  i  livelli  plasmatici  e l'emivita della Cilastatina, ma non aveva alcun effetto sul recupero urinario di cilastatina.
Il legame della Cilastatina alle proteine sieriche è di circa il 40%. SOMMINISTRAZIONE INTRAMUSCOLAREImipenemIn seguito alla somministrazione intramuscolare di dosi da 500 mg di TIENAM con lidocaina (1%)i livelli plasmatici massimi di imipenem si sono osservati entro 2 ore ed il loro valore medio era di10   mcg/ml.   Comparata   alla   somministrazione   endovenosa   di   TIENAM,   la   biodisponibilità dell'imipenem era circa del 75%.
L'assorbimento di imipenem dal sito dell'iniezione intramuscolaresi  manteneva  per  6-8  ore  determinando  livelli  plasmatici  di  imipenem  superiori  a  2  mcg/ml  per almeno 6 ore, in seguito a dosi di 500 mg.
Questi valori sono maggiori della MIC90 di patogeni clinicamente  importanti,  che  includono  aerobi  gram-negativi  ed  anaerobi,  come  Serratia  spp, Acinetobacter   spp   e   Bacteroides   fragilis,   nonchè   cocchi   gram-positivi   ad   eccezione   degli  13enterococchi.
La somministrazione intramuscolare di TIENAM 500 mg ogni 12 ore ha determinatoun lieve accumulo di imipenem.I   livelli   urinari   di   imipenem   erano   superiori   a   10   mcg/ml   per   12   ore   in   seguito   alla somministrazione di TIENAM 500 mg.
L'escrezione urinaria totale di imipenem corrisponde a circail 50% della dose.CilastatinaLa  somministrazione  intramuscolare  di  TIENAM  500  mg  con  lidocaina  (1%)  ha  determinato  dei livelli  plasmatici  massimi  di  cilastatina  che  variavano  da  24  a  33  mcg/ml.  I  livelli  plasmatici massimi di cilastatina si osservavano entro un'ora.
Confrontata con la somministrazione endovenosadi TIENAM, la biodisponibilità della cilastatina era approssimativamente del 95%.
L'assorbimentodi cilastatina dal sito di iniezione intramuscolare era essenzialmente completo entro 4 ore.
Non è stato  osservato  accumulo  di  cilastatina  dopo  somministrazione  2  volte  al  giorno  di  TIENAM intramuscolare 500 mg.
Il recupero urinario totale di cilastatina corrispondeva a circa il 75% della dose intramuscolare di TIENAM. 

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.

Tossicologia animale Studi sugli animali hanno mostrato che la tossicità prodotta dall'imipenem come entità singola, era limitata al rene.
La nefrotossicità (caratterizzata da necrosi tubulare prossimale) è stata osservata nei conigli e nelle scimmie riceventi alte dosi di Imipenem.
Il coniglio è più sensibile della scimmia all'effetto nefrotossico dell'imipenem. Nei ratti non è stato osservato alcun effetto avverso dopo 6 mesi di somministrazione di imipenem a livelli di dosaggio fino a 180 mg/kg/die, o nelle scimmie cui venivano somministrati fino a 120 mg/kg/die. Non si sono notate reazioni avverse dopo somministrazione endovenosa di Cilastatina a ratti e a scimmie a dosaggi sino a 500 mg/kg/die per 14 e 5 settimane rispettivamente.
Studi acuti con Cilastatina supportano la conclusione che questo farmaco è relativamente non tossico. Nei ratti cui sono stati somministrati per via sottocutanea 1.250 mg/kg/die o dosi superiori è stata osservata una degenerazione tubulare prossimale renale da molto lieve a lieve.
Dopo 5 settimane con questi dosaggi non è stata riscontrata necrosi tubulare e non c'è stata nessuna variazione in nessun altro tessuto. La funzione renale è rimasta normale. La contemporanea somministrazione di Cilastatina con Imipenem nel rapporto di 1: 1 ha prevenuto nei conigli e nelle scimmie gli effetti nefrotossici dell'Imipenem, perfino quando il dosaggio di Imipenem è stato di 360 mg/kg/die o di 180 mg/kg/die, rispettivamente (livelli di dosaggio nefrotossici quando somministrati senza Cilastatina). Questo effetto protettivo è stato riscontrato nella scimmia per tutti i 6 mesi di somministrazione contemporanea. I dati disponibili suggeriscono che la Cilastatina previene la nefrotossicità dell'imipenem negli animali, prevenendo l'entrata dell'Imipenem nelle cellule tubulari. La DL50 per via endovenosa dell'imipenem è maggiore di 2.000 mg/kg nel ratto e circa 1.500 mg/kg nel topo. La DL50 per via endovenosa della Cilastatina sodica è di circa 5.000 mg/kg nel ratto e circa 8.700 mg/kg nel topo. La DL50 per via endovenosa di TIENAM è di circa 1.000 mg/kg/die nel ratto e circa 1.100 mg/kg/die nel topo. 14 Studi di genotossicità sono stati effettuati in un'ampia gamma di test in vivo ed in vitro su batteri e su mammiferi.
I test sono stati: prova V79 di mutazione di cellula di mammifero (Imipenem, TIENAM), il test di Ames (Cilastatina), saggio non determinato di sintesi del DNA (TIENAM) ed il test di citogenicità del topo in vivo (TIENAM).
Nessuno di questi test ha fornito prove di danno genetico. Tossicità su Sviluppo e Riproduzione Con TIENAM sono stati eseguiti test di riproduzione su ratti maschi e femmine con dosi fino a 320 mg/kg/die.
A questo elevato livello di dosaggio sono state osservate lievi diminuzioni del peso corporeo del feto vivo.
Nessun altro effetto indesiderato è stato osservato a carico della fertilità, della performance riproduttiva, della vitalità fetale, della crescita o dello sviluppo postnatale dei piccoli.
Analogamente non è stato osservato alcun effetto indesiderato sul feto e sulla lattazione quando TIENAM era somministrato a ratti nell'ultimo periodo di gestazione.
Studi di teratogenicità con la Cilastatina sodica su conigli e ratti a dosi 10 e 23 volte maggiori di quelle di solito impiegate sull'uomo non hanno messo in evidenza nessun segno di effetto avverso sul feto.
Nessuna prova di teratogenicità o di effetto avverso sulla crescita postnatale o sul comportamento è stata osservata in ratti a cui veniva somministrato Imipenem a dosaggi fino a 30 volte l'abituale dose impiegata nell'uomo.
Analogamente nessun segno di effetto avverso sul feto è stato osservato in studi teratologici su conigli con Imipenem a dosaggi uguali alla abituale dose impiegata nell'uomo. Studi teratologici con TIENAM a dosi fino a 11 volte la dose media impiegata nell'uomo in femmine gravide di topo e ratto, durante il periodo di maggior organogenesi, non hanno rivelato nessuna prova di teratogenicità.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.

Formulazione endovenosa Ogni flacone di polvere contiene: sodio bicarbonato. Ogni flacone/sacca di solvente contiene: soluzione isotonica di sodio cloruro. Formulazione intramuscolare Ogni fiala di solvente contiene: lidocaina cloridrato, sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.

TIENAM per uso endovenososo è chimicamente incompatibile con il lattato e non deve essere ricostituito con diluenti contenenti lattato.
TIENAM per uso endovenoso può essere somministrato, tuttavia, in un sistema per infusione attraverso cui sia stata somministrata una soluzione di lattato.
TIENAM non deve essere mescolato o aggiunto ad altri antibiotici.

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.

TIENAM per uso endovenosoA confezionamento integro: 2 anni.Soluzioni ricostituite di TIENAM per uso endovenoso:15la  sottostante  tabella  mostra  il  periodo  di  stabilità  di  TIENAM  per  uso  endovenoso  quando ricostituito  con  distinte  soluzioni  per  infusione  e  mantenuto  a  temperatura  ambiente  o  sotto refrigerazione.TIENAM  per  uso  endovenoso  non  deve  essere  mescolato  o  aggiunto  (fisicamente)  ad  altri antibiotici. STABILITA' DI TIENAM per uso endovenoso RICOSTITUITO

Solvente	Periodo di stabilitàTemperatura ambiente	Periodo di stabilitàRefrigerazione (4C)
Sodio cloruro        10 ore          48 ore5% destrosio in acqua      4 ore  24 ore10% destrosio in acqua     4 ore  24 ore5% destrosio e 0,02%      4 ore  24 oreNaHCO35% destrosio e 0,9% NaCl         4 ore  24 ore5% destrosio e 0,45% NaCl       4 ore  24 ore5% destrosio e 0,225%    4 ore  24 oreNaCl5% destrosio e 0,15% KCl          4 ore  24 oreMannitolo 2,5%, 5% e      4 ore  24 ore10%

  TIENAM per uso intramuscolareA confezionamento integro: 2 anni.La sospensione, una volta ricostituita, deve essere utilizzata entro un'ora. 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.

Non ci sono speciali precauzioni per la conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.

Confezioni per somministrazione endovenosa La polvere è contenuta in flacone da 60 o 120 ml con tappo di gomma atossica rispondente ai requisiti E.P.
e sigillato con capsula di alluminio. TIENAM 250 mg + 250 mg polvere per soluzione per infusione – 1 flacone TIENAM 500 mg + 500 mg polvere per soluzione per infusione – 1 flacone TIENAM 500 mg/100 ml + 500 mg/100 ml polvere e solvente per soluzione per infusione – 1 flacone di polvere + 1 flacone di solvente da 100 ml TIENAM 500 mg/100 ml + 500 mg/100 ml polvere e solvente per soluzione per infusione – 1 flacone MONOVIAL + 1 sacca di solvente da 100 ml 16 Confezione per somministrazione intramuscolare I principi attivi sono contenuti in flaconi da 13 ml in vetro borosilicico tipo I E.P..
Essi sono chiusi con tappo forabile in gomma atossica e sigillati con capsula in alluminio. Il solvente è contenuto in fiale incolori da 3 ml in vetro borosilicico I - E.P. TIENAM 500 mg/2 ml + 500 mg/2 ml polvere e solvente per sospensione iniettabile per uso intramuscolare – 1 flacone di polvere + 1 fiala di solvente da 2 ml

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.

Nessuna istruzione particolare

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

MERCK SHARP & DOHME (ITALIA) S.p.A.
Via G.
Fabbroni, 6 - 00191 Roma Consociata della MERCK & Co.,Inc., Whitehouse Station, N.
J., U.S.A.

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

- Confezioni per somministrazione endovenosa TIENAM 250 mg + 250 mg polvere per soluzione per infusione - 1 flacone AIC n.025887011 (non in commercio) TIENAM 500 mg + 500 mg polvere per soluzione per infusione - 1 flacone AIC n.025887023 (non in commercio) TIENAM 500 mg/100 ml + 500 mg/100 ml polvere e solvente per soluzione per infusione - 1 flacone di polvere + 1 flacone di solvente da 100 ml AIC n.025887035 (non in commercio) TIENAM 500 mg/100 ml + 500 mg/100 ml polvere e solvente per soluzione per infusione - 1 flacone MONOVIAL + 1 sacca di solvente da 100 ml AIC n.
025887050 - Confezione per somministrazione intramuscolare TIENAM 500 mg/2 ml + 500 mg/2 ml polvere e solvente per sospensione iniettabile per uso intramuscolare – 1 flacone di polvere + 1 fiala di solvente da 2 ml AIC n.025887047

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.

Giugno 2000

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.

Ottobre 2004 1

 

 

 

Ultimo aggiornamento: 07/05/2012.

Prontuariofarmaci. - Copyright © 2002-2010 - Tutti i diritti riservati. Privacy Policy