Sustiva 200mg cps
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

 

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.

SUSTIVA 200 mg capsule rigide

  SUSTIVA 100 mg

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.

- Inizio Pagina Ogni capsula contiene: efavirenz 200 mg Per gli eccipienti, vedi punto 6.1.

Ogni capsula contiene: efavirenz 100 mg.Per gli eccipienti, vedere "Lista degli eccipienti".

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.

Capsule rigide Le capsule rigide da 200 mg di SUSTIVA sono di colore giallo scuro e portano il marchio "SUSTIVA" sul corpo e "200 mg" sulla chiusura.

Capsule rigideLe capsule rigide da 100 mg di Sustiva sono bianche e portano il marchio "Sustiva" sul corpo e "100 mg" sulla chiusura. 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.

SUSTIVA è indicato in associazione nel trattamento antivirale di adulti, adolescenti e bambini dell’età di almeno tre anni infetti da HIV-1.
SUSTIVA non è stato sufficientemente studiato nei pazienti con AIDS avanzato, cioè nei pazienti con conta dei CD4 inferiore a 50 cellule/mm3 o in cui il trattamento con inibitori della proteasi (PI) si sia concluso senza successo.
Sebbene non siano stati riportati casi di resistenza crociata di efavirenz con PI, i dati attualmente disponibili non sono sufficienti per valutare l'efficacia di terapie d'associazione basate sull’uso di PI, usate dopo l'insuccesso di una terapia con SUSTIVA. Per un sunto di informazioni cliniche e farmacodinamiche vedi punto 5.1.

Sustiva è indicato in associazione nel trattamento antivirale di adulti, adolescenti e bambini dell'età di almeno tre anni infetti da HIV-1.Sustiva non è stato sufficientemente studiato nei pazienti con AIDS avanzato, cioè nei pazienti con conta dei CD4 inferiore a 50cellule/mm3 o in cui il trattamento con inibitori della proteasi (PI) si sia concluso senza successo.
Sebbene non siano stati riportati casi di resistenza crociata di efavirenz con inibitori della proteasi, i dati attualmente disponibili non sono sufficienti per valutare l'efficacia di terapie d'associazione basate sugli inibitori della proteasi, usate dopo l'insuccesso di una terapia con Sustiva.Per un sunto di informazioni cliniche e farmacodinamiche (v.
"Proprietà farmacodinamiche", "Effetti farmacodinamici").

04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.

  Terapia antiretrovirale concomitante: SUSTIVA deve essere somministrato in associazione conaltri farmaci antiretrovirali (vedi punto 4-5).
SUSTIVA si può prendere sia ai pasti che lontano dai pasti (vedi punto 5-2).Per migliorare la tollerabilità degli effetti collaterali a carico del sistema nervoso, si consiglia la somministrazione del farmaco al momento di coricarsi nelle prime due-quattro settimane di trattamento e, qualora questi sintomi persistano, anche in seguito (vedi punto 4-8). La terapia deve essere avviata da un medico che abbia esperienza nella gestione delle infezioni daHIV. Adulti: la dose consigliata di SUSTIVA in associazione con gli inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa (NRTI), con o senza un PI (vedi punto 4-5) è di 600 mg, da assumere per via orale una volta al giorno. Bambini e adolescenti (dai 3 ai 17 anni): nella tabella 1 sono riportate le dosi consigliate di SUSTIVA, in associazione con un PI e/o con gli NRTI, per i pazienti di età compresa tra i 3 e I 17 anni.
Le capsule rigide di SUSTIVA devono essere somministrate ai bambini solo quando si abbiala certezza che siano in grado di inghiottire capsule rigide.
SUSTIVA non è stato studiato nei bambini al di sotto dei 3 anni o di peso inferiore ai 13 kg. Tabella 1  

Peso corporeo	Sustiva
kg	Dose (mg)
Da 13 a <15	200
Da 15 a <20	250
Da 20 a <25	300
Da 25 a <32,5	350
Da 32,5 a <40	400
≥40	600

  Insufficienza renale: le proprietà farmacocinetiche di efavirenz non sono state studiate in pazientiaffetti da insufficienza renale; tuttavia meno dell’1% di ogni dose di efavirenz viene escreto inalterato nell’urina, per cui l'impatto dell’insufficienza renale sull’eliminazione di efavirenz èprobabilmente minimo (vedi punto 4-4). Malattie epatiche: i pazienti affetti da malattie epatiche lievi o moderate possono essere trattati conla loro dose di efavirenz normalmente raccomandata.
I pazienti devono essere attentamente seguiti per controllare l'insorgere di reazioni avverse correlate al dosaggio, e specialmente sintomi a caricodel sistema nervoso (vedi punti 4-3 e 4-4).  

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.

SUSTIVA è controindicato nei pazienti con ipersensibilità clinicamente significativa verso la sostanza attiva o qualsiasi eccipiente del farmaco. Efavirenz non deve essere somministrato a pazienti affetti da grave riduzione della funzionalità epatica (Grado C di Child Pugh) (vedi punto 5.2). Efavirenz non deve essere somministrato in concomitanza con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam e triazolam poiché la competizione per il CYP3A4 da parte di efavirenz può inibire il metabolismo e creare condizioni che potrebbero portare a effetti indesiderati gravi e/o fatali (per esempio aritmie cardiache, sedazione prolungata o depressione respiratoria) (vedi punto 4.5). Le preparazioni erboristiche contenenti l'erba di S.
Giovanni (Hypericum perforatum), non devono essere prese mentre si assume efavirenz a causa del rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche ed di diminuzione dell’effetto clinico di efavirenz (vedi punto 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.

Efavirenz non deve essere utilizzato quale unico agente nella terapia dell’HIV, nè aggiunto come unico agente a un trattamento che si dimostra inefficace.
Quando efavirenz viene somministrato in monoterapia, il virus resistente si sviluppa rapidamente, come accade con tutti gli altri inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa (NNRTI).
Nella scelta del nuovo o dei nuovi agenti antiretrovirali da usare in associazione con efavirenz, si deve prendere in considerazione la potenziale resistenza virale crociata (vedi punto 5.1). Nel prescrivere prodotti medicinali in concomitanza con SUSTIVA, il medico dovrà fare riferimento ai relativi Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto. È necessario avvertire i pazienti che non è dimostrato che le attuali terapie antiretrovirali, compreso efavirenz, prevengano il rischio di trasmettere il virus HIV ad altre persone attraverso il contatto sessuale o la contaminazione del sangue.
Si dovrà quindi continuare a usare le normali precauzioni. Qualora in un regime terapeutico di associazione si debba interrompere l'impiego di uno qualsiasi dei farmaci antiretrovirali a causa di una sospetta intolleranza, è necessario prendere in seria considerazione l'interruzione simultanea di tutti i farmaci antiretrovirali.
Una volta risoltisi i sintomi dell’intolleranza, si riprenderà simultaneamente la somministrazione di tutti i farmaci antiretrovirali. Una monoterapia intermittente e la sequenziale reintroduzione di agenti antiretrovirali non è consigliabile, dato che aumenta il potenziale per la selezione di virus farmacoresistenti. Rash: negli studi clinici con efavirenz sono stati segnalati rash cutanei da lievi a moderati che si risolvono solitamente continuando la terapia.
Per renderli più tollerabili e accelerarne la risoluzione, si può far uso di opportuni antistaminici e/o corticosteroidi.
Grave rash associato a pustole, desquamazione umida o ulcerazione è stato segnalato in meno dell’1% dei pazienti trattati con efavirenz.
L'incidenza dei casi di eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson è stata dello 0,1% circa.
Nel caso in cui in un paziente si verifichino rash gravi associati a pustole, desquamazione, affezione delle mucose o febbre, la terapia con efavirenz deve essere sospesa.
In questo caso si dovrà anche prendere in considerazione la sospensione degli altri agenti antiretrovirali per evitare che si sviluppino virus farmacoresistenti (vedi punto 4.8). I casi di rash cutanei nei bambini trattati con SUSTIVA per 48 settimane sono stati 26 su 57 (46%), tre dei quali gravi.
Prima di iniziare la terapia pediatrica con efavirenz si dovrà prendere in considerazione la profilassi con opportuni antistaminici.
Durante il trattamento con efavirenz il rischio di rash cutaneo può essere maggiore nei pazienti che hanno interrotto la terapia con altri NNRTI a causa di rash cutanei. Sintomi psichiatrici: nei pazienti trattati con efavirenz sono stati riportati eventi avversi psichiatrici. Pazienti con una storia di disturbi psichiatrici sembrano essere a rischio maggiore di presentare gravi eventi avversi di natura psichiatrica.
In particolare la depressione grave è stata più comune nei pazienti con storia di depressione.
Ci sono state anche segnalazioni post-marketing di grave depressione, morte per suicidio, mania e comportamento psicotico.
I pazienti devono essere avvertiti che se riscontrano sintomi quali depressione grave, psicosi o idee suicide, devono contattare immediatamente il loro medico per valutare la possibilità che questi sintomi siano correlati all’uso di efavirenz, e, in questo caso, stabilire se i rischi di continuare la terapia siano maggiori rispetto ai benefici (vedi punto 4.8). Sintomi a carico del sistema nervoso: negli studi clinici in pazienti che ricevevano 600 mg di efavirenz al giorno sono stati riportati frequentemente effetti indesiderati compresi ma non limitati solo ad essi, vertigini, insonnia, sonnolenza, diminuzione della concentrazione e sogni vividi (vedi punto 4.8).
I sintomi a carico del sistema nervoso centrale generalmente iniziano durante il primo o il secondo giorno di terapia e solitamente si risolvono dopo le prime 2 - 4 settimane.
I pazienti devono essere informati che se si presentassero questi sintomi comunemente riscontrati, è molto probabile che si risolvano con il continuare della terapia e che non sono predittivi di un seguente sviluppo di nessuno dei sintomi psichiatrici meno frequenti. Colesterolo: si consiglia il monitoraggio del colesterolo dei pazienti trattati con efavirenz (vedi punto 4.8). Lipodistrofia e anomalie metaboliche: la terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV.
Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute.
La conoscenza del meccanismo è incompleta.
É stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e PIs e lipoatrofia e NRTI’s. Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l'età avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati.
L’esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso.
Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi sierici e della glicemia a digiuno.
I disordini del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedi punto 4.8). Popolazioni speciali: Epatopatie: dato l'ampio metabolismo di efavirenz mediato dal citocromo P450 e la limitata esperienza clinica nei pazienti con malattie epatiche croniche, si dovrà adottare cautela nella somministrazione di efavirenz a pazienti con malattie epatiche da lievi a moderate.
I pazienti vanno controllati accuratamente per quanto riguarda gli effetti indesiderati legati al dosaggio, e specialmente i sintomi a carico del sistema nervoso.
Si dovranno eseguire esami di laboratorio a intervalli regolari per valutare le malattie epatiche (vedi punto 4.2).
La sicurezza e l'efficacia di efavirenz nei pazienti con significative patologie epatiche di base non sono state dimostrate.
L'efavirenz è controindicato nei pazienti con grave disfunzione epatica (vedi punto 4.3). Il rischio di eventi avversi gravi e potenzialmente fatali a carico del fegato è aumentato nei pazienti con epatite cronica B o C trattati con terapia antiretrovirale di combinazione.
Pazienti con disfunzione epatica pre-esistente compresa un'epatite cronica attiva mostrano una frequenza più elevata di anomalie della funzione epatica in corso di terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere controllati in accordo alla pratica clinica corrente. In caso di evidenza di un peggioramento della malattia epatica o una persistente elevazione delle transaminasi sieriche maggiore di 5 volte i limiti superiori della norma, occore valutare il beneficio del proseguimento della terapia con efavirenz alla luce del rischio potenziale di una tossicità epatica significativa.
In questi pazienti, occorre considerare la sospensione o l'interruzione della terapia (vedi punto 4.8). Nei pazienti trattati con altri farmaci associati a tossicità epatica, è inoltre raccomandato il controllo degli enzimi epatici.
In caso di terapia antivirale concomitante per epatite B o C, fare anche riferimento alle informazioni specifiche per queste specialità medicinalidel caso contenute nelle schede tecniche dei relativi farmaci. Insufficienza renale: non si è studiata la farmacocinetica di efavirenz nei pazienti con insufficienza renale, ma poiché meno dell’1% di ciascuna dose di efavirenz viene escreto inalterato con l'urina, la funzionalità renale ridotta dovrebbe avere un minimo effetto sulla sua eliminazione (vedi punto 4.2). Non si ha esperienza nei pazienti con insufficienza renale grave, e di conseguenza si raccomanda un attento monitoraggio del fattore sicurezza in questa popolazione. Anziani: negli studi clinici non si è valutato un numero sufficiente di pazienti anziani per poter stabilire se essi rispondano in modo diverso dai più giovani. Bambini: efavirenz non è stato valutato nei bambini al di sotto dei 3 anni di età o con peso corporeo inferiore a 13 kg. Convulsioni: raramente nei pazienti trattati con efavirenz si sono osservate convulsioni, in genere in soggetti con storia pregressa di convulsioni.
Pazienti in trattamento concomitante con medicinali anticonvulsivanti metabolizzati primariamente nel fegato, quali fenitoina, carbamazepina e fenobarbitale, richiedono controlli periodici dei livelli plasmatici.
Bisogna essere prudenti nei pazienti con storia di convulsioni.

04.5 Interazioni - Inizio Pagina.

Efavirenz è un induttore del CYP3A4 e un inibitore di altri isoenzimi CYP, tra i quali il CYP3A4 (vedi punto 5.2).
Altri composti, substrati del CYP3A4, possono avere concentrazioni plasmatiche diminuite quando somministrati in associazione con efavirenz. L'esposizione a efavirenz può essere alterata anche somministrandolo in associazione con prodotti medicinali o alimenti (come per esempio il succo di pompelmo) che influiscono sull’attività del CYP3A4.
Efavirenz non deve essere somministrato in associazione con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam o triazolam (vedi punto 4.3). Agenti antiretrovirali concomitanti PIs: Amprenavir: sebbene si sia osservato che l'efavirenz diminuisca la Cmax, l'AUC e la Cmin dell'amprenavir di circa il 40% negli adulti, quando l'amprenavir è combinato con il ritonavir, l'effetto dell'efavirenz è compensato dall'effetto di amplificazione farmacocinetica del ritonavir.
Perciò, se l'efavirenz viene dato in combinazione con amprenavir (600 mg due volte al giorno) e ritonavir (100 o 200 mg due volte al giorno) non si richiede alcun aggiustamento posologico. Inoltre, se l'efavirenz viene dato in combinazione con amprenavir e nelfinavir, non si richiede aggiustamento posologico per nessuno dei farmaci.
Il trattamento con efavirenz in combinazione con amprenavir e saquinavir non è raccomandato, dato che l'esposizione ad entrambi i PI sarebbe diminuita.
Non si può fornire alcuna raccomandazione sul dosaggio quando l'amprenavir viene somministrato con un altro PI ed efavirenz nei bambini e nei pazienti con insiuffficienza renale.
Tali combinazioni si debbono evitare nei pazienti con disfunzione epatica. Indinavir: quando indinavir (800 mg ogni 8 ore) è stato somministrato insieme ad efavirenz (200 mg ogni 24 ore) l'AUC e la Cmin di indinavir sono diminuiti rispettivamente di circa il 31% e il 40%. Somministrando indinavir ad una dose incrementata (1.000 mg ogni 8 ore) in associazione con efavirenz (600 mg una volta al giorno) in volontari sani, l'AUC e la Cmin di indinavir sono diminuiti in media rispettivamente del 33 - 46% e del 39 - 57%, rispetto alla somministrazione di indinavir da solo alla dose standard (800 mg ogni 8 ore).
Si sono osservate differenze simili nell’AUC e nella Cmin di indinavir anche in pazienti con infezione da HIV che avevano ricevuto indinavir (1.000 mg ogni 8 ore) con efavirenz (600 mg una volta al giorno) rispetto ad indinavir somministrato da solo (800 mg ogni 8 ore).
Mentre non è stato ancora stabilito il significato clinico di concentrazioni ridotte di indinavir quando si sceglie un regime che contiene sia efavirenz che indinavir, bisogna considerare le forti interazioni farmacocinetiche osservate.
Negli studi clinici con efavirenz la dose di indinavir era di 1.000 mg ogni 8 ore (vedi punto 5.1).
Non è necessario un aggiustamento della dose di efavirenz quando somministrato con indinavir.
Lopinavir/ritonavir: quando usati in combinazione con efavirenz e due NRTI, 533/133 mg di lopinavir/ritonavir due volte al giorno ha portato a concentrazioni plasmatiche di lopinavir simili a quelle con lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno con efavirenz (dati precedenti).
Quando lopinavir/ritonavir è somministrato insieme ad efavirenz, si devono considerare aumenti di dosaggio di lopinavir/ritonavir del 33% (4 capsule o ~6,5 ml due volte al giorno piuttosto che 3 capsule o 5 ml due volte al giorno).
Bisogna prestare attenzione perché questo aggiustamento di dosaggio potrebbe essere insufficiente per alcuni pazienti. Nelfinavir: l'AUC e la Cmax di nelfinavir aumentano rispettivamente del 20% e del 21% somministrandolo in associazione con efavirenz.
L'associazione di questi farmaci è di solito ben tollerata e non richiede un aggiustamento della dose di nelfinavir. Ritonavir: l'associazione di efavirenz 600 mg (una volta al giorno al momento di coricarsi) con ritonavir 500 mg (ogni 12 ore), studiata su volontari non infetti, non è stata ben tollerata ed è stata correlata a una maggiore frequenza di reazioni avverse (per esempio capogiro, nausea, parestesia) e ad anomalie di laboratorio (elevati enzimi epatici).
L'associazione di efavirenz con ritonavir, negli studi su pazienti non è stata tollerata; eventi avversi gravi (cioè aumento delle transaminasi) si sono presentati più frequentemente dopo aver ricevuto la dose massima di ritonavir di 600 mg.
Quando efavirenz viene usato in associazione con ritonavir, si raccomanda il monitoraggio degli enzimi epatici. Saquinavir: somministrando saquinavir (1.200 mg tre volte al giorno, formulazione in capsule molli) insieme a efavirenz, l'AUC e la Cmax di saquinavir sono diminuiti rispettivamente del 62% e del 50%. Si sconsiglia l'uso di efavirenz in associazione con saquinavir come unico PI. Saquinavir/ritonavir: non esistono dati su potenziali interazioni tra efavirenz e la combinazione di saquinavir e ritonavir. NRTI: negli studi sull’interazione fra efavirenz e la combinazione di zidovudina e lamivudina in pazienti infetti da HIV non si è riscontrata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante. Non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni tra efavirenz e altri NRTI, ma non si ritiene che esistano interazioni clinicamente rilevanti, perché gli NRTI vengono metabolizzati per via diversa da quella di efavirenz ed è assai improbabile che competano per gli stessi enzimi metabolici e per le stesse vie di eliminazione. NNRTI: non sono stati condotti studi su efavirenz in associazione con altri NNRTI, per cui non è noto il potenziale d’interazione farmacocinetica o farmacodinamica. Agenti antimicrobici: Rifamicine: la rifampicina ha ridotto del 26% l'AUC e del 20% la Cmax di efavirenz in volontari non infetti.
La dose giornaliera di efavirenz, quando viene somministrato in associazione con rifampicina, deve essere aumentata a 800 mg.
Non si consiglia di aggiustare la dose di rifampicina nel caso di somministrazione associata a efavirenz.
In uno studio su volontari non infetti, efavirenz ha causato una diminuzione della Cmax e dell’AUC della rifabutina rispettivamente del 32% e del 38%; inoltre ha causato un aumento della clearance della rifabutina. La rifabutina non ha avuto effetto significativo sulla farmacocinetica di efavirenz.
Questi dati suggeriscono che la dose giornaliera di rifabutina deve essere aumentata del 50% quando somministrata con efavirenz e che la dose di rifabutina deve essere raddoppiata nei regimi in cui viene somministrata due o tre volte alla settimana in associazione con efavirenz. Antibiotici macrolidi: Azitromicina: la somministrazione contemporanea di singole dosi di azitromicina e di dosi multiple di efavirenz a volontari non infetti non ha prodotto alcuna interazione farmacocinetica clinicamente rilevante.
Non sono necessarie modifiche al dosaggio quando l'azitromicina viene somministrata in associazione con efavirenz. Claritromicina: con la somministrazione contemporanea di 400 mg di efavirenz una volta al giorno e di 500 mg di claritromicina ogni 12 ore per sette giorni si è avuto un effetto rilevante di efavirenz sulla farmacocinetica della claritromicina.
Nell’associazione di claritromicina ed efavirenz, l'AUC e la Cmax della claritromicina sono diminuiti rispettivamente del 39% e del 26%, mentre l'AUC e la Cmax dell’idrossimetabolita attivo della claritromicina sono aumentati rispettivamente del 34% e del 49%. Non si sa quale sia la rilevanza clinica di queste variazioni dei livelli di claritromicina nel plasma.
Il 46% dei volontari non infetti trattati con efavirenz e claritromicina ha manifestato rash cutanei.
Non si consiglia alcuna modifica al dosaggio di efavirenz se associato alla claritromicina.
È opportuno considerare farmaci alternativi alla claritromicina.
Non si sono studiati altri macrolidi, come l'eritromicina, in associazione con efavirenz. Agenti antifungini: Non si sono osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti su volontari non infetti cui è stato somministrato fluconazolo in associazione con efavirenz.
Non si è studiata la possibilità di interazione tra efavirenz e altri antifungini derivati dell’imidazolo e triazolo quali l'itraconazolo e il chetoconazolo. Altre interazioni Antiacidi/famotidina: negli studi condotti su volontari non infetti, l'assorbimento di efavirenz non è stato alterato nè dalla famotidina nè dagli antiacidi a base di idrossido di alluminio/magnesio.
Questi risultati portano a ritenere che neppure gli altri prodotti medicinali che variano il pH gastrico influiscano sull’assorbimento di efavirenz. Contraccettivi orali: l'etinilestradiolo è l'unico contraccettivo orale studiato.
Efavirenz ha determinato un aumento (37%) dell’AUC di una dose singola di etinilestradiolo.
Non si sono osservati cambiamenti significativi nella Cmax di etinilestradiolo.
La rilevanza clinica di questi effetti non è nota.
Non si è osservato alcun effetto di una dose singola di etinilestradiolo sull’AUC o sulla Cmax di efavirenz.
Poiché non è stata completamente caratterizzata la potenziale interazione fra efavirenz e i contraccettivi orali, si dovranno usare validi contraccettivi meccanici in aggiunta ai contraccettivi orali. Anticonvulsivanti: non esistono dati sulla potenziale interazione di efavirenz con la fenitoina, carbamazepina o con il fenobarbitale, o altri anticonvulsivanti.
Quando efavirenz viene somministrato in concomitanza con questi farmaci è possibile che si verifichi una riduzione o un aumento nelle concentrazioni plasmatiche di ciascun agente; per cui devono essere effettuati controlli periodici dei livelli plasmatici. Metadone: in uno studio su tossicodipendenti infetti da HIV, la somministrazione concomitante di efavirenz e metadone ha determinato la riduzione dei livelli plasmatici del metadone e segni di astinenza da oppiacei.
La dose di metadone è stata aumentata in media del 22% per alleviare tali sintomi.
I pazienti dovrebbero essere controllati per i segni di astinenza e la loro dose di metadone aumentata secondo necessità per alleviarli. Erba di S.
Giovanni (Hypericum perforatum): i livelli plasmatici di efavirenz possono essere ridotti dall’uso concomitante di preparazioni erboristiche contenenti erba di S.
Giovanni (Hypericum perforatum).
Questo è dovuto all’induzione di enzimi che metabolizzano i farmaci e/o di proteine di trasporto da parte dell’erba di S.
Giovanni.
Le preparazioni erboristiche contenenti erba di S. Giovanni non devono essere usate contemporaneamente a SUSTIVA.
Se un paziente sta già assumendo erba di S.
Giovanni deve interromperne l'assunzione, controllare la carica virale e se possibile i livelli di efavirenz.
I livelli di efavirenz possono aumentare quando si interrompe l'assunzione dell’erba di S.
Giovanni e può essere necessario un aggiustamento della dose di SUSTIVA.
L'effetto induttore dell'erba di S.
Giovanni può persistere per almeno due settimane dopo l'interruzione del trattamento (vedi punto 4.3). Antidepressivi: quando efavirenz e paroxetina sono somministrati insieme, non ci sono effetti clinici significativi sui parametri farmacocinetici.
Non sono necessari aggiustamenti della dose né di efavirenz né della paroxetina, quando i due medicinali sono somministrati insieme.
Dato che la fluoxetina condivide il profilo metabolico della paroxetina, ci si aspetta la medesima assenza di interazione anche per la fluoxetina.
La sertralina non ha alterato significativamente la farmacocinetica di efavirenz.
Efavirenz ha abbassato la Cmax, la C24 e l'AUC della sertralina del 28,6% - 46,3%.
Gli aumenti della dose della sertralina devono essere regolati in base alla risposta clinica. Cetirizina: la cetirizina, H1.antistaminico, non ha mostrato di avere effetti clinicamente significativi sui parametri farmacocinetici di efavirenz.
Efavirenz ha diminuito del 24% la Cmax della cetirizina, ma non ne ha alterato l'AUC.
Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente significativi. Non è necessario un aggiustamento del dosaggio né di efavirenz né della cetirizina, quando questi medicinali sono somministrati insieme. Lorazepam: efavirenz ha aumentato la Cmax e l'AUC del lorazepam, rispettivamente del 16,3% e del 7,3%.
Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente significativi.
Non è necessario un aggiustamento del dosaggio né di efavirenz né del lorazepam, quando questi medicinali sono somministrati insieme.

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.

Non esistono dati clinici sull’uso di efavirenz in gravidanza.
Studi sugli animali hanno rivelato l'esistenza di una tossicità riproduttiva che comprende forti effetti teratogeni (vedi punto 5.3). Perciò non si deve usare efavirenz durante la gravidanza a meno che sia chiaramente necessario (se il beneficio potenziale per la madre è superiore al potenziale rischio per il feto e non è possibile ricorrere ad altri trattamenti appropriati).
Le donne che prendono efavirenz devono evitare la gravidanza.
In tutti i casi si dovrà ricorrere all’uso di contraccettivi meccanici in associazione con altri metodi (per esempio contraccettivi orali o altri contraccettivi ormonali). Studi sui ratti hanno stabilito che efavirenz viene escreto nel latte raggiungendo concentrazioni molto maggiori di quelle che esistono nel plasma materno.
Non è noto se efavirenz viene escreto nel latte materno.
Poiché i dati ottenuti su animali indicano che la sostanza potrebbe passare nel latte materno, si sconsiglia alle madri che assumono efavirenz di allattare al seno i loro bambini.
Alcuni esperti raccomandano alle madri con infezione da HIV di non allattare i bambini al seno in nessun caso, per evitare di trasmettere loro il virus HIV.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.

Efavirenz non è stato ancora studiato in modo specifico per stabilirne i possibili effetti sulla capacità di guidare veicoli e di azionare macchinari.
Efavirenz può dar luogo a capogiri, ridotta capacità di concentrazione e/o sonnolenza, per cui si deve proibire ai pazienti di svolgere attività potenzialmente pericolose come guidare veicoli e azionare macchine se avvertono questi disturbi.

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.

  Efavirenz è stato studiato su oltre 9-000 pazienti.
In un sottogruppo di 1-008 pazienti trattati con 600mg al giorno di efavirenz in associazione con PI e/o NRTI nel corso di studi clinici controllati, gli effetti indesiderati di almeno moderata gravità correlati alla terapia con efavirenz riportati più frequentemente in almeno il 5% dei pazienti sono stati: rash (11,6%), capogiro (8,5%), nausea(8,0%), cefalea (5,7%) e stanchezza (5,5%).
Nei gruppi di controllo la nausea è stata riportata con maggiore frequenza.
I principali effetti indesiderati collegati alla terapia con efavirenz sono rash e sintomi a carico del sistema nervoso (vedi punto 4-4). Altri effetti indesiderati meno frequenti, ma clinicamente significativi, correlati alla terapia con efavirenz e osservati nel corso di tutti gli studi clinici sono: reazioni allergiche, anomalie di coordinamento, atassia, confusione, stupore, vertigini, vomito, diarrea, epatite, difficoltà diconcentrazione, insonnia, ansia, anormale attività onirica, sonnolenza, depressione, alterazioni del pensiero, agitazione, amnesia, delirio, labilità emotiva, euforia, allucinazioni e psicosi. Altri effetti indesiderati osservati nel corso della sorveglianza successiva alla commercializzazione sono nevrosi, reazioni paranoidi, convulsioni, prurito, dolore addominale, visione offuscata, ginecomastia e insufficienza epatica. Sono stati descritti alcuni casi di pancreatite, sebbene non sia stato stabilito un nesso causale con l'uso di efavirenz.
Sono stati osservati aumenti asintomatici dei livelli sierici dell’amilasi in un numero di pazienti trattati con 600 mg di efavirenz significativamente più elevato rispetto ai controlli. Nei bambini gli effetti indesiderati sono stati generalmente simili a quelli osservati nei pazientiadulti.
È stata riportata una maggiore incidenza di rash cutanei spesso di grado più elevato.
Sebbene per i bambini sia difficile riportare gli effetti indesiderati a carico del sistema nervoso, questi sonostati meno frequenti e generalmente lievi. Rash: negli studi clinici, il 26% dei pazienti trattati con 600 mg di efavirenz ha manifestato rash cutanei contro il 17% dei pazienti dei gruppi di controllo.
Nel 18% dei pazienti trattati con efavirenzi rash cutanei sono stati ritenuti correlati al farmaco.
Meno dell’1% dei pazienti trattati con efavirenz è stato colpito da rash grave e l'1,7% ha interrotto la terapia in seguito a rash cutaneo.
L'incidenza dell’eritema multiforme o sindrome di Stevens-Johnson è stata dello 0,1% circa. Dei 57 bambini trattati con SUSTIVA per 48 settimane, 26 (46%) sono stati colpiti da rash, che nel caso di 3 di essi (il 5,3%) era in forma grave.
Prima di iniziare la terapia con efavirenz nei bambiniè opportuno prendere in considerazione la profilassi con adeguati antistaminici. In genere si tratta di eruzioni cutanee maculopapulari da lievi a moderate che insorgono nelle prime due settimane di terapia con efavirenz.
Nella maggior parte dei casi, i rash si risolvono entro unmese senza interrompere la terapia.
Ai pazienti che abbiano interrotto la terapia a causa di rash cutanei, si consiglia di incominciare nuovamente a somministrare efavirenz insieme a opportuni antistaminici e/o corticosteroidi. È limitata la casistica di pazienti trattati con efavirenz che abbiano interrotto altri farmaci antiretrovirali della classe degli NNRTI.
Diciannove pazienti che avevano interrotto la nevirapina a causa di rash sono stati trattati con efavirenz: nove di questi hanno manifestato eruzioni cutanee da lievi a moderate, mentre due hanno dovuto interrompere la terapia a causa di rash cutanei. Sintomi psichiatrici: nei pazienti trattati con efavirenz sono stati riportati gravi eventi avversi psichiatrici.
In studi controllati con 1-008 pazienti trattati in media per 1,6 anni con regimi contenenti efavirenz e 635 pazienti trattati in media per 1,3 anni con regimi di controllo, la frequenza di specifici eventi psichiatrici gravi viene specificata qui di seguito:  

	Regimi contenenti efavirenz	Regimi di controllo
- depressione grave	1,6%	0,6%
- ideazione suicida	0,6%	0,3%
- tentativo non fatale di suicidio	0,4%	0%
- comportamento aggressivo	0,4%	0,3%
- reazioni paranoiche	0,4%	0,3%
- reazioni maniacali	0,1%	0%

Pazienti con esperienza di disordini psichiatrici appaiono a maggior rischio per queste gravireazioni avverse psichiatriche con una frequenza per ognuno dei precedenti eventi variabile da 0,3% per reazioni maniacali a 2,0% per grave depressione e progetto di suicidio.
Si sono anche avute segnalazioni post-marketing di morte per suicidio, episodi deliranti e comportamento simil-psicotico. Sintomi a carico del sistema nervoso: sintomi quali (ma non esclusivamente) capogiro, insonnia, sonnolenza, difficoltà di concentrazione e anormale attività onirica sono effetti indesiderati frequentemente segnalati negli studi clinici controllati in pazienti trattati con 600 mg di efavirenzcon altri agenti antiretrovirali.
Il 19,4% dei pazienti ha accusato sintomi a carico del sistemanervoso di intensità da moderata a grave contro il 9,0% dei pazienti dei gruppi di controllo.
Questi sintomi sono stati gravi nel 2,0% dei pazienti trattati con 600 mg di efavirenz al giorno e nell’ 1,3%dei pazienti del gruppo di controllo.
Negli studi clinici il 2,1% dei pazienti trattati con 600 mg di efavirenz ha interrotto la terapia a causa di sintomi a carico del sistema nervoso. In uno studio clinico condotto su 57 bambini, il 3,5% dei pazienti ha accusato sintomi a carico del sistema nervoso di moderata intensità, soprattutto vertigini.
Nessun bambino ha avuto sintomi gravio ha dovuto interrompere il trattamento a causa dei sintomi a carico del sistema nervoso. I sintomi a carico del sistema nervoso insorgono di solito nel primo o nei primi due giorni di terapiae in genere si risolvono dopo le prime 2 – 4 settimane.
In uno degli studi clinici la prevalenzamensile di sintomi di almeno moderata gravità a carico del sistema nervoso tra le settimane 4 e 48 è stata tra il 5% e il 9% nei pazienti trattati con regimi contenenti efavirenz, e tra il 3% e il 5% nei pazienti trattati con il regime di controllo.
In uno studio su volontari non infetti un sintomo rappresentativo a carico del sistema nervoso si è manifestato in media entro 1 ora dalla somministrazione della dose e ha avuto una durata media di 3 ore.
Assumere la dose al momento di coricarsi sembra migliorare la tollerabilità di questi sintomi e perciò lo si può consigliare nelleprime settimane di terapia e nei pazienti che continuano ad accusare questi sintomi (vedi punto 4-2).La riduzione o la suddivisione della dose giornaliera non ha determinato benefici. Lipodistrofia e anomalie metaboliche: la terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l’aumento del grasso addominale e viscerale, l’ipertrofia mammaria e l’accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo). La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anormalità metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedi punto4.4). Anomalie nei test di laboratorio: Enzimi epatici: aumenti di AST e ALT più di cinque volte superiori al limite massimo dei valori normali sono stati osservati nel 3% dei 1-008 pazienti trattati con 600 mg di efavirenz.
Analoghi aumenti sono stati osservati nei pazienti in trattamenti dicontrollo.
In 156 pazienti positivi per l'epatite B e/o C trattati con 600 mg di efavirenz, aumenti di questa entità sono stati osservati nel 7% dei casi per AST, mentre per ALT sono stati osservatilivelli oltre 5 volte superiori al limite massimo del campo di variazione normale nell’8% dei pazienti.
In 91 pazienti positivi per l'epatite B e/o C in trattamenti di controllo, aumenti di parigrado si sono osservati nel 5% per AST e nel 4% per ALT.
Innalzamenti dei valori delle GGT più di cinque volte superiori al limite massimo dei valori normali sono stati osservati nel 4% dei pazienti trattati con 600 mg di efavirenz e nel 10% dei pazienti positivi per l'epatite B o C.
Tra i pazienti che hanno ricevuto trattamenti di controllo, l'1,5 - 2%ha fatto registrare innalzamenti di pari grado dei valori delle GGT indipendentemente dalla positività per l'epatite B o C.
Gli aumenti isolati deivalori delle GGT riscontrati nei pazienti trattati con efavirenz potrebbero riflettere un’induzione enzimatica non associata a epatotossicità (vedi punto 4-4). Lipidi: in alcuni volontari non infetti trattati con efavirenz si sono osservati aumenti del 10 - 20% del colesterolo totale.
Sono stati osservati aumenti non a digiuno di circa il 20% del colesterolo totale e del 25% dell’HDL totale in pazienti trattati con efavirenz + zidovudina + lamivudina e di circa il 40% del colesterolo totale e del 35% dell’HDL totale in pazienti trattati con efavirenz +indinavir.
Gli effetti di efavirenz su trigliceridi e LDL non sono stati adeguatamente caratterizzati.
Non è noto se queste osservazioni siano clinicamente significative (vedi punto 4-4). Interazione con il test per il cannabinoide: efavirenz non si lega ai recettori del cannabinoide.
Sono stati segnalati dei falsi positivi al test per la presenza di cannabinoidi nelle urine di volontari non infetti cui era stato somministrato efavirenz.
Falsi positivi si sono osservati solo con il metodoCEDIA DAU Multi-Level THC usato per lo screening, ma non si sono riscontrati con altri metodi, compresi quelli di conferma dei risultati positivi.  

04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.

Alcuni pazienti che hanno ingerito accidentalmente 600 mg di efavirenz due volte al giorno hanno riportato un aumento dei sintomi a carico del sistema nervoso.
Un paziente ha riportato contrazioni muscolari involontarie. Il trattamento del sovradosaggio di efavirenz consiste in provvedimenti di supporto generali, tra cui il monitoraggio delle manifestazioni vitali e l'osservazione dello stato clinico del paziente.
Si può somministrare carbone attivo per promuovere l'eliminazione dell’efavirenz non assorbito.
Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di efavirenz.
Poiché efavirenz è altamente legato alle proteine, è assai improbabile che la dialisi riesca a eliminare quantità significative di farmaco dal sangue.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.

  Gruppo farmacoterapeutico: NNRTI specifico per il virus HIV-1- Codice ATC: J05A G03 Meccanismo di azione: efavirenz è un NNRTI dell’HIV-1- Efavirenz è un inibitore noncompetitivo della transcriptasi inversa (RT) dell’HIV-1 e non inibisce in modo significativo nè laRT dell’HIV-2 nè le DNA polimerasi (á, â, ã o ä). Attività antivirale: la concentrazione libera di efavirenz richiesta per inibire del 90 - 95% gliisolati di tipo selvaggio o di laboratorio e clinici zidovudina-resistentiin vitro ha mostrato variazionida 0,46 a 6,8 nM in linee cellulari linfoblastoidi, in colture di cellule ematiche mononucleate periferiche (PBMC) e macrofagiche/monocitiche.Resistenza: la potenza di efavirenz in colture cellulari contro le varianti virali con sostituzioni di aminoacidi nelle posizioni 48, 108, 179, 181, o 236 dell’RT oppure contro le varianti con sostituzioni di aminoacidi nella proteasi si è dimostrata simile a quella osservata contro i ceppi di tipo selvaggio. Le uniche sostituzioni che hanno portato alla massima resistenza a efavirenz nelle colture cellulari corrispondono alla variazione da leucina a isoleucina nella posizione 100 (L100I: resistenza da 17 a22 volte) e da lisina ad asparagina nella posizione 103 (K103N: resistenza da 18 a 33 volte).
Controle varianti dell’HIV che manifestavano la K103N oltre ad altre sostituzioni di aminoacidi dell’RT siè osservata una perdita di suscettibilità più di 100 volte maggiore. La sostituzione K103N è quella osservata più frequentemente nell’RT di isolati virali da pazientiche mostravano un ritorno significativo della carica virale durante gli studi clinici con efavirenz in combinazione con indinavir o con zidovudina + lamivudina.
Questa mutazione è stata osservata nel90% dei pazienti trattati con efavirenz che hanno avuto fallimento virologico.
Si sono ancheosservate sostituzioni nelle posizioni 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 o 225 dell’RT, ma con minor frequenza e spesso solo in associazione con la K103N.
L'insieme delle sostituzioni di aminoacidi dell’RT associate alla resistenza a efavirenz è indipendente dagli altri antivirali usati in associazione con efavirenz. Resistenza crociata: i profili di resistenza crociata per efavirenz, nevirapina e delavirdina in colture cellulari hanno dimostrato che la sostituzione K103N conferisce una perdita di sensibilità a tutti etre gli NNRTI.
Due dei tre isolati clinici resistenti alla delavirdina esaminati hanno presentato resistenza crociata a efavirenz e contenevano la sostituzione K103N.
Il terzo isolato, che presentavauna sostituzione nella posizione 236 dell’RT, non aveva resistenza crociata con efavirenz. Gli isolati virali ottenuti da PBMC di pazienti arruolati negli studi clinici con efavirenz e nei qualila terapia si era dimostrata inefficace (ritorno della carica virale), sono stati valutati sotto il profilo della loro suscettibilità agli NNRTI.
Tredici isolati precedentemente caratterizzati come resistenti a efavirenz sono risultati resistenti anche alla nevirapina e alla delavirdina.
Cinque di questi isolati resistenti agli NNRTI presentavano o la sostituzione K103N o quella da valina a isoleucina nella posizione 108 (V108I) dell’RT.
Tre isolati testati dopo insuccesso del trattamento con efavirenz si sono mantenuti suscettibili a efavirenz nelle colture cellulari, così come si sono mantenutisuscettibili alla nevirapina e alla delavirdina. La potenziale resistenza crociata tra efavirenz e PI è scarsa, dato che sono diversi gli obiettivi enzimatici interessati. La potenzialità di resistenza crociata tra efavirenz e NRTI è scarsa, dato che sono diversi i siti di legame presenti sul bersaglio e il meccanismo di azione. Effetti farmacodinamici Efavirenz non è stato oggetto di studi controllati in pazienti con malattiada HIV avanzata, ossia con conta dei CD4 inferiore a 50 cellule/mm3, o in pazienti precedentemente trattati con PI o con NNRTI. Si ha scarsa esperienza clinica in studi controllati con combinazioni che includano didanosina e zalcitabina. Due studi controllati (006 e ACTG 364) della durata di circa un anno, eseguiti con efavirenzassociato a NRTI e/o PI, hanno dimostrato una riduzione della carica virale al di sotto del limite di quantificazione e un aumento dei linfociti CD4 in pazienti con infezione da HIV, sia trattati per la prima volta con terapia antiretrovirale, sia già trattati in precedenza con NRTI.
Lo studio 020 ha presentato analoga attività in pazienti già precedentemente trattati con NRTI su un periodo di 24settimane.
In questi studi la dose di efavirenz era di 600 mg una volta al giorno, quella di indinavirera di 1-000 mg ogni 8 ore se usato con efavirenz e di 800 mg ogni 8 ore se usato senza efavirenz.La dose di nelfinavir era di 750 mg tre volte al giorno.
In ciascuno di questi studi gli NRTI sono stati somministrati alle dosi standard ogni 12 ore. Nella Tabella 2 sono riportati i risultati dell’efficacia del trattamento.
Nell’analisi delle percentualidi risposta (dove un trattamento non completato equivale a insuccesso [NC = I]), i pazienti che per qualsiasi motivo hanno interrotto lo studio prematuramente oppure che hanno presentato un valoredi HIV-RNA mancante, preceduto o seguito da un valore al di sopra del limite di quantificazione della rilevazione, sono stati classificati come se avessero HIV-RNA superiore a 50 o superiore a400 copie/ml al momento del dato mancante. La durata della risposta (vedere figure) è stata misurata come il numero dei giorni intercorsi fra la data del primo dei due test consecutivi in cui i livelli plasmatici di HIV-1 RNA sono risultati al di sotto del limite di quantificazione (< 400 copie/ml nello 006; < 500 copie/ml nell’ACTG 364) e la prima data in cui si è presentato uno dei seguenti casi: il primo di 2 risultati consecutivi con livellidi HIV-RNA sopra il limite di quantificazione, interruzione, evento definente AIDS. Tabella 2 - Risultati dell’efficacia per gli studi 006, ACTG 364 e 020  

		Risposta (%) (NC=I**) HIV-RNA nel plasma				Variazione mediaconta dei CD4 rispetto al basale
		<400 copie/ml		<50 copie/ml
Studio No. Trattamento**	n	%	(95% C.I.)	%	(95% C.I.)	3cellule /mm	(S.E.M. **)
Studio 00648 settimane
EFV+ZDV+3TC	202	67	(60, 73)	62	(55, 69)	187	(11,8)
EFV+IDV	206	54	(47, 61)	48	(41, 55)	177	(11,3)
IDV+ZDV+3TC	206	45	(38, 52)	40	(34, 47)	153	(12,3)
Studio ACTG 36448 settimane
EFV+NFV+NRTI	65	70	(59, 82)	-	-	107	(17,9)
EFV+NRTI	65	58	(46, 70)	-	-	114	(21,0)
NFV+NRTI	66	30	(19, 42)	-	-	94	(13,6)
Studio 02024 settimane
EFV+IDV+NRTI	157	60	(52, 68)	49	(41, 58)	104	(9,1)
IDV+NRTI	170	51	(43, 59)	38	(30, 45)	77	(9,9)

  * < 500 copie/ml per ACTG 364 ** EFV, efavirenz; ZDV, zidovudina; 3TC, lamivudina; IDV, indinavir; NRTI, inibitorenucleosidico della transcriptasi inversa; NFV, nelfinavir; ---, non eseguito; S.E.M., errore standard della media; NC = I, non completamento equivale a insuccesso; C.I., intervallo di confidenza.Lo studio 006 è stato condotto su 1-266 pazienti mai precedentemente trattati con PI, NNRTI o lamivudina, 614 dei quali erano stati reclutati almeno 48 settimane prima dell’analisi.
Sulla base di analisipost hoc di sottogruppi, le percentuali di pazienti con HIV-RNA inferiore a 400 copie/ml a 48 settimane nel braccio efavirenz + zidovudina + lamivudina e nel braccio indinavir + zidovudina + lamivudina sono consistenti con i valori basali di HIV-RNA e della conta dei CD4 nei sottogruppi.La percentuale di pazienti con HIV-RNA inferiore a 400 copie/ml a 48 settimane nel braccioefavirenz + indinavir è stata numericamente inferiore nei pazienti con HIV-RNA basale maggiore a100.000 copie/ml (42%, N = 157) e nei pazienti con una conta dei CD4 basale inferiore a 100cellule/mm3  (29%, N = 49).
Lo studio 266-006 non era disegnato per paragonare in modo definitivogli effetti dei trattamenti in questi sottogruppi e non ha randomizzato i trattamenti dei sottogruppi, perciò questi risultati devono essere interpretati con cautela. Nello studio ACTG 364 sono stati arruolati 196 pazienti già precedentemente trattati con NRTI, ma non con PI o con NNRTI. Nello studio 020 sono stati arruolati 327 pazienti già precedentemente trattati con NRTI, ma non con PI o con NNRTI.
All’inizio dello studio i medici erano stati autorizzati a cambiare il regimeterapeutico con NRTI dei loro pazienti.
Le percentuali di risposta sono state più alte nei pazienti che avevano cambiato gli NRTI. Studio clinico pediatrico: l'ACTG 382 è uno studio in corso non controllato condotto su 57 pazienti pediatrici (dai 3 ai 16 anni) già precedentemente trattati con NRTI, per definire la farmacocinetica, l'attività antiretrovirale e la sicurezza di efavirenz in associazione con nelfinavir(20 – 30 mg/kg tre volte al giorno) e con uno o più NRTI.
La dose iniziale di efavirenz era equivalente a 600 mg, aggiustata a seconda delle dimensioni corporee calcolate in base al peso.
Larisposta, basata sull’analisi NC = I della percentuale dei pazienti con livelli plasmatici di HIV-RNAinferiori a 400 copie/ml a 48 settimane, è stata del 60% (95%, C.I.
47, 72) e del 53% (C.I.
40, 66)per la percentuale di pazienti con HIV-RNA plasmatici inferiori a 50 copie/ml.
La media della contadei CD4 è aumentata di 63 ± 34,5 cellule/mm3  rispetto al basale.
La durata della risposta è stata simile a quella vista in pazienti adulti.  

05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.

Assorbimento: concentrazioni massime di efavirenz nel plasma, con valori di 1,6 - 9,1 µM, sono state raggiunte entro 5 ore dalla somministrazione a volontari non infetti di dosi uniche per via orale comprese fra 100 mg e 1.600 mg.
Si sono osservati aumenti correlati al dosaggio nella Cmax e nell’AUC per dosi fino a 1.600 mg; gli aumenti erano meno che proporzionali, facendo così ritenere che l'assorbimento diminuisse con i dosaggi più elevati.
Il tempo necessario per raggiungere le concentrazioni massime nel plasma (3 - 5 ore) non è cambiato con dosi multiple e si sono ottenute concentrazioni di stato stazionario in 6 – 7 giorni. Nei pazienti infetti da HIV, allo stato stazionario il valore medio per la Cmax, il valore medio per la Cmin e il valore medio per l'AUC hanno manifestato una correlazione lineare con le dosi giornaliere di 200 mg, 400 mg e 600 mg.
In 35 pazienti trattati con efavirenz in dosi uniche giornaliere di 600 mg, allo stato stazionario la Cmax è stata di 12,9 ± 3,7 µM (29%) [media ± DS (%CV)], allo steady state la Cmin è stata di 5,6 ± 3,2 µM (57%) e il valore per l'AUC è stato di 184 ± 73 µM·h (40%). Effetti dell’alimentazione: la biodisponibilità di una dose singola da 600 mg di efavirenz in volontari non infetti è aumentata rispettivamente del 22% e 17% quando somministrata con un pasto ad alto contenuto di grasso o di normale composizione rispetto alla biodisponibilità di una dose da 600 mg somministrata senza cibo. Distribuzione: efavirenz si lega molto facilmente (circa 99,5 - 99,75%) con le proteine del plasma umano, prevalentemente con l'albumina.
Nei pazienti infetti da HIV-1 (N = 9) trattati con una dose unica giornaliera di efavirenz di 200 - 600 mg per almeno un mese, le concentrazioni nel liquido cerebrospinale sono risultate comprese tra lo 0,26% e l'1,19% (in media lo 0,69%) della corrispondente concentrazione plasmatica.
Questi valori sono circa 3 volte più elevati di quelli della frazione non legata alle proteine (libera) di efavirenz nel plasma. Biotrasformazione: studi compiuti sia nell’uomo chein vitro usando microsomi di fegato umano hanno dimostrato che efavirenz viene principalmente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 in metaboliti idrossilati con successiva glucuronidazione degli stessi.
Questi metaboliti sono essenzialmente inattivi contro l'HIV-1.
Gli studiin vitro fanno ritenere che CYP3A4 e CYP2B6 siano i principali isoenzimi responsabili per il metabolismo di efavirenz che inibisce gli isoenzimi 2C9, 2C19 e 3A4 del sistema P450.
Negli studiin vitro efavirenz non ha inibito CYP2E1 e ha inibito CYP2D6 e CYP1A2 solo a concentrazioni molto superiori a quelle ottenute clinicamente.
È stato dimostrato che efavirenz esercita un’induzione sugli enzimi del sistema P450 e, di conseguenza, sul suo stesso metabolismo.
In volontari non infetti, con dosi multiple di 200 - 400 mg al giorno per 10 giorni, si è avuto un accumulo minore del previsto (inferiore del 22 - 42%) e una più breve emivita finale di 40 – 55 ore (l’emivita di una dose singola è 52 – 76 ore). Eliminazione: efavirenz ha un’emivita finale relativamente lunga: dalle 52 alle 76 ore se somministrato in un’unica dose, e dalle 40 alle 55 ore nel caso di dosi multiple.
Di una dose di efavirenz radiomarcato, nelle urine è stato recuperato circa il 14% - 34% e meno dell’1% come efavirenz non modificato. Nell’unico paziente studiato che era affetto da una grave riduzione della funzionalità epatica (Grado C di Child Pugh) l'emivita è raddoppiata, facendo pensare a un potenziale per un grado di accumulo molto maggiore. Farmacocinetica pediatrica: in 49 pazienti pediatrici trattati con l'equivalente di una dose di efavirenz da 600 mg (aggiustata secondo le dimensioni corporee calcolate in base al peso) la Cmax allo stato stazionario è stato di 14,1 µM, Cmin allo stato stazionario è stato di 5,6 µM e l'AUC è stato di 216 µM·h.
La farmacocinetica dei pazienti pediatrici è risultata simile a quella dei pazienti adulti. Sesso, razza, anziani: la farmacocinetica di efavirenz sembra essere simile negli uomini e nelle donne e nei gruppi razziali studiati.
Alcuni dati sembrano indicare che i pazienti asiatici e quelli provenienti dalle isole del Pacifico possano presentare una maggiore esposizione a efavirenz, ma non sembra che la loro tolleranza verso efavirenz sia più bassa.
Non sono stati condotti studi farmacocinetici negli anziani.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.

Nei test convenzionali di genotossicità efavirenz si è dimostrato non mutagenico e non clastogenico. Efavirenz ha causato riassorbimento fetale nei ratti.
Si sono osservate malformazioni in 3 dei 20 feti/neonati di scimmie del genere Cynomolgus trattate con dosi che producono concentrazioni plasmatiche di efavirenz simili a quelle osservate nell’uomo.
Un feto presentava anencefalia e anoftalmia unilaterale con secondaria macroglossia, un altro micro-oftalmia e un terzo palatoschisi. Non si sono osservate malfomazioni nei feti di ratti e conigli trattati con efavirenz. Si è osservata un'iperplasia biliare nel fegato di scimmie Cynomolgus trattate con efavirenz per periodi = a 1 anno con dosaggi che portavano a valori medi di AUC di circa due volte superiori a quelli ottenuti nell’uomo con la dose raccomandata.
L'iperplasia è regredita con l'interruzione della somministrazione del farmaco.
Si è osservata fibrosi biliare nei ratti.
Si sono osservate convulsioni non ripetitive in alcune scimmie trattate con efavirenz per periodi = a 1 anno con dosaggi che portavano a valori plasmatici di AUC da 4 a 13 volte maggiori di quelli ottenuti nell’uomo con la dose raccomandata (vedi punti 4.4 e 4.8). Gli studi di cancerogenicità hanno mostrato un aumento dell’incidenza di tumori epatici e polmonari nei topi femmina, ma non nei maschi.
Il meccanismo di formazione dei tumori e la potenziale rilevanza nell’uomo non sono noti. Studi di cancerogenicità nei topi maschi e nei ratti maschi e femmine hanno avuto esito negativo.
Anche se il potenziale cancerogeno nell’uomo non è noto, comunque questi dati indicano che il beneficio clinico di efavirenz supera il potenziale rischio cancerogeno nell’uomo.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.

Sodio laurilsolfato, lattosio monoidrato, magnesio stearato e amido sodioglicolato. Involucro della capsula: gelatina, sodio laurilsolfato, ossido di ferro giallo (E172) e biossido di silicio. Inchiostro per le diciture: acido carminico dalla cocciniglia (E120), indaco carminio (E132) e biossido di titanio (E171).

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.

Per i flaconi: 3 anni. Per i blister: 2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.

Nessuna speciale precauzione per la conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.

Flaconi HDPE con tappo in polipropilene a prova di bambino. Flaconi da 90 capsule rigide. Blister in alluminio da 42 capsule rigide.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG 141 - 149 Staines Road Hounslow TW3 3JA Regno Unito

DUPONT PHARMACEUTICALS LimitedWedgwood Way, Stevenage - Hertfordshire, SG1 4QN (Regno Unito)

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

SUSTIVA 200 mg capsule rigide, flacone da 90 capsule rigide - EU/1/99/110/003 A.I.C.
N.
034380030 SUSTIVA 200 mg capsule rigide, blister da 42 capsule rigide - EU/1/99/110/004 A.I.C.
N.
034380042

Sustiva 100 mg capsule rigide, flacone da 30 capsule rigide - EU/1/99/110/002(AIC n.
034380028) 

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - Inizio Pagina.

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.

28 maggio 1999

28 Maggio 1999 

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - Inizio Pagina.

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.

5

13 Ottobre 2000

 

 

 

Ultimo aggiornamento: 07/05/2012.

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