Sebivo
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Sebivo 600 mg compresse rivestite con film

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni compressa rivestita con film contiene 600 mg di telbivudina.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Compressa rivestita con film impresso su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

compensata ed evidenza di replicazione virale, con livelli persistentemente elevati dell’alanina aminotransferasi sierica (ALT) ed evidenza istologica di infiammazione attiva e/o fibrosi.
Vedere paragrafo 5.1 per i dettagli dello studio e le caratteristiche specifiche dei pazienti su cui si basa questa indicazione.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell’infezione cronica da epatite B.
Adulti con o senza cibo.
Non è nota la durata ottimale del trattamento.
L’interruzione del trattamento deve essere considerata nei casi seguenti: In pazienti HbeAg-positivi, il trattamento deve essere somministrato almeno fino alla sieroconversione dell’HBe (perdita dell’HbeAg e perdita dell’HBV DNA con rilevazione di anti-HBe in due misurazioni sieriche consecutive ripetute ad almeno 3.6 mesi di distanza) o fino a sieroconversione dell’HBs o perdita di efficacia.
In pazienti HBeAg-negativi, il trattamento deve essere somministrato almeno fino alla sieroconversione dell’HBs o se c’è evidenza di perdita di efficacia.
Insufficienza renale Non è necessario un aggiustamento della dose raccomandata di telbivudina nei pazienti con clearance della creatinina 50 ml/min.
L’aggiustamento dell’intervallo di dose è richiesto nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min., compresi i pazienti con patologia renale allo stadio terminale (ESRD) in emodialisi, come indicato di seguito: Tabella 1 Aggiustamento dell’intervallo di dose di Sebivo in pazienti con insufficienza renale * patologia renale allo stadio terminale e l’efficacia di queste linee guida per l’aggiustamento dell’intervallo di dose non sono state valutate clinicamente.
Pertanto, in tali pazienti la risposta clinica al trattamento e la funzione renale devono essere tenute sotto stretta osservazione.
Pazienti con patologia renale allo stadio terminale Nei pazienti con ESRD, Sebivo deve essere somministrato dopo l’emodialisi (vedere paragrafo 5.2).
Insufficienza epatica Non è necessario un aggiustamento della dose raccomandata di Sebivo nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 5.2).
Bambini e adolescenti dati sulla sicurezza e sull’efficacia.
Pazienti anziani (età superiore a 65 anni) Non sono disponibili dati che sostengano una raccomandazione di dosaggio specifica per i pazienti di età superiore a 65 anni (vedere paragrafo 4.4).

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

un innalzamento transitorio delle ALT sieriche.
Dopo l’inizio del trattamento antivirale, in alcuni pazienti possono aumentare le ALT sieriche mentre i livelli sierici di HBV DNA diminuiscono (vedere paragrafo 4.8).
In media, trascorrono 4.5 settimane prima dell’insorgenza di una esacerbazione nei pazienti trattati con telbivudina.
Nel complesso, gli aumenti delle ALT si sono verificati più frequentemente nei pazienti HBeAg-positivi rispetto ai pazienti HBeAg-negativi.
Nei pazienti con patologia epatica compensata, questo innalzamento delle ALT sieriche non è in genere accompagnato da livelli elevati di bilirubina sierica o da altri segni di scompenso epatico.
Il rischio di scompenso epatico – e di una successiva riacutizzazione dell’epatite – può essere maggiore nei pazienti con cirrosi.
Tali pazienti devono essere pertanto tenuti sotto attenta osservazione.
Sono state inoltre riportate esacerbazioni dell’epatite nei pazienti che hanno terminato il trattamento per l’epatite B.
I picchi di incremento delle ALT dopo il trattamento sono di solito associati ad innalzamenti dei livelli sierici di HBV DNA e la maggior parte di questi casi è risultata auto-limitante.
Nonostante ciò, sono state anche segnala te esacerbazioni gravi, e talvolta fatali della patologia dopo il trattamento.
Pertanto, la funzione epatica deve essere controllata a intervalli regolari, con un follow-up sia clinico che di laboratorio, per almeno 6 mesi dopo l’interruzione della terapia per l’epatite B.
Con l’uso di analoghi nucleosidici/nucleotidici sono stati segnalati episodi di acidosi lattica (in assenza di ipossia), talvolta fatali, e di solito associati a grave epatomegalia e steatosi.
Dato che la telbivudina è un analogo nucleosidico, questo rischio non può essere escluso.
Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto in caso di rapido aumento dei livelli di aminotransferasi, di epatomegalia progressiva o di acidosi metabolica/lattica di eziologia sconosciuta.
Sintomi digestivi di natura benigna, quali nausea, vomito e dolore addominale, potrebbero indicare lo sviluppo di acidosi lattica.
Casi gravi, talvolta con esito fatale, sono stati associati a pancreatite, insufficienza epatica/steatosi epatica, insufficienza renale e livelli più elevati di lattato sierico.
Deve essere usata cautela nel prescrivere rischio noti di patologia epatica.
Questi pazienti devono essere seguiti attentamente.
Effetti muscolari Sono stati riportati casi di miopatia e di mialgia con l’uso di telbivudina dopo diverse settimane-mesi dall’inizio della terapia (vedere paragrafo 4.8).
muscolare indipendentemente dal grado di aumento dei livelli di creatinchinasi, deve essere presa in considerazione nei pazienti che presentano mialgia diffusa, dolorabilità o debolezza muscolare senza causa.
Tra i pazienti con miopatia associata a telbivudina, non c’è stato un quadro uniforme rispetto al grado o al tempo di aumento della creatinchinasi.
Inoltre, non sono noti i fattori predisponenti allo Neuropatia periferica Se si sospetta neuropatia periferica, deve essere riconsiderata l’opportunità del trattamento con telbivudina (vedere paragrafo 4.8).
Funzione renale La telbivudina è eliminata principalmente per escrezione renale, pertanto si raccomanda un aggiustamento dell’intervallo di dose nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min, compresi i pazienti emodializzati.
L’efficacia dell’aggiustamento dell’intervallo di dose non è stata valutata clinicamente.
Pertanto, la risposta virologica deve essere tenuta sotto stretta osservazione nei pazienti a cui viene aumentato l’intervallo di dose (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Pazienti con cirrosi non scompensata A causa della disponibilità di dati limitati (circa il 3% dei pazienti arruolati era cirrotico), la telvibudina deve essere utilizzata con particolare cautela in pazienti cirrotici.
Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per i parametri clinici, biochimici e virologici associati all’epatite B durante il trattamento e dopo l’interruzione del trattamento.
Pazienti con cirrosi scompensata Non esistono dati di efficacia e di sicurezza in pazienti con cirrosi scompensata.
Subivo non è indicato in pazienti con cirrosi scompensata.
Pazienti con infezione da HBV resistente agli antivirali Le evidenze disponibili non sostengono l’uso di telbivudina in monoterapia nei pazienti con infezione da virus dell'epatite B con accertata resistenza alla lamivudina.
In vitro, la telbivudina è attiva nei confronti del ceppo HBV singolo mutante M204V, ma non nei confronti dei ceppi HBV doppio mutante HBV portatore della mutazione M204V non è stata stabilita negli studi clinici.
Non ci sono dati sul trattamento con telbivudina in pazienti con accertata infezione da virus dell’epatite B resistente ad adefovir.
In vitro, la telbivudina è attiva nei confronti dei ceppi HBV mutanti N236T.
In mostrato una riduzione della sensibilità a telvibudina da 3 a 5 volte.
48 settimane.
Pazienti sottoposti a trapianto di fegato La sicurezza e l’efficacia di telbivudina in pazienti sottoposti a trapianto di fegato non sono note.
Popolazioni speciali Sebivo non è stato studiato in pazienti con epatite B coinfetti (es.
pazienti coinfetti da virus dell'immunodeficienza umana [HIV], virus dell’epatite C [HCV] o virus dell’epatite D [HDV]).
Pazienti anziani Gli studi clinici sulla telbivudina non comprendevano un numero di pazienti di età 65 anni sufficiente per stabilire se rispondessero in modo diverso dai soggetti più giovani.
In generale, deve essere usata cautela nella prescrizione di Sebivo a pazienti anziani, in considerazione della maggiore frequenza di riduzione della funzionalità renale per patologia concomitante o per l’uso concomitante di altri medicinali.
Generali I pazienti devono essere avvertiti che il trattamento con Sebivo non ha mostrato di ridurre il rischio di Non si raccomanda l’uso di telvibudina con lamivudina perché in uno studio di fase II, la risposta al trattamento osservata con la terapia combinata di telbivudina e lamivudina è stata inferiore rispetto alla risposta con la sola telvibudina.
Non ci sono attualmente dati di efficacia e di sicurezza per altre combinazioni antivirali con telvibudina.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Poiché la telbivudina viene eliminata principalmente per escrezione renale, la co-somministrazione di Sebivo con sostanze che influiscono sulla funzione renale (come aminoglicosidi, diuretici dell’ansa, composti del platino, vancomicina, amfotericina B) può alterare le concentrazioni plasmatiche della telbivudina e/o della sostanza somministrata congiuntamente.
L’associazione della telvibudina con questi medicinali deve essere usata con cautela.
La farmacocinetica della telbivudina allo steady-state è rimasta inalterata dopo somministrazione ripetuta in associazione con lamivudina, adefovir dipivoxil, ciclosporina o interferone alfa-2a pegilato.
Non è stato possibile trarre alcuna conclusione definitiva riguardo agli effetti della telbivudina sulla farmacocinetica dell’interferone pegilato a causa dell’elevata variabilità interindividuale delle concentrazioni di interferone alfa-2a pegilato.
Uno studio clinico che valutava la combinazione di telbivudina, 600 mg al giorno, e interferone alfa-2a pegilato, 180 microgrammi una volta alla settimana somministrato per via sottocutanea, ha mostrato che questa combinazione è associata ad un aumento del rischio di sviluppare neuropatia periferica.
Non è noto il meccanismo alla base di questi eventi (vedere paragrafo 4.4).
Telbivudina non è un substrato, un inibitore o un induttore del sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP450) (vedere paragrafo 5.2).
Pertanto, per Sebivo il potenziale di interazioni farmacologiche mediate dal CYP450 è basso.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Per la telbivudina non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte.
Gli studi su animali non (vedere paragrafo 5.3).
Gli studi su femmine gravide di ratti e conigli hanno mostrato che la telbivudina secondari a tossicità nella madre.
Sebivo deve essere usato in gravidanza solo se il beneficio per la madre supera il potenziale rischio per il feto.
Non ci sono dati sull’effetto della telbivudina riguardo la trasmissione dell’HBV da madre al neonato.
Pertanto, si deve intervenire in modo appropriato per prevenire l’acquisizione neonatale dell’infezione da HBV.
La telbivudina è escreta nel latte del ratto.
Non è noto se la telbivudina sia escreta nel latte umano.
Le donne che assumono Sebivo non devono allattare al seno.
Non ci sono dati clinici sugli effetti della telbivudina sulla fertilità maschile o femminile.
Negli studi di tossicologia riproduttiva, nelle femmine o nei maschi di ratto non è stata osservata alcuna evidenza di alterazione della fertilità con esposizioni sistemiche pari a circa 14 volte quelle osservate nell’uomo alla dose terapeutica.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

NDLa valutazione delle reazioni avverse si basa principalmente su un singolo studio (007 GLOBE) nelquale 1-367 pazienti con epatite cronica B sono stati trattati in doppio cieco con telbivudina 600 mg/die(n = 680) o lamivudina (n = 687) fino a 104 settimane. Le reazioni avverse maggiormente segnalate sono state classificate di gravità lieve o moderata. La Tabella  2 elenca le reazioni avverse registrate nelle prime 52 settimane di trattamento nello studio007 GLOBE secondo classificazione per sistemi e organi, utilizzando la seguente convenzione: comune (=1/100, <1/10); non comune (=1/1-000, <1/100); raro (=1/10-000, <1/1-000); molto raro (<1/10-000).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Tabella 2         Reazioni avverse cliniche nei pazienti con epatite cronica B , trattati con telbivudina 600 mg, segnalate entro la settimana 52 nello studio 007 GLOBE*
 

Patologie del sistema nervoso
Comune	Capogiri, cefalea
Non comune	Neuropatia periferica
Patologie respiratorie, toraciche emediastiniche
Comune	Tosse
Patologie gastrointestinali
Comune	Aumento di amilasi ematica, diarrea, aumento dilipasi ematica, nausea, dolore addominale
Patologie della cute e del tessutosottocutaneo
Comune	Rash
Patologie del sistema muscolosche letrico edel tessuto connettivo
Comune	Aumento della creatinfosfochinasi ematica
Non comune	Artralgia, mialgia, miopatia
Patologie sistemiche e condizioni relative allasede di somministrazione
Comune	Affaticamento
Non comune	Malessere
Patologie epatobiliari
Comune	Aumento dell’alanina aminotransferasi ematica

 *          A causa della dimensione del campione dello studio GLOBE c’è un numero insufficiente dipazienti per individuare eventi rari e molto rari. Entro la settimana 52 si sono verificati innalzamenti della creatinchinasi di grado 3/4 (> 7 x ULN) nel7,5% dei pazienti trattati con telbivudina e nel 3,1% dei pazienti trattati con lamivudina.
L’aumento della creatinchinasi è stato, per la maggior parte, asintomatico e i valori sono solitamente diminuiti entro lavisita successiva con la continuazione del trattamento.
Nello studio pivotal, in entrambi i gruppi di trattamento valori maggiori di CK pre-trattamento e la razza Caucasica sono stati identificati come fattori predittivi per innalzamenti di Grado 3/4 durante il primo anno di trattamento. Complessivamente l’incidenza di incremento delle ALT di Grado 3/4 rispetto al basale alla settimana 52è stata 2,6% nei pazienti trattati con telvibudina e 4,6% nei pazienti trattati con lamivudina.
L’incidenzadei picchi di incremento di alanina aminotransferasi (ALT) nei due bracci di trattamento viene descritta ulteriormente nelle seguenti Tabelle 3 (dal basale alla settimana 24) e 4 (dalla settimana 24 allasettimana 52). Tabella 3         Analisi de i picchi di incremento delle ALT durante il trattamento fino alla settimana 2421              ULN: Limite superiore di normalità2              Comprende incrementi delle ALT che si sono verificati dopo la prima dose e prima o durante la settimana 24- Tabella 4         Analisi dei picchi di incremento delle ALT durante il trattamento dalla settimana 24 alla settimana 5221              ULN: Limite superiore di normalità2              Comprende incrementi delle ALT che si sono verificati dopo la settimana 24 e prima o durante la settimana 52- Durante il trattamento, si raccomanda il monitoraggio periodico della funzione epatica (vedere paragrafo 4-4). Esacerbazioni dell’epatite B dopo l’interruzione del trattamentoEsacerbazioni acute gravi dell’epatite B sono state riportate in pazienti che avevano interrotto la terapia contro l’epatite B (vedere paragrafo 4-4). 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Le reazioni avverse maggiormente segnalate sono state classificate di gravità lieve o moderata.
La Tabella 2 elenca le reazioni avverse registrate nelle prime 52 settimane di trattamento nello studio 007 GLOBE secondo classificazione per sistemi e organi, utilizzando la seguente convenzione: comune (=1/100, <1/10); non comune (=1/1.000, <1/100); raro (=1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Tabella 2 Reazioni avverse cliniche nei pazienti con epatite cronica B, trattati con telbivudina 600 mg, segnalate entro la settimana 52 nello studio 007 GLOBE* * A causa della dimensione del campione dello studio GLOBE c’è un numero insufficiente di pazienti per individuare eventi rari e molto rari.
Entro la settimana 52 si sono verificati innalzamenti della creatinchinasi di grado 3/4 (> 7 x ULN) nel 7,5% dei pazienti trattati con telbivudina e nel 3,1% dei pazienti trattati con lamivudina.
L’aumento della creatinchinasi è stato, per la maggior parte, asintomatico e i valori sono solitamente diminuiti entro la visita successiva con la continuazione del trattamento.
Nello studio pivotal, in entrambi i gruppi di trattamento valori maggiori di CK pre-trattamento e la razza Caucasica sono stati identificati come fattori predittivi per innalzamenti di Grado 3/4 durante il primo anno di trattamento.
Complessivamente l’incidenza di incremento delle ALT di Grado 3/4 rispetto al basale alla settimana 52 dei picchi di incremento di alanina aminotransferasi (ALT) nei due bracci di trattamento viene descritta ulteriormente nelle seguenti Tabelle 3 (dal basale alla settimana 24) e 4 (dalla settimana 24 alla settimana 52).
Tabella 3 Analisi de i picchi di incremento delle ALT durante il trattamento fino alla settimana 242 ULN: Limite superiore di normalità Comprende incrementi delle ALT che si sono verificati dopo la prima dose e prima o durante la settimana 24.
Tabella 4 Analisi dei picchi di incremento delle ALT durante il trattamento dalla settimana 24 alla settimana 522 1 ULN: Limite superiore di normalità 2 settimana 52.
Durante il trattamento, si raccomanda il monitoraggio periodico della funzione epatica (vedere paragrafo 4.4).
necessità.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica:
Antivirale per uso sistemico, codice ATC:
J05AF11 La telbivudina è un analogo nucleosidico sintetico della timidina attivo contro l’HBV DNA polimerasi.
È efficientemente fosforilata dalle chinasi cellulari nella forma attiva trifosfata, che ha un’emivita intracellulare di 14 ore.
Telbivudina-5'-trifosfato inibisce la HBV DNA polimerasi (trascrittasi inversa) competendo con il substrato naturale, timidina 5'-trifosfato.
L’incorporazione della telbivudina-5'trifosfato nel DNA virale causa l’interruzione della catena del DNA, con conseguente inibizione della replicazione dell’HBV.
La telbivudina è un inibitore della sintesi sia del primo filamento (EC50 = 0,4.1,3 M) che del secondo filamento (EC50 = 0,12.0,24 M) di HBV, e mostra una netta preferenza per l’inibizione della produzione del secondo filamento.
Viceversa, la telbivudina-5'trifosfato, a concentrazioni fino a 100 M, non ha inibito la DNA polimerasi cellulare , , o .
Nei saggi sulla struttura mitocondriale, sulla funzione e sul contenuto di DNA, la telbivudina non ha avuto effetto tossico apprezzabile a concentrazioni fino a 10 M e non ha aumentato la produzione di acido lattico in vitro.
L’attività antivirale in vitro della telbivudina è stata valutata nella linea cellulare 2.2.15 di epatoma umano che esprime l’HBV.
La concentrazione di telbivudina che ha efficacemente inibito il 50% della sintesi virale (EC50) è stata di circa 0,2 M.
L’attività antivirale della telbivudina è specifica per il virus dell’epatite B ed hepadnavirus correlati.
Telvibudina non è attiva nei confronti dell’HIV.
Esperienza clinica La sicurezza e l’efficacia di Sebivo sono state stabilite nello studio 007 GLOBE, uno studio di fase III multinazionale, in doppio cieco, randomizzato, su telbivudina in confronto a lamivudina, per un periodo di trattamento fino a 104 settimane in 1.367 pazienti affetti da epatite cronica B HBeAg-positivi e HBeAg-negativi mai trattati con nucleosidi.
La maggioranza della popolazione arruolata era di origine Asiatica.
I genotipi HBV più frequenti erano B (26%) e C (51%).
Un numero esiguo (totale pari a 98) di pazienti Caucasici sono stati trattati con la telbivudina.
L’analisi primaria dei dati è stata condotta dopo che tutti i pazienti avevano raggiunto la settimana 52.
Pazienti HBeAg-positivi:
L’età media dei pazienti era di 32 anni, il 74% era di sesso maschile, l’82% era asiatico, il 12% caucasico e il 6% era stato sottoposto in precedenza a terapia con interferone alfa.
Pazienti HBeAg-negativi:
L’età media dei pazienti era di 43 anni, il 79% era di sesso maschile, il 65% era asiatico, il 23% caucasico e l’11% era stato sottoposto in precedenza a terapia con interferone alfa.
pazienti HBeAg-positivi e HBeAg-negativi.
L’endpoint primario di risposta terapeutica è stato un endpoint sierologico composito che richiede la soppressione dell’HBV DNA a < 5 log10 copie/ml, congiuntamente a perdita di HBeAg sierico o a normalizzazione delle ALT.
Gli endpoint secondari comprendevano la risposta istologica, la normalizzazione delle ALT e diversi criteri di misura dell’efficacia antivirale .
Indipendentemente dalle caratteristiche basali, la maggior parte dei pazienti che assumeva Sebivo ha evidenziato una risposta istologica, virologica, biochimica e sierologica al trattamento.
Livelli di ALT al basale > 2 x ULN e HBV DNA al basale < 9 log10 copie/ml sono stati associati a tassi più elevati di sieroconversione eAg in pazienti HBeAg-positivi.
Pazienti che avevano raggiunto livelli di HBV DNA < 3 log10 copie/ml entro la settimana 24 hanno avuto una risposta ottimale al trattamento; viceversa i pazienti con livelli di HBV DNA> 4 log10 copie/ml a 24 settimane hanno avuto esiti meno favorevoli alla settimana 52.
(75,3% vs.
67,0% di responder; p = 0,0047).
Nei pazienti HBeAg-negativi, la telbivudina è stata non inferiore alla lamivudina (75,2% e 77,2% di responder; p = 0,6187).
L’etnia caucasica è stata associata tuttavia la popolazione di pazienti Caucasici è stata molto limitata (n = 98).
Alla settimana 24, 203 soggetti HBeAg-positivi e 178 soggetti HBeAg-negativi hanno raggiunto livelli di HBV DNA non rilevabili.
Di questi soggetti HBeAg positivi, il 95% ha raggiunto HBV DNA non rilevabile, il 39% ha raggiunto la sieroconversione HBeAg, il 90% ha raggiunto la normalizzazione delle ALT alla settimana 52 e lo 0,5% ha manifestato resistenza alla settimana 48.
Analogamente, fra i soggetti HBeAg-negativi, il 96% ha raggiunto HBV DNA non rilevabile, il 79% ha raggiunto la normalizzazione delle ALT alla settimana 52 e lo 0% ha manifestato resistenza alla settimana 48.
I criteri selezionati di misurazione degli esiti virologici, biochimici e sierologici sono indicati nella Tabella 5 e la risposta istologica nella Tabella 6.
Tabella 5 Endpoint virologici, biochimici e sierologici alla settimana 52 (studio 007 GLOBE) 1 SEM:
Errore standard della media 2 Test PCR COBAS Amplicor®300 copie/ml).
3 HBeAg-positivi n = 443 e 444, HBeAg-negativi n = 219 e 219, sia per i gruppi telbivudina che lamivudina, rispettivamente.
La differenza nelle popolazioni è causata dall’uscita dei pazienti dallo studio e dalla mancata valutazione dell’HBV DNA alla settimana 52.
4 HBeAg-positivi n = 440 e 446, HBeAg-negativi n = 203 e 207, per i gruppi telbivudina e lamivudina, rispettivamente.
Normalizzazione delle ALT valutata solo nei pazienti con ALT > ULN al basale.
5 n = 432 e 442, per i gruppi telbivudina e lamivudina, rispettivamente.
Sieroconversione e perdita di HBeAg valutate solo nei pazienti con HBeAg rilevabile al basale.
*p < 0,0001 Tabella 6 Miglioramento istologico e variazione del punteggio di fibrosi secondo Ishak alla settimana 52 (studio 007 GLOBE) Knodell rispetto al basale, senza peggioramento del punteggio di fibrosi di Knodell.
3 Per il punteggio di fibrosi di Ishak, miglioramento misurato come riduzione = 1 punto del punteggio di fibrosi di Ishak rispetto al basale alla settimana 52.
*p = 0,0024 Resistenza clinica E’ stato osservato un rebound virologico (aumento 1 log10 dal nadir) nel 6% (27/458) dei pazienti HBeAg-positivi e nel 2% (5/222) dei pazienti HBeAg-negativi che hanno assunto la telbivudina entro la settimana 48.
L’analisi dei pazienti con rebound virologico ha indicato che, tra i pazienti HBeAg-positivi e HBeAg-negativi, rispettivamente il 5% (23/458) e il 2% (5/222) di quelli che hanno assunto la telbivudina hanno avuto un rebound virologico con mutazioni di resistenza dell’HBV rilevabili.
Le evidenze genotipiche e fenotipiche hanno identificato rtM204I, da sola o in associazione con rtL80I/V, come la mutazione di resistenza chiave.
DNA = 1 log10 dal nadir) è stata rtM204I.
sostituzioni aminoacidiche M204I (da solo o con rtL80), nonché mutazioni non associate a rebound Alla settimana 48, rispettivamente 145/458 (32%) e 15/222 (7%) dei pazienti HBeAg-positivi e HBeAg-negativi trattati con telbivudina avevano HBV DNA = 1.000 copie/ml.
L’analisi genotipica dei Resistenza crociata E’ stata osservata resistenza crociata tra gli analoghi nucleosidici HBV (vedere paragrafo 4.4).
Nei saggi cellulari, ceppi di HBV lamivudina resistenti contenenti la mutazione rtM204I o la doppia mutazione rtL180M/rtM204V avevano una sensibilità alla telbivudina ridotta di = 1.000 volte.
La telbivudina ha conservato attività fenotipica wild type (riduzione 1,2 volte) rispetto mutazione associata a resistenza alla lamivudina rtM204V da sola.
L’HBV codificante per le sostituzioni associate a resistenza ad adefovir rtN236T o rtA181 è rimasto sensibile alla telbivudina.
L’HBV codificante per la sostituzione associata a resistenza ad adefovir A181V ha mostrato una suscettibilità alla telvibudina ridotta da 3 a 5 volte in colture cellulari (vedere paragrafo 4.4).
Categoria farmacoterapeutica: Antivirale per uso sistemico, codice ATC: J05AF11 La telbivudina è un analogo nucleosidico sintetico della timidina attivo contro l’HBV DNA polimerasi.
È efficientemente fosforilata dalle chinasi cellulari nella forma attiva trifosfata, che ha un’emivita intracellulare di 14 ore.
Telbivudina-5'-trifosfato inibisce la HBV DNA polimerasi (trascrittasi inversa) competendo con il substrato naturale, timidina 5'-trifosfato.
L’incorporazione della telbivudina-5'-trifosfato nel DNA virale causa l’interruzione della catena del DNA, con conseguente inibizione della replicazione dell’HBV.
La telbivudina è un inibitore della sintesi sia del primo filamento(EC50  = 0,4-1,3 mM) che del secondo filamento (EC50  = 0,12.0,24 mM) di HBV, e mostra una netta preferenza per l’inibizione della produzione del secondo filamento.
Viceversa, la telbivudina-5'- trifosfato, a concentrazioni fino a 100 mM, non ha inibito la DNA polimerasi cellulare a, b, o g.
Neisaggi sulla struttura mitocondriale, sulla funzione e sul contenuto di DNA, la telbivudina non ha avutoeffetto tossico apprezzabile  a concentrazioni fino a 10 mM e non ha aumentato la produzione di acido lattico in vitro. L’attività antivirale in vitro della telbivudina è stata valutata nella linea cellulare 2-2-15 di epatomaumano che esprime l’HBV.
La concentrazione di telbivudina che ha efficacemente inibito il 50% della sintesi virale (EC50) è stata di circa 0,2 mM.
L’attività antivirale della telbivudina è specifica per il virus dell’epatite B ed hepadnavirus correlati.
Telvibudina non è attiva nei confronti dell’HIV. Esperienza clinicaLa sicurezza e l’efficacia di Sebivo sono state stabilite nello studio 007 GLOBE, uno studio di fase III multinazionale, in doppio cieco, randomizzato, su telbivudina in confronto a lamivudina, per un periodo di trattamento fino a 104 settimane in 1-367 pazienti affetti da epatite cronica B HBeAg-positivi eHBeAg-negativi mai trattati con nucleosidi.
La maggioranza della popolazione arruolata era di origineAsiatica.
I genotipi HBV più frequenti erano B (26%) e C (51%).
Un numero esiguo (totale pari a 98)di pazienti Caucasici sono stati trattati con la telbivudina.
L’analisi primaria dei dati è stata condotta dopo che tutti i pazienti avevano raggiunto la settimana 52- Pazienti HBeAg -positivi: L’età media dei pazienti era di 32 anni, il 74% era di sesso maschile, l’82%era asiatico, il 12% caucasico e il 6% era stato sottoposto in precedenza a terapia con interferone alfa. Pazienti HBeAg -negativi: L’età media dei pazienti era di 43 anni, il 79% era di sesso maschile, il 65%era asiatico, il 23% caucasico e l’11% era stato sottoposto in precedenza a terapia con interferone alfa. Gli endpoint di efficacia clinica e virologica sono stati valutati separatamente nelle popolazioni di pazienti HBeAg-positivi e HBeAg-negativi.
L’endpoint primario di risposta terapeutica è stato un endpoint sierologico composito che richiede la soppressione dell’HBV DNA a < 5 log10  copie/ml, congiuntamente a perdita di HBeAg sierico o a normalizzazione delle ALT.
Gli endpoint secondari comprendevano la risposta istologica, la normalizzazione delle ALT e diversi criteri di misura dell’efficacia antivirale . Indipendentemente dalle caratteristiche basali, la maggior parte dei pazienti che assumeva Sebivo ha evidenziato una risposta istologica, virologica, biochimica e sierologica al trattamento.
Livelli di ALT al basale > 2 x ULN e HBV DNA al basale < 9 log10  copie/ml sono stati associati a tassi più elevati di sieroconversione eAg in pazienti HBeAg-positivi.
Pazienti che avevano raggiunto livelli di HBV DNA< 3 log10  copie/ml entro la settimana 24 hanno avuto una risposta ottimale al trattamento; viceversa i pazienti con livelli di HBV DNA> 4 log10  copie/ml a 24 settimane hanno avuto esiti meno favorevoli alla settimana 52- Nei pazienti HBeAg-positivi, la telbivudina è stata superiore alla lamivudina nella risposta terapeutica (75,3% vs.
67,0% di responder; p = 0,0047).
Nei pazienti HBeAg-negativi, la telbivudina è stata non inferiore alla lamivudina (75,2% e 77,2% di responder; p = 0,6187).
L’etnia caucasica è stata associataad una minore risposta al trattamento ad entrambi gli agenti antivirali utilizzati nello studio GLOBE;tuttavia la popolazione di pazienti Caucasici è stata molto limitata (n = 98). Alla settimana 24, 203 soggetti HBeAg-positivi e 178 soggetti HBeAg-negativi hanno raggiunto livelli di HBV DNA non rilevabili.
Di questi soggetti HBeAg positivi, il 95% ha raggiunto HBV DNA non rilevabile, il 39% ha raggiunto la sieroconversione HBeAg, il 90% ha raggiunto la normalizzazione delle ALT alla settimana 52 e lo 0,5% ha manifestato resistenza alla settimana 48- Analogamente, fra isoggetti HBeAg-negativi, il 96% ha raggiunto HBV DNA non rilevabile, il 79% ha raggiunto la normalizzazione delle ALT alla settimana 52 e lo 0% ha manifestato resistenza alla settimana 48- I criteri selezionati di misurazione degli esiti virologici, biochimici e sierologici sono indicati nella Tabella5 e la risposta istologica nella Tabella  6-Tabella 5         Endpoint virologici, biochimici e sierologici alla settimana 52 (studio 007GLOBE)1 SEM: Errore standard della media2  Test PCR COBAS Amplicor®  Roche (limite inferiore di quantificazione £ 300 copie/ml).3  HBeAg-positivi n = 443 e 444, HBeAg-negativi n = 219 e 219, sia per i gruppi telbivudina che lamivudina, rispettivamente.
La differenza nelle popolazioni è causata dall’uscita dei pazienti dallo studio e dalla mancata valutazione dell’HBV DNA alla settimana 52-4  HBeAg-positivi n = 440 e 446, HBeAg-negativi n = 203 e 207, per i gruppi telbivudina e lamivudina, rispettivamente.
Normalizzazione delle ALT valutata solo nei pazienti con ALT > ULN al basale.5  n = 432 e 442, per i gruppi telbivudina e lamivudina, rispettivamente. Sieroconversione e perdita diHBeAg valutate solo nei pazienti con HBeAg rilevabile al basale.*p < 0,0001  Tabella 6         Miglioramento istologico e variazione del punteggio di fibrosi secondo Ishak allasettimana 52 (studio 007 GLOBE) 

	HBeAg-positivi (n = 921)		HBeAg-negativi (n = 446)
	Telbivudina600 mg(n = 384)1	Lamivudina100 mg(n = 386)1	Telbivudina600 mg(n = 199)1	Lamivudina100 mg(n = 207)1
Risposta istologica2
Miglioramento	71%*	61%	71%	70%
Assenza dimiglioramento	17%	24%	21%	24%
Punteggio di fibrosi secondo Ishak 3
Miglioramento	42%	47%	49%	45%
Nessuncambiamento	39%	32%	34%	43%
Peggioramento	8%	7%	9%	5%
Biopsia mancante alla settimana 52	12%	15%	9%	7%
1 Pazienti con = una dose del farmaco in studio con biopsia epatica al basale valutabile e punteggiodell’indice di attività istologica (HAI) di Knodell > 3 al basale .2  Risposta istologica definita come riduzione = 2 punti del punteggio di attività necroinfiammatoria di

Knodell rispetto al basale, senza peggioramento del punteggio di fibrosi di Knodell.3  Per il punteggio di fibrosi di Ishak, miglioramento misurato come riduzione = 1 punto del punteggiodi fibrosi di Ishak rispetto al basale alla settimana 52-*p = O,OO24  Resistenza clinicaE’ stato osservato un rebound virologico (aumento ³ 1 log1O  dal nadir) nel 6% (27/458) dei pazientiHBeAg-positivi e nel 2% (5/222) dei pazienti HBeAg-negativi che hanno assunto la telbivudina entro la settimana 48- L’analisi dei pazienti con rebound virologico ha indicato che, tra i pazienti HBeAg-positivie HBeAg-negativi, rispettivamente il 5% (23/458) e il 2% (5/222) di quelli che hanno assunto la telbivudina hanno avuto un rebound virologico con mutazioni di resistenza dell’HBV rilevabili.
Le evidenze genotipiche e fenotipiche hanno identificato rtM2O4I, da sola o in associazione con rtL8OI/V, come la mutazione di resistenza chiave. Alla settimana 48, rispettivamente 145/458 (32%) e 15/222 (7%) dei pazienti HBeAg-positivi eHBeAg-negativi trattati con telbivudina avevano HBV DNA = 1-OOO copie/ml.
L’analisi genotipica dei campioni di siero prelevati da questa sottopopolazione di pazienti ha identificato 41 pazienti consostituzioni aminoacidiche M2O4I (da solo o con rtL8O), nonché mutazioni non associate a rebound virale (rtA181T, T/A/S, n = 16).
L’unica mutazione associata a rebound virologico (aumento HBV DNA = 1 log1O  dal nadir) è stata rtM2O4I. Resistenza crociataE’ stata osservata resistenza crociata tra gli analoghi nucleosidici HBV (vedere paragrafo 4-4).
Nei saggi cellulari, ceppi di HBV lamivudina resistenti contenenti la mutazione rtM2O4I o la doppia mutazione rtL18OM/rtM2O4V avevano una sensibilità alla telbivudina ridotta di = 1-OOO volte.
Latelbivudina ha conservato attività fenotipica wild type (riduzione 1,2 volte) rispetto mutazione associataa resistenza alla lamivudina rtM2O4V da sola .
L’HBV codificante per le sostituzioni associate aresistenza ad adefovir rtN236T o rtA181 è rimasto sensibile alla telbivudina.
L’HBV codificante per la sostituzione associata a resistenza ad adefovir A181V ha mostrato una suscettibilità alla telvibudinaridotta da 3 a 5 volte in colture cellulari (vedere paragrafo 4-4).  

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

La farmacocinetica della telbivudina in somministrazione singola e ripetuta è stata valutata in soggetti sani e in pazienti con epatite cronica B.
La farmacocinetica della telvibudina non è stata valutata alla dose raccomandata di 600 mg in pazienti con epatite cronica B.
Tuttavia la farmacocinetica della telbivudina è simile nelle due popolazioni.
Assorbimento A seguito di somministrazione orale di una dose singola di 600 mg di telbivudina in soggetti sani (n = 42), il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) di telbivudina era 3,2 1,1 g/ml (media  DS) e plasmatica/tempo della telbivudina (AUC0-8 ) era 28,0 8,5 g�h/ml (media  DS).
La variabilità interindividuale (CV%) per i parametri di esposizione sistemica (Cmax, AUC) è stata tipicamente di circa 30%.
Effetto del cibo sull’assorbimento orale L’assorbimento e l’esposizione della telbivudina sono rimasti inalterati quando una dose singola di 600 mg è stata somministrata con cibo.
Distribuzione In vitro il legame della telbivudina alle proteine plasmatiche umane è basso (3,3%).
Biotrasformazione Non sono stati rilevati metaboliti della telbivudina dopo somministrazione di 14C-telbivudina nell’uomo.
La telbivudina non è un substrato, un inibitore o un induttore del sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP450).
Eliminazione Dopo il raggiungimento del picco di concentrazione, la disponibilità plasmatica della telbivudina si riduce in modo biesponenziale con un’emivita di eliminazione terminale (t1/2) di 41,8 ± 11,8 ore.
La telbivudina è eliminata principalmente per escrezione urinaria di sostanza immodificata.
La clearance renale della telbivudina si avvicina alla normale velocità di filtrazione glomerulare, suggerendo che la filtrazione è il principale meccanismo di escrezione.
Dopo una dose orale singola di 600 mg di telbivudina, circa il 42% della dose viene recuperato nelle urine nell’arco di 7 giorni.
Dato che l’escrezione renale è la via prevalente di eliminazione, i pazienti con disfunzione renale da moderata a grave e i pazienti in emodialisi richiedono un aggiustamento dell’intervallo di dose (vedere paragrafo 4.2).
Linearità/non-linearità steady state è stato raggiunto dopo 5.7 giorni di monosomministrazione giornaliera con un accumulo di circa 1,5 volte nell’esposizione sistemica, suggerendo un’emivita effettiva di accumulo di circa 15 ore.
Popolazioni speciali Sesso Razza Pediatria e geriatria Insufficienza renale La farmacocinetica della telbivudina dopo dose singola (200, 400 e 600 mg) è stata valutata in pazienti (senza epatite cronica B) con diversi gradi di insufficienza renale (valutata mediante clearance della creatinina).
Sulla base dei risultati riportati nella Tabella 7, si raccomanda l’aggiustamento dell’intervallo di dose per la telbivudina nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min.
(vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Tabella 7 Parametri di farmacocinetica (media – DS) della telbivudina in soggetti con diverso grado di funzionalità renale Pazienti con insufficienza renale in emodialisi L’emodialisi (fino a 4 ore) riduce l’esposizione sistemica alla telbivudina di circa il 23%.
Dopo un aggiustamento dell’intervallo di dose per la clearance della creatinina, non è necessaria un’ulteriore modifica della dose durante l’emodialisi di routine (vedere paragrafo 4.2).
La telbivudina deve essere somministrata dopo l’emodialisi.
Insufficienza epatica La farmacocinetica della telbivudina dopo una dose singola di 600 mg è stata studiata in pazienti (senza epatite cronica B) con diversi gradi di insufficienza epatica.
Non ci sono stati cambiamenti nella farmacocinetica della telbivudina in soggetti con alterata funzionalità epatica rispetto a soggetti senza alterazione della funzione epatica.
I risultati di questi studi indicano che non è necessario un aggiustamento del dosaggio per i pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2).
La farmacocinetica della telbivudina in somministrazione singola e ripetuta è stata valutata in soggetti sani e in pazienti con epatite cronica B.
La farmacocinetica della telvibudina non è stata valutata alla dose raccomandata di 6OO mg in pazienti con epatite cronica B.
Tuttavia la farmacocinetica della telbivudina è simile nelle due popolazioni. AssorbimentoA seguito di somministrazione orale di una dose singola di 6OO mg di telbivudina in soggetti sani(n = 42), il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) di telbivudina era 3,2 ± 1,1 mg/ml (media ± DS) esi è verificato a una mediana di 3,O ore dopo la somministrazione.
L’area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo della telbivudina (AUCO-8 ) era 28,O ± 8,5 mg?h/ml (media ± DS).
La variabilità interindividuale (CV%) per i parametri di esposizione sistemica (Cmax, AUC) è stata tipicamente dicirca 3O%. Effetto del cibo sull’assorbimento oraleL’assorbimento e l’esposizione della telbivudina sono rimasti inalterati quando una dose singola di6OO mg è stata somministrata con cibo. DistribuzioneIn vitro il legame della telbivudina alle proteine plasmatiche umane è basso (3,3%).BiotrasformazioneNon sono stati rilevati metaboliti della telbivudina dopo somministrazione di 14C-telbivudina nell’uomo.La telbivudina non è un substrato, un inibitore o un induttore del sistema enzimatico del citocromo P45O (CYP45O). EliminazioneDopo il raggiungimento del picco di concentrazione, la disponibilità plasmatica della telbivudina si riducein modo biesponenziale con un’emivita di eliminazione terminale (t1/2) di 41,8 ± 11,8 ore.
La telbivudinaè eliminata principalmente per escrezione urinaria di sostanza immodificata.
La clearance renale della telbivudina si avvicina alla normale velocità di filtrazione glomerulare, suggerendo che la filtrazione è il principale meccanismo di escrezione.
Dopo una dose orale singola di 6OO mg di telbivudina, circa il 42% della dose viene recuperato nelle urine nell’arco di 7 giorni.
Dato che l’escrezione renale è la viaprevalente di eliminazione, i pazienti con disfunzione renale da moderata a grave e i pazienti in emodialisi richiedono un aggiustamento dell’intervallo di dose (vedere paragrafo 4-2). Linearità/non-linearitàLa farmacocinetica della telbivudina è proporzionale alla dose nell’intervallo da 25 a 1-8OO mg.
Losteady state è stato raggiunto dopo 5-7 giorni di monosomministrazione giornaliera con un accumulo di circa 1,5 volte nell’esposizione sistemica, suggerendo un’emivita effettiva di accumulo di circa 15 ore.
Dopo una monosomministrazione giornaliera di telbivudina 6OO mg, le concentrazioni plasmatiche divalle allo steady state erano approssimativamente di O,2-O,3 mg/ml. Popolazioni specialiSessoNon ci sono differenze significative legate al sesso nella farmacocinetica della telbivudina. RazzaNon ci sono differenze significative legate alla razza nella farmacocinetica della telbivudina. Pediatria e geriatriaNon sono stati condotti studi di farmacocinetica su soggetti pediatrici o anziani. Insufficienza renaleLa farmacocinetica della telbivudina dopo dose singola (2OO, 4OO e 6OO mg) è stata valutata in pazienti (senza epatite cronica B) con diversi gradi di insufficienza renale (valutata mediante clearance della creatinina).
Sulla base dei risultati riportati nella Tabella 7, si raccomanda l’aggiustamento dell’intervallodi dose per la telbivudina nei pazienti con clearance della creatinina < 5O ml/min.
(vedere paragrafi 4-2e 4-4). Tabella 7         Parametri di farmacocinetica (media + PS) della telbivudina in soggetti con diverso grado di funzionalità renale 

	Funzionalità renale (clearance della creatinina in ml/min.)
	Normale(> 8O) (n = 8)6OO mg	Lieve(5O-8O) (n = 8)6OO mg	Moderata(3O-49) (n = 8)4OO mg	Grave (< 3O)(n = 6)2OO mg	ESRD/Emodialisi(n = 6)2OO mg
Cmax  (mg/ml)	3,4 ± O,9	3,2 ± O,9	2,8 ± 1,3	1,6 ± O,8	2,1 ± O,9
AUCO-8 (mg•h/ml)	28,5 ± 9,6	32,5 ± 1O,1	36,O ± 13,2	32,5 ± 13,2	67,4 ± 36,9
CLRENALE  (ml/min)	126,7 ± 48,3	83,3 ± 2O,O	43,3 ± 2O,O	11,7 ± 6,7	-

  Pazienti con insufficienza renale in emodialisiL’emodialisi (fino a 4 ore) riduce l’esposizione sistemica alla telbivudina di circa il 23%.
Dopo un aggiustamento dell’intervallo di dose per la clearance della creatinina, non è necessaria un’ulteriore modifica della dose durante l’emodialisi di routine (vedere paragrafo 4-2).
La telbivudina deve essere somministrata dopo l’emodialisi. Insufficienza epaticaLa farmacocinetica della telbivudina dopo una dose singola di 6OO mg è stata studiata in pazienti (senza epatite cronica B) con diversi gradi di insufficienza epatica.
Non ci sono stati cambiamenti nella farmacocinetica della telbivudina in soggetti con alterata funzionalità epatica rispetto a soggetti senza alterazione della funzione epatica.
I risultati di questi studi indicano che non è necessario unaggiustamento del dosaggio per i pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4-2).  

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute e genotossicità.
La telbivudina non ha evidenziato potenziale dell’incidenza di aborto e di parto prematuro.
Questo effetto è stato ritenuto secondario alla tossicità materna.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Povidone Sodio amido glicolato Silice colloidale anidra Magnesio stearato Titanio diossido (E 171) Macrogol Talco Ipromellosa

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

2 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Blister in PVC/alluminio.
Confezioni: 28 o 98 compresse rivestite con film E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Regno Unito

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/07/388/001 EU/1/07/388/002

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

ND

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

ND

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

ND

 

 

Ultimo aggiornamento: 27/10/2008.

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