Savene
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.
Savene 20 mg/ml polvere per concentrato e diluente per soluzione per infusione.
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.
Ogni ml del prodotto contiene 20 mg di dexrazoxano, previa ricostituzione con 25 ml di acqua per
preparazioni iniettabili.
Ogni flaconcino contiene 500 mg di dexrazoxano (cloridrato).
Eccipienti del diluente:
Potassio 98 mg/500 ml
Sodio 1,61 g/500 ml
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.
Polvere per concentrato e diluente per soluzione per infusione.
Polvere Savene:
Polvere di colore tra bianco e biancastro.
Diluente Savene:
Diluente isotonico trasparente (295 mOsml/l, pH circa 7,4).
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.
04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.
Savene è indicato per il trattamento dell'extravasazione dell'antraciclina.
04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.
Savene deve essere somministrato sotto il controllo di un medico esperto nell'impiego degli agenti
chemioterapici contro il cancro.
Savene deve essere somministrato una volta al giorno per 3 giorni consecutivi.
La dose raccomandata è:
Giorno 1: 1.000 mg/m2
Giorno 2: 1.000 mg/m2
Giorno 3: 500 mg/m2
Non c'è esperienza su riduzione/aumento della dose né su variazioni della posologia nel trattamento
dell'extravasazione. Per i pazienti con una superficie corporea superiore a 2 m2, la singola dose non deve
superare i 2.000 mg.
La dose indicata deve essere somministrata sotto forma di infusione endovenosa nel corso di 1 o 2 ore in
una grande vena di un arto/superficie diverso(a) da quello(a) interessato(a) dall'extravasazione. La prima
infusione deve iniziare il prima possibile e, in ogni caso, entro le prime sei ore dall'evento. Eventuali
misure di raffreddamento, come ad es. impacchi di ghiaccio, devono essere rimosse dalla zona d'interesse
almeno 15 minuti prima della somministrazione di Savene per consentire una circolazione sanguigna
sufficiente. I giorni di trattamento 2 e 3 devono iniziare alla stessa ora (+/- 3 ore) del giorno 1.
Prima dell'infusione, la polvere Savene deve essere ricostituita con 25 ml di acqua per preparazioni
iniettabili per produrre una concentrazione di 20 mg di dexrazoxano per ml di acqua sterile.
Dopo la ricostituzione, la soluzione deve essere ulteriormente diluita nella sacca contenente il diluente
Savene. Vedere paragrafo 6.6.
Gruppi di pazienti particolari:
Pazienti pediatrici
L'uso di Savene non è raccomandato nei bambini a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e
efficacia.
Pazienti con insufficienza renale
Non c'è esperienza sull'uso di Savene nei pazienti con una ridotta funzione renale e il suo impiego in
questi pazienti non è pertanto raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Una ridotta funzione renale può
comportare un'inferiore velocità di eliminazione e un'esposizione sistemica prolungata.
Pazienti con insufficienza epatica
Non c'è esperienza sull'uso di Savene nei pazienti con una ridotta funzione epatica e il suo impiego in
questi pazienti non è pertanto raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti anziani
Il profilo di sicurezza e di efficacia del farmaco non è stato studiato negli anziani.
04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Donne in età fertile che non usano misure contraccettive (vedere paragrafo 4.4 e 4.6).
Allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Vaccinazione concomitante con vaccino contro la febbre gialla (vedere paragrafo 4.5).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.
La sede d'interesse va esaminata regolarmente dopo il trattamento fino a risoluzione dell'evento.
In caso di sospetta extravasazione di composti vescicanti diversi dalle antracicline attraverso lo stesso
accesso endovenoso, ad es. vincristina, mitomicina e vinorelbina, Savene non avrebbe alcuna efficacia
sulla reazione scatenata da questi composti.
Savene deve essere somministrato a pazienti sottoposti a terapia citotossica con chemioterapie a base di
antracicline e il suo potenziale citotossico (che provoca in particolare una tossicità ematologica reversibile
con il punto più basso ai giorni 11-12) viene quindi aggiunto a quello dell'altra chemioterapia
somministrata.
È necessario, quindi, sottoporre il paziente a regolare monitoraggio ematologico.
Negli studi clinici condotti, non sono stati reclutati pazienti con neutropenia e trombocitopenia > Common
Toxicity Criteria (CTC) di grado 1.
Dal momento che si può verificare una disfunzione epatica (aumento delle transaminasi e della bilirubina)
(specialmente dopo dosi di dexrazoxano superiori a 1.000 mg/m2), si raccomanda di effettuare analisi di
routine della funzione epatica prima di ogni somministrazione di dexrazoxano nei pazienti con disturbi
accertati della funzione epatica.
Dal momento che la disfunzione renale può ridurre la velocità di eliminazione del dexrazoxano, i pazienti
con una funzione renale già compromessa devono essere tenuti sotto controllo per monitorare eventuali
segni di tossicità ematologica.
Dal momento che il dexrazoxano possiede una certa attività mutagena, si consiglia agli uomini sottoposti
al trattamento di astenersi dal concepimento durante e fino a tre mesi dopo il trattamento. Le donne in età
fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento.
L'uso di questo prodotto è in genere sconsigliato in combinazione con vaccini vivi attenuati o con
fenitoina (vedere paragrafo 4.5).
Il dimetilsolfossido (DMSO) non deve essere usato nei pazienti cui viene somministrato dexrazoxano per
il trattamento dell'extravasazione indotta dalle antracicline.
Dal momento che il diluente Savene contiene potassio (98 mg/500 ml), la concentrazione plasmatica di
potassio deve essere strettamente monitorata nei pazienti a rischio di iperpotassiemia. Contiene anche
sodio (1,61 g/500 ml) che può essere dannoso per i pazienti che seguono una dieta iposodica.
04.5 Interazioni - Inizio Pagina.
Interazioni comuni a tutti gli agenti citotossici:
Visto l'aumento del rischio di trombosi nei pazienti con malattie maligne, l'impiego di trattamenti
anticoagulanti è piuttosto frequente. Gli agenti citotossici possono sviluppare interazioni con gli
anticoagulanti orali. I pazienti trattati con anticoagulanti devono essere monitorati più spesso.
Impiego concomitante controindicato:
Vaccino contro la febbre gialla: rischio di malattia vaccinica generalizzata ad esito fatale (vedere
paragrafo 4.3).
Impiego concomitante sconsigliato:
Vaccini vivi attenuati: rischio di malattia sistemica, potenzialmente fatale. Il rischio è più alto nei pazienti
già immunocompromessi a causa della malattia di base.
Fenitoina: l'impiego concomitante di medicinali citotossici può ridurre l'assorbimento della fenitoina con
conseguente esacerbazione delle convulsioni.
Usare un vaccino inattivato ove disponibile (poliomielite).
Impiego concomitante da valutare:
ciclosporina, tacrolimus: eccessiva immunosoppressione con rischio di malattia linfoproliferativa.
Interazione specifica del dexrazoxano:
Durante le analisi condotte su cinque isoenzimi principali del citocromo P450: CYP1A, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4, nessuno di questi è stato inibito dal dexrazoxano.
Savene può potenziare la tossicità indotta dal ciclo di chemioterapia durante il quale si è manifestato
l'evento e richiedere un attento monitoraggio dei parametri ematologici.
04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.
Non vi sono dati riguardanti l'uso del dexrazoxano in donne in gravidanza. Savene può avere effetti
dannosi sul feto se somministrato a donne in gravidanza. Sono disponibili pochi dati preclinici relativi alla
tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Savene non deve essere somministrato a donne in gravidanza,
se non in caso di assoluta necessità. Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace
durante il trattamento e informare subito il medico in caso di gravidanza (vedere paragrafo 4.3)
Dal momento che il dexrazoxano possiede una certa attività mutagena, gli uomini devono fare uso di un
contraccettivo efficace durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento con
dexrazoxano (vedere paragrafo 4.4).
Non è noto se il dexrazoxano venga escreto nel latte umano. A causa del potenziale di reazioni avverse
gravi nei bambini allattati al seno esposti al dexrazoxano, le madri devono interrompere l'allattamento
durante la terapia con Savene (vedere paragrafo 4.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari ma è improbabile
che Savene possa avere effetti su questa funzione perché è stato solo raramente associato a disturbi del
sistema nervoso centrale come, ad es., stati confusionali.
04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.
Una serie di studi pubblicati condotti su oltre 1.000 pazienti ha mostrato un profilo uniforme di reazioni
avverse dipendenti dal dosaggio quali nausea/vomito, diarrea, stomatite, soppressione midollare
(neutropenia, trombocitopenia) e alterazioni della funzione epatica (aumento di ALT/AST). Tutte le
reazioni avverse osservate erano rapidamente reversibili.
Le informazioni che seguono si basano su due studi clinici, TT01 e TT02, condotti su Savene
somministrato ai pazienti con extravasazione già sottoposti a cicli di agenti chemioterapici.
Le reazioni avverse sono quelle generalmente osservate con la chemioterapia standard e anche con il
dexrazoxano: nausea/vomito in circa un terzo dei pazienti, neutropenia e trombocitopenia in circa la metà
dei pazienti, più raramente aumento della concentrazione degli enzimi epatici (ALT/AST).
Gli effetti indesiderati associati al trattamento osservati nell'ambito degli studi clinici sono elencati di
seguito.
Incidenza delle reazioni avverse (MedDRA) negli studi TT01 e TT02 associate o possibilmente
associate al trattamento. (Nota: i valori relativi alle Alterazioni del sangue e del sistema linfatico sono
descritti in una tabella a parte relativa agli esami ematologici)
Le reazioni avverse descritte come molto comuni si sono manifestate in più di 1 paziente su 10 (≥ 1/10).
Le reazioni avverse descritte come comuni si sono manifestate al massimo in 1 paziente su 10 (tra > 1/100
e < 1/10).
All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di
gravità.
(Numero di pazienti = 80)
04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.
I segni e i sintomi di un eventuale sovradosaggio comprendono in genere leucopenia, trombocitopenia,
nausea, vomito, diarrea, reazioni cutanee e alopecia. Il trattamento deve essere sintomatico.
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.
05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.
Categoria farmacoterapeutica: sostanze disintossicanti per trattamenti citostatici, codice ATC: V03AF02
Due proprietà farmacodinamiche del dexrazoxano, il suo effetto antineoplastico e il suo impiego nella
prevenzione della cardiotossicità da antracicline, sono descritte in letteratura.
Meccanismo d'azione
Il dexrazoxano ha due meccanismi d'azione principali:
05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.
Savene è indicato esclusivamente per l'uso endovenoso.
Dati biografici dimostrano che le caratteristiche cinetiche nel siero del dexrazoxano dopo l'uso
endovenoso seguono un modello bicompartimentale aperto che non dipende dalla posologia e dalle dosi. I
volumi di distribuzione apparente sono di 0,13-1,3 l/kg (media 0,49 l/kg). Il volume di distribuzione è
indipendente dalla dose. Le aree sotto la curva di concentrazione erano proporzionali al dosaggio. La
distribuzione nei tessuti è rapida. I livelli più alti del composto progenitore inalterato e del prodotto
idrolizzato si osservano nel fegato e nei reni. Circa il 2% del dexrazoxano si lega alle proteine.
Biotrasformazione: il dexrazoxano subisce un processo di idrolisi intracellulare prima nei suoi due
prodotti intermedi ad un anello aperto (B e C) e poi nella forma a due anelli aperti (ADR-925) che ha una
struttura simile all'EDTA ed è un forte chelante del ferro e dei cationi bivalenti come gli ioni calcio.
Eliminazione: il dexrazoxano mostra una cinetica di eliminazione bifasica. L'emivita di eliminazione
iniziale (alfa) è di 0,18-1 ora (media 0,34 ore) mentre quella di eliminazione terminale 1,9-9,1 ore (media
2,8 ore). Il recupero urinario totale del dexrazoxano invariato è del 34%-60%. La clearance sistemica non
dipende dal dosaggio. La farmacocinetica dei metaboliti è stata studiata in un solo studio condotto su
cinque (5) pazienti. L'emivita di eliminazione media del metabolita B e del metabolita C ad un anello
aperto è rispettivamente di 0,9-3,9 ore (n=5) e 0,5-0,8 ore (n=3). L'emivita di eliminazione del metabolita
a due anelli aperti ADR-925 non è documentata in letteratura. L'ADR-925 ha dimostrato di aumentare di
tre volte entro 15 minuti dall'infusione di 1.500 mg/m2 e di restare relativamente costante per 4 ore per poi
diminuire a circa la metà a 24 ore di distanza. La clearance potrebbe essere ridotta nei pazienti con una
bassa clearance della creatinina.
Studi in vitro condotti sul dexrazoxano nei microsomi umani hanno mostrato un'elevata stabilità del
principio attivo, il che indica che l'eventualità di un metabolismo principale attraverso il citocromo P450 è
piuttosto improbabile.
Non sono disponibili dati sufficienti per poter trarre conclusioni certe in merito ai fattori farmacocinetici
intrinseci quali età, sesso, etnia e peso. Le differenze farmacocinetiche inter- e intraindividuali non sono
state studiate in modo sistematico. Sulla base di un numero limitato di pazienti, la variabilità
interindividuale calcolata sotto forma di coefficiente di variazione (CV %) è stata stimata a circa il 30%
per i parametri farmacocinetici principali.
05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.
Il dexrazoxano ha dimostrato di possedere un'attività mutagena. Anche se il potenziale carcinogeno del
dexrazoxano non è stato studiato, il razoxano (la miscela racemica di dexrazoxano e levrazoxano) ha
dimostrato un'associazione con lo sviluppo di neoplasia maligna secondaria nei topi (tumori linfoidi) e nei
ratti (carcinomi uterini) dopo la somministrazione per periodi di tempo prolungati. Entrambi gli effetti
sono previsti per questa categoria di composti.
Gli studi condotti sulla tossicità a dosi ripetute hanno mostrato che i principali organi coinvolti erano i
tessuti che subiscono una rapida divisione cellulare: midollo osseo, tessuto linfoide, testicoli e tratto
digerente. La mielosoppressione è pertanto comune. Gli effetti erano più intensi durante la
somministrazione cronica rispetto a quella acuta. La tossicità combinata con la doxorubicina era di tipo
additivo e non sinergico.
Il prodotto correlato razoxano ha dimostrato effetti embriotossici nei topi, nei ratti e nei conigli e
un'azione teratogena nei ratti e nei topi.
Durante il trattamento dei topi con extravasazione della daunorubicina sperimentale con dexrazoxano
associato sistemicamente al trattamento topico con DMSO sulla superficie cutanea interessata dagli effetti
della daunorubicina, il 67% dei topi sviluppava piccole ferite cutanee, mentre il trattamento con
dexrazoxano da solo preveniva completamente la necrosi cutanea indotta dalla daunorubicina in un altro
gruppo di topi. Pertanto, il DMSO non deve essere impiegato nei pazienti sottoposti a trattamento con
dexrazoxano per prevenire l'extravasazione dell'antraciclina.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.
06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.
Polvere Savene
Acido cloridrico
Diluente Savene
Cloruro di sodio
Cloruro di potassio
Magnesio cloruro esaidrato
Sodio acetato triidrato
Sodio gluconato
Sodio idrossido
Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.
In assenza di studi di incompatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.
Flaconcini e sacche:
3 anni.
Dopo la ricostituzione e la diluizione:
La stabilità chimica e fisica durante l'impiego è stata dimostrata per 4 ore se la preparazione viene
conservata a una temperatura compresa tra 2 e 8°C.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.
Se non usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'impiego sono di
responsabilità di chi utilizza il prodotto e di norma non devono superare le 4 ore a 2-8°C.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.
Conservare a temperatura inferiore a 25°C.
Tenere i flaconcini e le sacche nell'imballaggio esterno per tenerli al riparo dalla luce.
06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.
Polvere Savene: flaconcino di vetro tipo I color ambra con tappo di gomma in clorobutile e capsula di
chiusura "flip-off" o a strappo.
Diluente Savene: sacche di plastica coestrusa di poliolefina/poliammide inserite in un'altra sacca di
plastica protettiva fatta di poliammide/polipropilene.
Dimensioni delle confezioni:
Savene viene fornito in una scatola contenente 10 flaconcini di polvere Savene contenenti 500 mg di
dexrazoxano e 3 sacche da 500 ml di diluente Savene.
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.
Prima dell'infusione, la polvere Savene deve essere ricostituita con 25 ml di acqua per preparazioni
iniettabili per produrre una concentrazione di 20 mg di dexrazoxano per ml di acqua sterile.
La soluzione ricostituita è leggermente giallastra.
La soluzione ricostituita deve essere poi diluita in 500 ml di diluente Savene.
Prestare attenzione durante la manipolazione e la preparazione della soluzione ricostituita e adottare le
consuete procedure per la corretta manipolazione dei medicinali citotossici.
Se la polvere o la soluzione viene a contatto con la pelle o con le mucose, lavare immediatamente e
accuratamente con acqua.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai
requisiti di legge locali.
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.
TopoTarget A/S
Fruebjergvej 3
DK - 2100 Copenaghen
Danimarca
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.
IN COMMERCIO
EU/1/06/350/001
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.
28/07/2006
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.
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