Reyataz 200mg
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

 

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.

REYATAZ 200 mg

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.

- Ciascuna capsula contiene 200 mg di atazanavir (pari a 227,8 mg di atazanavir solfato).
Per gli eccipienti, vedere 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.

Capsula, rigida. Le capsule sono di colore blu, opache ed hanno stampato, con inchiostro edibile bianco, “BMS 200” su una metà e “3631” sull’altra metà.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.

REYATAZ è indicato per il trattamento di pazienti adulti con infezione da HIV-1, già sottoposti a trattamento antiretrovirale, in combinazione con altri antiretrovirali. In pazienti già sottoposti a trattamento antiretrovirale, la dimostrazione dell’efficacia si basa su uno studio che confronta REYATAZ 300 mg una volta al giorno in combinazione con ritonavir 100 mg una volta al giorno con lopinavir/ritonavir, ogni schema terapeutico in combinazione con tenofovir (vedere 4.8 e 5.1).
Sulla base dei dati virologici e clinici a disposizione, non ci si aspetta alcun beneficio in pazienti con ceppi resistenti a diversi inibitori delle proteasi (> 4 mutazioni da PI).
La scelta di REYATAZ si deve basare sui test di resistenza virale individuale e sulla storia dei precedenti trattamenti del paziente (vedere 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.

La terapia deve essere instaurata da un medico esperto nel trattamento dell’infezione da HIV.
Uso orale. Adulti: il dosaggio raccomandato di REYATAZ è di 300 mg una volta al giorno (REYATAZ è disponibile in capsule rigide da 100 mg, 150 mg e 200 mg) assunto con ritonavir 100 mg una volta al giorno e con il cibo.
Ritonavir è utilizzato come potenziatore farmacocinetico dell’atazanavir (vedere 4.5 e 5.1). Se REYATAZ con ritonavir viene somministrato in combinazione con didanosina, si raccomanda che la didanosina sia assunta 2 ore dopo REYATAZ e ritonavir assunti con al cibo (vedere 4.5). Bambini e adolescenti: l’efficacia e la sicurezza di REYATAZ in questa popolazione non sono state stabilite (vedere 5.2). Pazienti con disfunzione renale: non è necessario alcun aggiustamento posologico (vedere 5.2). Pazienti con disfunzione epatica: REYATAZ con ritonavir deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica lieve.
REYATAZ non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave (vedere 4.3, 4.4 e 5.2).
REYATAZ con ritonavir non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica. Modo di somministrazione: per somministrazione orale.
Le capsule devono essere deglutite intere.
Per quei pazienti che siano impossibilitati a deglutire le capsule è disponibile REYATAZ polvere per uso orale (vedere Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per REYATAZ polvere per uso orale).

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.

Ipersensibilità all’atazanavir o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere 6.1).
Pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave (vedere 4.2 e 4.4). REYATAZ con ritonavir non deve essere usato in combinazione con rifampicina (vedere 4.5). REYATAZ con ritonavir non deve essere usato in combinazione con medecinali che siano substrati dell’isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 e che abbiano finestre terapeutiche strette (es.: astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil e alcaloidi della segale cornuta, in particolare, ergotamina, diidroergotamina, ergonovina, metilergonovina) (vedere 4.5). REYATAZ non deve essere usato in combinazione con prodotti che contengono l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (vedere 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.

E’ necessario avvertire i pazienti che le attuali terapie antiretrovirali non hanno dimostrato di prevenire il rischio di trasmettere il virus HIV ad altre persone attraverso il sangue o il contatto sessuale.
Si deve, quindi, continuare ad usare le precauzioni appropriate. Al momento, non ci sono dati sufficienti per raccomandare un dosaggio in pazienti mai sottoposti a trattamento antiretrovirale. La somministrazione combinata di REYATAZ con ritonavir a dosaggi maggiori di 100 mg una volta al giorno non è stata valutata clinicamente.
L’uso di dosaggi più elevati di ritonavir potrebbe alterare il profilo di sicurezza dell’atazanavir (effetti cardiaci, iperbilirubinemia) e per questo motivo non è raccomandato. Pazienti con condizioni concomitanti Atazanavir è metabolizzato principalmente dal fegato e sono stati osservati aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti con disfunzione epatica (vedere 4.2 e 4.3).
La sicurezza e l’efficacia di REYATAZ non sono state stabilite in pazienti affetti da significativi disturbi epatici.
Pazienti con epatite cronica B o C ed in trattamento con antiretrovirali di combinazione sono a maggior rischio di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali.
In caso di trattamento antiretrovirale concomitante per epatite B o C, consultare i Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto dei relativi medicinali (vedere 4.8). Pazienti con disfunzione epatica preesistente, inclusa epatite cronica attiva, hanno una maggiore frequenza di anomalie della funzione epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere controllati secondo le procedure standard.
Nel caso si evidenziasse, in tali pazienti, un peggioramento della malattia epatica, dovranno essere prese in considerazione la sospensione o l’interruzione del trattamento. Negli studi clinici con REYATAZ, sono stati osservati prolungamenti asintomatici dell’intervallo PR asintomatici e dose-correlati.
Occorre usare cautela con i farmaci noti per indurre un prolungamento del tratto PR.
In pazienti con problemi della conduzione preesistenti (blocco atrioventricolare di secondo grado o di grado più elevato o blocco di branca complesso), REYATAZ deve essere usato con cautela e solo se i benefici superano il rischio (vedere 5.1). Ci sono state segnalazioni di aumenti del sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartri in pazienti emofiliaci di tipo A e B trattati con inibitori delle proteasi.
In alcuni pazienti si è reso necessario un incremento di dose del fattore VIII.
In più della metà dei casi riportati, è stato possibile continuare il trattamento con gli inibitori delle proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto.
È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene il meccanismo d’azione non sia stato chiarito.
I pazienti emofiliaci devono pertanto essere informati circa la possibilità di un aumento di tali episodi emorragici. Ridistribuzione della massa grassa e disturbi metabolici La terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV.
Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute.
La conoscenza del meccanismo è incompleta.
E’ stata ipotizzata una relazione tra lipomatosi viscerale e gli inibitori della proteasi e lipoatrofia ed inibitori nucleosidici della transcrittasi inversa.
Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati.
L’esame clinico deve comprendere la valutazione di segni fisici di ridistribuzione del grasso. Deve essere presa in considerazione la misurazione a digiuno dei lipidi sierici e della glicemia.
I disturbi del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere 4.8). Negli studi clinici, REYATAZ (con o senza ritonavir) ha mostrato di indurre dislipidemia in misura inferiore rispetto ai farmaci di confronto (vedere 5.1).
Tuttavia, in assenza di studi specifici sul rischio cardiovascolare, l’impatto clinico di tali risultati non è stato dimostrato.
Iperglicemia In pazienti trattati con inibitori delle proteasi sono stati riportati nuovi casi di diabete mellito, iperglicemia e di aggravamento di un diabete mellito pre-esistente.
In alcuni dei pazienti, l’iperglicemia è stata grave e in alcuni casi anche associata a chetoacidosi.
Molti pazienti presentavano condizioni cliniche confondenti, alcune delle quali hanno richiesto terapie con altri farmaci a loro volta associati con lo sviluppo di diabete mellito o iperglicemia. Iperbilirubinemia Nei pazienti trattati con REYATAZ si sono verificati incrementi reversibili della bilirubina indiretta (non coniugata) correlati all’inibizione dell’UDP-glucuronosil transferasi (UGT) (vedere 4.8). Si devono prendere in considerazione eziologie diverse per i pazienti in terapia con REYATAZ che presentano aumenti delle transaminasi epatiche in associazione a bilirubina elevata.
Può essere considerata una terapia antiretrovirale alternativa al REYATAZ, se l’ittero cutaneo, o sclerale, sia inaccettabile per il paziente.
Non è raccomandata la riduzione del dosaggio di atazanavir in quanto ciò può causare una perdita dell’effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza. Indinavir è anche associato a iperbilirubinemia indiretta (non coniugata) dovuta all’inibizione di UGT. L’associazione di REYATAZ ed indinavir non è stata studiata e la somministrazione combinata di questi medicinali non è raccomandata (vedere 4.5). Lattosio Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficienza della Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Interazioni con altri medicinali La somministrazione combinata di REYATAZ e simvastatin o lovastatin non è raccomandata (vedere 4.5) Atazanavir è metabolizzato soprattutto dal CYP3A4.
La somministrazione combinata di REYATAZ e ritonavir e medicinali induttori del CYP3A4 non è raccomandata.
(vedere 4.3.e 4.5). L’uso concomitante di REYATAZ e degli anticoncezionali orali deve essere evitato (vedere 4.5).

04.5 Interazioni - Inizio Pagina.

Quando REYATAZ e ritonavir sono somministrati in combinazione, il profilo metabolico di interazione farmacologica per ritonavir può essere predominante in quanto ritonavir è un inibitore del CYP3A4 più potente dell’atazanavir.
Prima di iniziare la terapia con REYATAZ e ritonavir è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir. L’atazanavir è metabolizzato nel fegato attraverso il CYP3A4 di cui è inibitore.
Perciò, REYATAZ in associazione con ritonavir è controindicato se somministrato insieme a medicinali che sono substrati del CYP3A4 ed hanno un indice terapeutico stretto: astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil e gli alcaloidi della segale cornuta, in particolare ergotamina e diidroergotamina (vedere 4.3). Farmaci antiretrovirali Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI) Studi di interazione con stavudina, lamivudina e zidovudina sono stati condotti con REYATAZ in assenza di ritonavir.
Sulla base dei risultati di questi studi e poiché non si prevede che ritonavir abbia un impatto significativo sulla farmacocinetica degli NRTI, non si ritiene che la somministrazione contemporanea di REYATAZ e ritonavir con questi medicinali ne alteri significativamente l’esposizione.
La stessa conclusione si applica alla somministrazione in combinazione con abacavir.
Considerando che REYATAZ e ritonavir devono essere somministrati con il cibo, la didanosina dovrà essere assunta 2 ore dopo REYATAZ e ritonavir. Tenofovir disoproxil fumarato: le concentrazioni di atazanavir (AUC e Cmin) diminuiscono quando il tenofovir viene somministrato in combinazione con REYATAZ (diminuzione rispettivamente del 25% e del 40% dell’ AUC e della Cmin, in confronto ad atazanavir 400 mg).
Quando il ritonavir è stato aggiunto all’atazanavir, l’impatto negativo del tenofovir sulla Cmin dell’atazanavir è risultato ridotto significativamente, laddove la diminuzione dell’AUC è risultata della stessa grandezza (diminuzione rispettivamente del 25% e del 26% dell’AUC e della Cmin, in confronto con atazanavir/ritonavir 300/100 mg).
L’efficacia di REYATAZ e ritonavir in combinazione con tenofovir nei pazienti già sottoposti a trattamento è stata dimostrata nello studio clinico 045 (vedere 4.8 e 5.1). Inibitori non-nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) Efavirenz: se REYATAZ deve essere somministrato con efavirenz, che diminuisce l’esposizione all’atazanavir, si raccomanda che REYATAZ 400 mg e ritonavir 100 mg siano somministrati in combinazione con efavirenz 600 mg (tutti come singola dose giornaliera con il cibo), dato che ci si aspetta che questa combinazione comporti una esposizione all’atazanavir che si avvicina all’esposizione media all’atazanavir prodotta da 300 mg di REYATAZ dati in combinazione a ritonavir 100 mg. Non sono disponibili dati sull’efficacia e sulla sicurezza per supportare la somministrazione combinata di efavirenz e REYATAZ, alla dose aumentata di 400 mg, con ritonavir. Nevirapina: gli effetti della somministrazione combinata di REYATAZ e nevirapina non sono stati studiati.
La nevirapina è un induttore metabolico del CYP3A4 e si ritiene diminuisca l’esposizione all’atazanavir.
Tuttavia, in assenza di dati riguardanti l’attesa interazione tra REYATAZ con ritonavir e nevirapina, tale somministrazione combinata non è raccomandata. Inibitori delle proteasi Indinavir: indinavir è associato anche a iperbilirubinemia indiretta (non coniugata) dovuta all’inibizione di UGT.
La somministrazione combinata di REYATAZ ed indinavir non è raccomandata (vedere 4.4). Ritonavir: sulla base dei dati sui volontari sani, l’aggiunta di ritonavir 100 mg ad atazanavir 300 mg ha prodotto un aumento significativo dei parametri farmacocinetici dell’atazanavir (approssimativamente, un aumento di 2 volte dell’AUC e di 7 volte della Cmin rispetto all’atazanavir 400 mg senza ritonavir).
Nei pazienti, i dati limitati di farmacocinetica attualmente disponibili suggeriscono che l’impatto del ritonavir potrebbe essere meno evidente sulla Cmin (un aumento di circa 3 volte). La somministrazione combinata di REYATAZ con ritonavir ed altri inibitori delle proteasi non è stata studiata, ma ci si può attendere un aumento dell’esposizione agli altri inibitori delle proteasi.
Perciò, tale somministrazione combinata non è raccomandata. Altri medicinali Antiacidi e medicinali contenenti tamponi: la riduzione della concentrazione plasmatica di atazanavir può essere causata dall’aumento del pH gastrico nel caso in cui gli antiacidi, inclusi i medicinali tamponati, vengano somministrati con REYATAZ e ritonavir.
REYATAZ e ritonavir devono essere somministrati 2 ore prima o 1 ora dopo l’assunzione di farmaci tamponati. Antiaritmici (amiodarone, lidocaina (sistemica), chinidina): le concentrazioni di questi prodotti possono essere aumentate quando vengono somministrati in combinazione con REYATAZ e ritonavir.
Si deve usare cautela e si raccomanda il controllo delle concentrazioni terapeutiche, ove disponibile.
E’ controindicato l’uso concomitante di chinidina (vedere 4.3). Antineoplastici: l’atazanavir inibisce l’UGT e può interferire con il metabolismo dell’irinotecan, determinando un aumento della tossicità da irinotecan. Calcio antagonisti: la somministrazione combinata di bepridil con REYATAZ non è raccomandata (vedere 4.3).
La somministrazione combinata di diltiazem (180 mg, una volta al giorno) con atazanavir (400 mg, una volta al giorno) in soggetti sani, ha causato un aumento da 2 a 3 volte l’esposizione del diltiazem e del desacetil-diltiazem e nessun cambiamento nella farmacocinetica dell’atazanavir.
Si è osservato un aumento del massimo intervallo PR in confronto all’atazanavir somministrato da solo.
La somministrazione combinata di diltiazem e REYATAZ con ritonavir non è stata studiata.
Si raccomanda una riduzione del 50% della dose iniziale di diltiazem, con un successivo progressivo aumento, a seconda del bisogno, ed un controllo elettrocardiografico.
Anche verapamil può mostrare un aumento delle proprie concentrazioni sieriche a seguito di somministrazione con REYATAZ e ritonavir; per questo motivo, la somministrazione combinata di verapamil, REYATAZ e ritonavir dovrà essere effettuata con cautela. Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (simvastatin, lovastatin, atorvastatin): simvastatin e lovastatin sono altamente dipendenti dal CYP3A4 per il loro metabolismo e la somministrazione combinata con REYATAZ e ritonavir può causare un aumento delle concentrazioni.
L’uso concomitante di simvastatin o lovastatin non è raccomandato a causa dell’aumentato rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi.
Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può aumentare anche quando gli inibitori delle proteasi, compreso REYATAZ con ritonavir, vengono utilizzati in combinazione con atorvastatin, che è ugualmente metabolizzata dal CYP3A4.
Deve essere quindi raccomandata cautela. Antagonisti dei recettori H2e inibitori della pompa protonica: non sono stati studiati su REYATAZ gli effetti degli antagonisti dei recettori H2, gli inibitori della pompa protonica o altri soppressori dell’acidità gastrica; tuttavia, se questi farmaci sono somministrati con REYATAZ associato a ritonavir, si può verificare riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atazanavir, a seguito dell’aumentato pH gastrico.
Deve essere quindi raccomandata cautela.. Immunosoppressori (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus): la somministrazione combinata con REYATAZ e ritonavir può causare aumento delle concentrazioni di ciclosporina, tacrolimus o sirolimus.
Si raccomanda un controllo più frequente delle concentrazioni terapeutiche fino a che si siano stabilizzate le concentrazioni ematiche di questi farmaci. Antibiotici macrolidi: la somministrazione combinata di claritromicina (500 mg, due volte al giorno) e atazanavir (400 mg, una volta al giorno) ha determinato un aumento di 2 volte dell’esposizione alla claritromicina e ha diminuito del 70% l’esposizione alla 14.idrossi claritromicina, con un aumento del 28% dell’AUC dell’atazanavir.
La riduzione del dosaggio di claritromicina può portare a concentrazioni subterapeutiche di 14.idrossi claritromicina.
Non si può raccomandare una riduzione del dosaggio; tuttavia, è bene fare attenzione nel somministrare in combinazione REYATAZ è ritonavir con la claritromicina. Contraccettivi orali (etinilestradiolo, noretindrone): la concentrazione media di etinilestradiolo, ad un dosaggio di 35.µg quando co-somministrato con atazanavir 400 mg una volta al giorno, è risultata aumentata a un livello compreso fra le concentrazioni medie prodotte da un dosaggio di 35.
µg e 50-µg di etinilestradiolo e l’AUC del noretindrone è risultata aumentata di circa 2 volte. Al contrario, ritonavir può diminuire le concentrazioni di etinilestradiolo.
Non sono stati studiati gli effetti della somministrazione combinata di contraccettivi orali e REYATAZ con ritonavir.
Si deve evitare l’uso concomitante di REYATAZ e contraccettivi orali (vedere 4.4).
Si devono considerare metodi alternativi affidabili per la contraccezione. Rifabutina: la somministrazione simultanea di 400 mg di atazanavir e 150 mg di rifabutina una volta al giorno per 14 giorni non ha prodotto modificazioni clinicamente rilevanti nella Cmax o nell’AUC dell’atazanavir.
Non è necessario alcun aggiustamento posologico per REYATAZ.
La Cmax e l’AUC della rifabutina alla dose di 150 mg sono risultate rispettivamente 1,5 volte e 2,3 volte più alte dei dati precedenti relativi a una dose standard di 300 mg.
Si raccomanda una riduzione del dosaggio di rifabutina fino al 75% (es: 150 mg a giorni alterni o 3 volte la settimana) quando viene somministrata con REYATAZ associato a ritonavir. Rifampicina: sebbene gli effetti della rifampicina su REYATAZ non siano stati studiati, la rifampicina riduce le concentrazioni plasmatiche e l’AUC della maggior parte degli inibitori delle proteasi di circa il 90%.
Questo può determinare una perdita dell’effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza.
L’uso concomitante di REYATAZ e rifampicina è controindicato (vedere 4.3). Sildenafil: sildenafil è metabolizzato dal CYP3A4.
La co-somministrazione con REYATAZ può causare aumenti delle concentrazioni di sildenafil ed un aumento degli effetti indesiderati ad esso associati, inclusa ipotensione, modificazioni della visione e priapismo.
I pazienti devono essere informati su questi possibili effetti indesiderati. Agenti antifungini triazolici: la somministrazione combinata con ketoconazolo è stata studiata solo con REYATAZ senza ritonavir.
La co-somministrazione di 200 mg di ketoconazolo e 400 mg di atazanavir in soggetti sani ha causato aumenti trascurabili dell’AUC e della Cmax dell’atazanavir (rispettivamente 11% e 3%).
I livelli plasmatici sia di atazanavir che di ritonavir possono essere aumentati dal ketoconazolo e dall’itraconazolo.
Alte dosi di ketoconazolo e itraconazolo (> 200 mg/die) devono essere usate con cautela quando associate ad atazanavir e ritonavir, valutando il rischio rispetto al beneficio di tale combinazione. Warfarin: la co-somministrazione di REYATAZ con ritonavir può produrre una diminuzione o, meno spesso, un aumento del INR (International Normalized Ratio).
Si raccomanda di controllare attentamente l’INR durante il trattamento con REYATAZ e ritonavir, soprattutto all’inizio della terapia. Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum): REYATAZ non deve essere usato contemporaneamente a prodotti contenenti l’erba di San Giovanni in quanto si potrebbe verificare una significativa riduzione dei livelli plasmatici di atazanavir.
L’effetto può essere dovuto ad una induzione del CYP3A4 e c’è il rischio di una perdita dell’effetto terapeutico ed allo sviluppo di resistenza (vedere 4.3).

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.

Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in stato di gravidanza.
Studi sugli animali non hanno dimostrato tossicità selettiva sullo sviluppo o effetti sulla funzionalità riproduttiva e la fertilità (vedere 5.3).
REYATAZ deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale. Non è noto se REYATAZ somministrato alla madre durante la gravidanza possa esacerbare una fisiologica iperbilirubinemia e portare kernicterus nel neonato o nel bambino.
Nel periodo pre-parto, si deve considerare un unlteriore controllo e una terapia alternativa a REYATAZ. Non è noto se atazanavir sia escreto nel latte materno.
Studi nel ratto hanno rivelato che atazanavir è escreto nel latte.
Si raccomanda, quindi, che le madri trattate con REYATAZ non allattino.
Come regola generale, si raccomanda che le donne infette dal virus HIV non allattino per evitare la trasmissione dell’HIV.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.

Non ci sono dati che suggeriscano che l’atazanavir influisca sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari.
Comunque, i pazienti devono essere informati che sono stati segnalati capogiri durante il trattamento con regimi contenenti REYATAZ (vedere 4.8).

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.

 I dati sulla sicurezza e tollerabilità del REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, sono limitati, dal momento che questa combinazione è stata studiata solo su 119 pazienti, nello studio 045, in un schema terapeutico che includeva anche tenofovir 300 mg, una volta al giorno, ed un inibitore nucleosidico della transcrittasi inversa.
Considerando che tenofovir hamostrato di diminuire i livelli plasmatici di atazanavir (con o senza uso concomitante di ritonavir), i dati sulla sicurezza derivati da questo studio possono non riflettere interamente il profilo disicurezza del REYATAZ associato a ritonavir, quando usati nella pratica clinica, all’interno di combinazioni antiretrovirali che escludono tenofovir.
In questo ambito, non si può escludere un’alterazione del profilo di sicurezza di REYATAZ. La sicurezza e la tollerabilità del REYATAZ sono state valutate in terapia di combinazione con altri medicinali antiretrovirali in studi di fase II e III, su 1-597 pazienti adulti.
La maggior parte deipazienti (1-047) ha assunto REYATAZ 400 mg, una volta al giorno, senza ritonavir.
La duratamedia del trattamento è stata di 102 settimane negli studi di fase II e di 48 settimane in quelli di faseIII.
Gli effetti indesiderati sono stati paragonabili tra i pazienti che assumevano REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, e i pazienti che assumevano REYATAZ 400 mg, unavolta al giorno, eccetto che per l’ittero e per i livelli elevati di bilirubina totale, riportati più frequentemente con REYATAZ più ritonavir. Tra i pazienti che hanno ricevuto 400 mg, una volta al giorno, o 300 mg con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, i soli effetti indesiderati di una certa gravità, riportati molto comunemente, considerati almeno possibilmente correlati ai regimi contenenti REYATAZ ed uno o più NRTI,sono stati nausea (24%), cefalea (10%) ed ittero (10%).
Tra i pazienti che hanno ricevutoREYATAZ 300 mg e ritonavir 100 mg, la frequenza di ittero è stata del 16%.
Ittero è stato riportatoda pochi giorni fino ad alcuni mesi dall’inizio del trattamento (vedere 4-4). La terapia antiretrovirale combinata è associata alla ridistribuzione del grasso corporeo(lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo perifericoe facciale, l’aumento del grasso addominale e viscerale, l’ipertrofia mammaria e l’accumulo di grasso dorsocervicale (gibbo) (rari). La terapia antiretrovirale combinata è associata ad alterazioni metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (molto rare; vedere 4-4 e 5-1) Pazienti adulti  Sono anche stati riportati i seguenti eventi avversi di intensità moderata o superiore, consideratialmeno possibilmente correlati con schemi terapeutici a base di REYATAZ ed uno o più NRTI.
La frequenza delle reazioni avverse, elencati di seguito, è stabilita dalla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1-000, < 1/100), raro (≥ 1/10-000,< 1/1-000) o molto raro (< 1/10-000).  

Alterazioni del sistema immunitario:	non comune: reazione allergica
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione:	comune: lipodistrofia non comune: anoressia, aumento dell’appetito, diminuzione di peso, aumento di peso
Disturbi psichiatrici:	non comune: ansia, depressione, disturbi del sonno
Alterazioni del sistema nervoso:	comune: cefalea, insonnia, sintomi neurologici periferici non comune: alterazioni dell’attività onirica,

amnesia, confusione, vertigini, sonnolenza raro: andatura anormaleDisturbi oculari:    comune: ittero delle sclere  Alterazioni cardiache e alterazioni del sistemavascolare:
    non comune: ipertensione, sincope raro: edema, palpitazioneAlterazioni dell’apparato respiratorio, del toracee del mediastino:
    non comune: dispnea  Alterazioni dell’apparato gastrointestinale:   comune: dolore addominale, diarrea, dispepsia,nausea, vomito non comune: disgeusia, flatulenza, gastrite, pancreatite, stomatite aftosa raro: distensione addominale Alterazioni del sistema epatobiliare:   comune: ittero non comune: epatite raro: epato-splenomegalia Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: comune: rash non comune: alopecia, prurito, orticaria raro: eczema, vasodilatazione, rash vescicolo- bolloso  Alterazione dell’apparato muscoloscheletrico,tessuto connettivo e tessuto osseo:
    non comune: artralgia, atrofia muscolare, mialgia raro: miopatiaAlterazioni renali e delle vie urinarie: non comune: ematuria, nefrolitiasi, pollachiuria, proteinuria raro: dolore renale  Disordini del sistema riproduttivo e dellamammella:
    non comune: ginecomastia Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione:
    comune: astenia, affaticabilità non comune: dolore toracico, febbre, malessere.  Alterazioni di laboratorio  L’alterazione di laboratorio più frequentemente riportata in pazienti sottoposti a schemi terapeuticicontenenti REYATAZ ed uno o più NRTI è stata una bilirubinemia totale elevata (84% grado 1,2,3,o 4).
Un aumento dei valori di bilirubina totale di grado 3 o 4 è stato osservato nel 33% (28% grado3, 5% grado 4, riportato soprattutto come aumento della bilirubina indiretta (non coniugata)elevata).
Tra i pazienti trattati con REYATAZ 300 mg, una volta al giorno, con 100 mg di ritonavir, una volta al giorno, il 49% ha avuto aumenti della bilirubina totale di grado 3-4 (vedere 4-4). Altre marcate alterazioni dei valori di laboratorio (grado 3 o 4) riportate in ≥ 2% dei pazienti trattati con schemi terapeutici contenenti REYATAZ ed uno o più NRTI hanno compreso: elevata amilasi(11%), elevata creatinchinasi (7%), elevata alanino aminotransferasi/ transaminasi glutammico- piruvica sierica (ALT/SGPT)(5%), bassi livelli di neutrofili (5%),elevata aspartatoaminotransferasi/ transaminasi glutammico ossalacetica sierica (AST/SGOT)(3%) ed elevata lipasi(3%). L’uno percento dei pazienti trattati con REYATAZ ha avuto alterazioni contemporanee di grado 3-4di ALT/AST e della bilirubina totale. Pazienti co-infettati con virus dell’epatite B e/o epatite C  Tra i 585 pazienti in trattamento con atazanavir 400 mg, una volta al giorno, 74 pazienti erano co-infettati con virus dell’epatite cronica B o C e tra i 119 pazienti in trattamento con atazanavir300 mg, una volta al giorno, e ritonavir 100 mg, una volta al giorno, 20 erano co-infettati con virus dell’epatite cronica B o C.
I pazienti co-infettati sembravano mostrare più facilmente aumento di transaminasi epatiche rispetto a coloro i quali non soffrivano di epatite cronica virale.
Non si è osservata alcuna differenza nella frequenza degli innalzamenti della bilirubina fra questi pazienti e quelli senza epatite virale.
La frequenza di epatiti da trattamento o aumenti delle transaminasi nei pazienti co-infetti è stata paragonabile tra i regimi contenenti REYATAZ e quelli con i farmaci di confronto (vedere 4-4).  

04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.

L’esperienza nell’uomo di un sovradosaggio acuto con REYATAZ è limitata.
Dosi singole fino a 1.200 mg sono state assunte da volontari sani senza effetti indesiderati sintomatici.
A dosi elevate che conducono ad elevate esposizioni al farmaco, si possono osservare ittero dovuto ad iperbilirubinemia indiretta (non coniugata) (senza alterazioni dei test di funzionalità epatica) o prolungamenti del tratto PR (vedere 4.4 e 4.8). Il trattamento del sovradosaggio da REYATAZ deve prevedere misure di supporto generale, incluso il controllo dei segni vitali e dell’ECG e l’osservazione delle condizioni cliniche del paziente.
Se indicato, l’eliminazione dell’atazanavir non assorbito deve essere raggiunta attraverso l’induzione del vomito o la lavanda gastrica.
Per lo stesso scopo può anche essere usata la somministrazione di carbone attivo.
Non c’è uno specifico antidoto per il sovradosaggio da REYATAZ.
Dato che l’atazanavir è largamente metabolizzato dal fegato ed ampiamente legato alle proteine, è difficile che la dialisi sia utile nel rimuoverlo in quantità significative.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.

 Categoria farmacoterapeutica: inibitori delle proteasi, codice ATC: J05A E Meccanismo d’azione: l’atazanavir è un azapeptide inibitore delle proteasi HIV-1- Il composto blocca selettivamente l’elaborazione virus specifica delle proteine virali gag-pol nelle cellule infettate dal virus HIV-1, prevenendo così la formazione di virioni maturi e l’infezione di altre cellule. Attività antivirale in vitro: l’atazanavir mostra una attività anti HIV-1 (EC50 da 2 a 5nM) nei confronti di un’ampia varietà di isolati HIV in assenza di siero umano.
Le combinazioni di atazanavir con stavudina, didanosina, lamivudina, zidovudina, nelfinavir, indinavir, ritonavir, saquinavir, o amprenavir nelle cellule mononucleate periferiche infette dal virus HIV hannodeterminato effetti antivirali additivi e non hanno comportato attività antagonista anti-HIV o effetti citotossici aumentati alle concentrazioni più elevate usate per la valutazione antivirale. Resistenza crociata in vitro in virus resistenti ad altri inibitori delle proteasi: la suscettibilità dell’atazanavir è stata valutata in 943 isolati clinici da pazienti non trattati precedentemente con atazanavir e che mostrava un’ampia combinazione di modelli di genotipi e fenotipi.
In vitro, c’è stato un andamento chiaro verso la perdita di sensibilità all’atazanavir quando gli isolati hannomostrato elevati livelli di resistenza ai numerosi inibitori delle proteasi.
In generale, la suscettibilità all’atazanavir è stata mantenuta (l’83% degli isolati ha mostrato una variazione < 2,5 voltenell’EC50) tra gli isolati resistenti a non più di 2 inibitori delle proteasi. Il 18% degli isolati ha avuto 4 o più delle seguenti 6 mutazioni considerate critiche per gli inibitori delle proteasi: sostituzioni dell’aminoacido in posizione 10, 46, 54, 82, 84 e 90.
Per questi isolati, la modificazione mediana dell’EC50 dell’atazanavir e risultata di 12 volte rispetto a quella relativa al ceppo selvaggio.
Tuttavia, gli isolati virali con almeno 4 di queste mutazioni specifiche saranno condiderati resistenti all’atazanavir. Resistenza in vivo: in pazienti non precedentemente trattati con antiretrovirali, la sostituzione I50L,a volte in combinazione con una modificazione in A71V,  è la mutazione della resistenza tipica per l’atazanavir.
Un fenotipo di resistenza all’atazanavir è espresso in tutti i cloni virali ricombinantiche contengono la sostituzione I50L in una varietà di espressioni genetiche.
I livelli di resistenza sono risultati compresi tra 3,5 e 29 volte.
Non vi è stata evidenza di resistenza crociata tra atazanavir ed amprenavir, in presenza delle sostituzioni I50L e I50V determinanti resistenza selettiva rispettivamente all’atazanavir e all’amprenavir. In pazienti sottoposti a precedente terapia antiretrovirale, 100 isolati da pazienti designati come fallimenti virologici durante la terapia che comprendeva atazanavir, atazanavir+ritonavir, o atazanavir+ saquinavir hanno mostrato sviluppo di resistenza all’atazanavir.
Dei 60 isolati dapazienti trattati con atazanavir o atazanavir +ritonavir 18 (30%) hanno mostrato il fenotipo I50Lprecedentemente descritto in pazienti non precedentemente trattati.
La resistenza in pazientisottoposti a precedente terapia antiretrovirale si verifica soprattutto per accumulo delle sostituzioni per la resistenza primaria e secondaria precedentemente descritte in quanto coinvolte nellaresistenza agli inibitori delle proteasi.
Questi isolati hanno sviluppato livelli più elevati di resistenza agli altri inibitori delle proteasi. Esperienza clinica: in pazienti sottoposti a precedente terapia antiretrovirale, il beneficio di REYATAZ si basa solo sullo studio 045 dove REYATAZ 300 mg, una volta al giorno, è stato somministrato con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, e confrontato con lopinavir+ritonavir. Lo studio 045 è uno studio multicentrico in corso, randomizzato che confronta REYATAZ (300 mg, una volta al giorno) con ritonavir (100 mg, una volta al giorno) a REYATAZ (400 mg, una volta al giorno) con saquinavir, capsule di gelatina molle (1-200 mg, una volta al giorno) e alopinavir+ritonavir (400/100 mg, in combinazione a dosaggio fisso, due volte al giorno), ognuno in combinazione con tenofovir (vedere 4-5 e 4-8) ed un NRTI, su 347 pazienti (dei 358 randomizzati)in fallimento virologico in due o più precedenti schemi terapeutici contenenti almeno un inbitore delle proteasi, un NRTI e un NNRTI.
Per i pazienti randomizzati, il tempo medio della precedenteesposizione antiretrovirale è stata di 138 settimane per gli inibitori delle proteasi, 281 settimane pergli NRTI e 85 settimane per gli NNRTI.
Al basale, il 34% dei pazienti ha ricevuto un inibitore delle proteasi ed il 60% un NNRTI.
Quindici dei 120 pazienti (13%) nel braccio di trattamento con REYATAZ+ritonavir e 17 dei 123 pazienti (14%) nel braccio di trattamento con lopinavir+ritonavir avevano 4 o più delle mutazioni da PI 10, 46, 54, 82, 84 e 90.
Il 32% dei pazienti dello studio avevaun ceppo virale con meno di 2 mutazioni NRTI.
La media della conta delle cellule CD4 al basaleera di 337 cellule/mm3 (intervallo: 14-1-543 cellule/mm3) e il livello plasmatico medio di HIV-1RNA al basale era di 4,4 log10 copie/ml (intervallo: 2,6-5,9 log10copie/ml).
La popolazione inclusain questo studio era stata moderatamente pretrattata. L’endpoint primario era la differenza tempo-mediata della variazione rispetto al basale nell’HIV- RNA in un periodo di 48 settimane. Durante 48 settimane di trattamento, le diminuzioni nei livelli di HIV RNA rispetto al livello basale(obiettivo primario) sono state di 1,93 log10copie/ml per REYATAZ+ritonavir e 1,87 log10 copie/ml per lopinavir+ritonavir.
REYATAZ+ritonavir è risultato simile (non inferiore) a lopinavir+ritonavir rispetto a questa misura dell’efficacia (differenza tempo-mediata di 0,13,intervallo di confidenza del 97,5% [-0,12, 0,39]).
Risultati simili sono stati ottenuti con il metodo di analisi dell’ultima osservazione effettuata (differenza tempo-mediata di 0,11, intervallo diconfidenza del 97,5% [-0,15, 0,36]).
All’analisi “intent to treat”, dove i pazienti con i valori mancanti sono stati considerati insuccessi virologici, le percentuali dei pazienti con HIV-RNA< 400 copie/ml nel braccio REYATAZ + ritonavir ein quello lopinavir + ritonavir sono state, rispettivamente, del 53% e del 54%.
Le percentuali dei pazienti con HIV-RNA < 50 copie/ml nel braccio REYATAZ+ritonavir ein quello lopinavir+ritonavir sono state, rispettivamente, del 36% edel 42%.
All’analisi “as-treated”, escludendo i pazienti con valori mancanti, le percentuali dei pazienti con HIV-RNA < 400 copie/ml (< 50 copie/ml) nel braccio REYATAZ + ritonavir e in quello lopinavir + ritonavir sono state, rispettivamente, del 55% (40%) e del 56% (46%).
Gli incrementi medi rispetto al basale della conta delle cellule CD4 sono stati, rispettivamente, di 110cellule/mm3 e 121 cellule/mm3 nei bracci REYATAZ + ritonavir e lopinavir + ritonavir. Due tipi di analisi sono state eseguite in base alle mutazioni genotipiche al basale.
La prima, ha consistito nel definire la modificazione dell’HIV RNA dal basale nel sottogruppo di pazienti con <o ≥ di 4 del seguente gruppo di mutazioni: 10, 20, 24, 32, 33, 36, 46, 48, 50, 54, 63, 71, 73, 82, 84 e90. La seconda analisi ha consistito nel definire la modificazione dell’HIV RNA dal basale nel sottogruppo di pazienti con < o ≥ di 4 del seguente più specifico gruppo di mutazioni: 10, 46, 54,82, 84, 90.
Nell’analisi effettuata su pazienti con ≥ 4 mutazioni del gene della proteasi comprese nel seguente gruppo di mutazioni 10, 20, 24, 32, 33, 35, 46, 48, 50, 54, 63, 71, 73, 82, 84 e 90, i risultati hanno significativamente favorito il braccio lopinavir + ritonavir. Vi erano troppi pochi pazienti con ≥ 4 del secondo più specifico gruppo di mutazioni (cioè: 10, 46,54, 82, 84, 90) per definire il confronto tra i trattamenti con REYATAZ + ritonavir e lopinavir + ritonavir, ma si può anticipare una ridotta attività virologica tra pazienti con questo profilo di resistenza. REYATAZ + saquinavir hanno mostrato di essere inferiori a lopinavir+ritonavir. I dati disponibili sul profilo lipido sono descritti nella seguente tabella: 

Studio -045 48 settimane
	ATV/RTV	LPV/RTV
Colesterolo totale	-8%	6%
Colesterolo LDL	-10%	1%
Colesterolo HDL	-7%	2%
Trigliceridi	-4%	30%

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.

Sulla farmacocinetica dell’atazanavir in associazione con bassi dosaggi di ritonavir, sono disponibili dati limitati.
La farmacocinetica dell’atazanavir è stata valutata in volontari sani adulti e in pazienti con infezione da HIV; non si sono osservate sostanziali differenze tra i due gruppi.
La farmacocinetica dell’atazanavir mostra una disposizione non lineare ed una alta variabilità inter/intra-soggetto che viene minimizzata dal cibo.
Nei soggetti sani, l’AUC dell’atazanavir per le capsule e per la polvere per uso orale era simili.
Perciò, i pazienti infettati dal virus dell’HIV possono usare le due formulazioni indifferentemente. Assorbimento: al momento, nei pazienti la farmacocinetica dell’atazanavir potenziato dal ritonavir è supportato da dati limitati.
In uno studio di farmacocinetica su pazienti HIV positivi (n = 10), dosi multiple di REYATAZ 300 mg, una volta al giorno, con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, con un pasto leggero per 2 settimane ha determinato una Cmax (SD) media allo stato stazionario di 5.233 ng/ml (3.033), che si raggiunge approssimativamente in 3 ore (Tmax) dopo la somministrazione, e la concentrazione media a valle allo stato stazionario (SD) di 862 ng/ml (838).
L’AUC plasmatica media allo stato stazionario (SD) dell’atazanavir è stata di 53.761 ng·hr/ml (35.294). Effetti del cibo: la somministrazione di atazanavir sia con un pasto leggero che con uno ad alto contenuto di grassi ha ridotto il coefficiente di variazione dell’AUC e della Cmax approssimativamente della metà rispetto alla somministrazione a digiuno.
Una riduzione simile nel coefficiente di variazione è stata notata, in soggetti sani, quando REYATAZ 300 mg, una volta al giorno, con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, è stato somministrato con un pasto leggero.
Per aumentare la biodisponibilità e minimizzare la variabilità, REYATAZ deve essere assunto con il cibo. Distribuzione: l’atazanavir è risultato legato approssimativamente per l’86% alle proteine sieriche umane in un intervallo di concentrazioni da 100 a 10.000 ng/ml.
L’atazanavir si lega sia alla glicoproteina alfa-1.acida (AAG) sia all’albumina per una quota simile (rispettivamente 89% e 86% a 1.000 ng/ml).
In uno studio a dosi ripetute su pazienti infettati dal virus HIV con 400 mg di atazanavir, una volta al giorno, con un pasto leggero, per 12 settimane, atazanavir è stato riscontrato nel liquido cerebrospinale e nel liquido seminale. Metabolismo: studi nell’uomo e studi in vitro usando microsomi epatici umani hanno dimostrato che l’atazanavir è metabolizzato principalmente dall’isoenzima CYP3A4 a metaboliti ossigenati.
I metaboliti sono quindi escreti nella bile sia liberi che glucuronidati.
Ulteriori percorsi metabolici minori consistono nel N-dealchilazione e nell’idrolisi.
Sono stati caratterizzati due metaboliti minori dell’atazanavir nel plasma.
Nessun metabolita ha mostrato in vitro un’attività antivirale. Eliminazione: dopo una singola dose di 400 mg di 14C-atazanavir, il 79% e il 13% della radioattività totale è stata ritrovata, rispettivamente, nelle feci e nelle urine.
Circa il 20% ed il 7% della dose somministrata è risultata dovuta al farmaco immodificato rispettivamente nelle feci e nell’urina.
L’escrezione urinaria media in forma immodificata è stata del 7% dopo 2 settimane al dosaggio di 800 mg una volta al giorno.
L’emivita media di eliminazione dell’atazanavir in pazienti adulti infettati dal virus dell’HIV (n= 10) è stata di 8,6 ore allo stato stazionario dopo una dose di 300 mg al giorno con ritonavir 100 mg, una volta al giorno assunti con un pasto leggero. Popolazioni speciali Disfunzione renale: nei soggetti sani, l’eliminazione renale dell’atazanavir immodificato è risultata circa del 7% della dose somministrata.
Non ci sono dati farmacocinetici disponibili in pazienti con insufficienza renale (vedere 4.2); tuttavia, ci si aspetta un impatto minimo dell’insufficienza renale sulla eliminazione dell’atazanavir. Disfunzione epatica: l’atazanavir è metabolizzato ed eliminato principalmente dal fegato.
Non sono stati studiati gli effetti della disfunzione epatica sulla farmacocinetica di atazanavir dopo una dose di 300 mg con ritonavir.
Si prevede che concentrazioni di atazanavir con o senza ritonavir siano aumentati in pazienti con disfunzione epatica da moderata a grave (vedere 4.2, 4.3 e 4.4). Età/sesso: uno studio sulla farmacocinetica di atazanavir è stato condotto in 59 soggetti sani di entrambi i sessi (29 giovani, 30 anziani).
Non ci sono state differenze clinicamente significative nella farmacocinetica basate sull’età o sul sesso. Razza: un’analisi farmacocinetica su una popolazione proveniente dai campioni degli studi clinici di fase II non ha indicato effetti dovuti alla razza sulla farmacocinetica dell’atazanavir. Bambini e adolescenti: la farmacocinetica dell’atazanavir è stata studiata dopo dosaggi ripetuti in pazienti pediatrici, suddivisi in base all’età.
Al momento non ci sono dati sufficienti per raccomandare un dosaggio (vedere 4.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.

In studi di tossicità a dosi ripetute, condotti su topi, ratti e cani, gli effetti relativi all’atazanavir sono stati generalmente a carico del fegato e hanno incluso incrementi da minimi a lievi dei livelli di bilirubina sierica e degli enzimi epatici, vacuolizzazione ed ipertrofia epatocellulare, così come necrosi di singole cellule epatiche solo nelle femmine di topo.
L’esposizione sistemica di atazanavir in topi (maschi), ratti e cani a dosi associate ad alterazioni epatiche è stata almeno uguale a quella osservata nell’uomo dopo somministrazione della dose di 400 mg una volta al giorno.
Nelle femmine di topo, l’esposizione all’atazanavir che ha prodotto necrosi di singole cellule è stata 12 volte maggiore dell’esposizione che si ha nell’uomo alla dose di 400 mg una volta al giorno.
Nei ratti, ma non nei topi e nei cani, la colesterolemia e la glicemia sono risultate aumentate in misura minima o lieve. La hERG, una proteina clonata che forma i canali del potassio nel tessuto cardiaco umano, è risultata inibita del 15% in un test in vitro (patch clamp) ad una concentrazione (30 µM) corrispondente a 30 volte la concentrazione di farmaco libero alla Cmax nell’uomo.
Variazioni elettrocardiografiche (bradicardia sinusale, prolungamento dell’intervallo PR, prolungamento dell’intervallo QT e prolungamento del complesso QRS) sono stati osservati solo in uno studio iniziale di tossicità orale, della durata di 2 settimane, sui cani.
Successivi studi di tossicità orale, di 2 settimane e di 9 mesi, sui cani non hanno mostrato variazioni elettrocardiografiche correlate al farmaco.
La rilevanza clinica di questi dati preclinici non è nota.
Gli effetti cardiaci potenziali di questo prodotto sull’uomo non possono essere stabiliti (vedere 4.4 e 4.8).
Nei casi di sovradosaggio si deve considerare il possibile prolungamento dell’intervallo PR (vedere 4.9). In uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce nel ratto, l’atazanavir ha alterato il ciclo estrale senza effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità.
Non sono stati osservati effetti teratogenici nei ratti o nei conigli a dosi tossiche per la madre.
Nelle femmine di coniglio gravide, sono state osservate lesioni macroscopiche dello stomaco e dell’intestino nell’animale morto o moribondo.
A dosi di 2 e 4 volte la dose massima somministrata nello studio di sviluppo definitivo dell’embrione.
Nella valutazione pre- e postnatale dello sviluppo nei ratti, l’atazanavir ha determinato una diminuzione transitoria del peso corporeo nella prole a dosi tossiche per la madre.
L’esposizione sistemica all’atazanavir a dosi che sono risultate tossiche per la madre è stata almeno uguale o leggermente superiore di quella osservata nell’uomo alla dose di 400 mg una volta al giorno. L’atazanavir è risultato negativo in un test di mutazione inversa di Ames ma ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro sia in assenza e che in presenza di attivazione metabolica.
In studi in vivo nei ratti, atazanavir non ha indotto formazione di micronuclei nel midollo osseo, danno al DNA nel duodeno (comet test) o riparazioni non previste del DNA nel fegato a concentrazioni plasmatiche e tissutali superiori a quelle risultate clastogeniche in vitro. In studi a lungo termine di cancerogenicità dell’atazanavir in topi e ratti,è stata osservata un’aumentata incidenza di adenomi epatici benigni solo nei topi femmina.
L’aumentata incidenza degli adenomi epatici benigni nei topi femmina era probabilmente secondaria ai cambiamenti citotossici epatici manifestati da necrosi nelle singole cellule ed è considerata non avere rilevanza per l’uomo alle dosi terapeutiche previste.
Non ci sono evidenze di oncogenesi in topi maschi o ratti. Atazanavir ha aumentato l’opacità della cornea bovina in uno studio in vitro sull’irritabilità oculare, indicando che potrebbe essere un irritante oculare in caso di contatto diretto con l’occhio.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.

Lattosio monoidrato Magnesio stearato Involucro della capsula: Gelatina Indigotina (E132) Titanio diossido (E171) Inchiostro bianco contenente: Gomma lacca Titanio diossido (E171) Ammonio idrossido Propilen glicole Simeticone

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.

2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.

Un flacone in polietilene ad alta densità (HDPE) chiuso con tappo in polipropilene a prova di bambino contenente 60 capsule. Ogni blister alluminio/alluminio contiene 6 capsule ciascuno, 60 capsule per confezione.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG 141.149 Staines Road Hounslow TW3 3JA Regno Unito

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

EU/1/03/267/005.006 A.I.C.
N.
036196032 A.I.C.
N.
036196069

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - Inizio Pagina.

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.

02 Marzo 2004

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - Inizio Pagina.

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.

19/07/2004

 

 

 

Ultimo aggiornamento: 07/05/2012.

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