QUADRAMET
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

  - [Vedi Indice] QUADRAMET, soluzione iniettabile.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Samario [¹⁵³Sm] lexidronam pentasodico: ………………….1,3GBq/ml alla data di calibrazione (pari A 20 - 46 µg/ml di samario per fiala)Per gli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

Attività disponibile: da 2 a 4GBq per fiala alla data di calibrazione.Il Samario-153 emette sia delle particelle beta di energia media che un fotone gamma visibile ed ha un’emivita fisica di 46,3ore (1,93giorni).
Le emissioni della radiazione principale del samario-153 sono indicate nella Tabella 1.

TABELLA 1: DATI SULL’EMISSIONE DELLA RADIAZIONE PRINCIPALE DEL SAMARIO-153
Radiazione	Energia(keV)*	Quantità
Beta	640	30%
Beta	710	50%
Beta	810	20%
Gamma	103	29%
* Per le emissioni beta sono indicate le energie massime, l’energia media della particelle beta è di 233keV.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Soluzione per iniezioni.QUADRAMET è fornito in fiale a dose unitaria che contengono una soluzione isotonica sterile, limpida, da incolore a color ambra chiara, senza conservanti, con un pH compreso fra 7,0 e 8,5.
La concentrazione radioattiva della soluzione è di 1,3GBq/ml (35,1mCi/ml) alla data di riferimento indicata sull’etichetta (data di calibrazione).
L’attività specifica del samario è di circa 28–65MBq/µg di samario (0,8 - 1,8mCi/µg di samario).

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

QUADRAMET è indicato per l’attenuazione del dolore osseo nei pazienti con metastasi scheletriche osteoblastiche dolorose che captano, alla scintigrafia ossea, i bifosfonati marcati con tecnezio [99mTc].La presenza di metastasi osteoblastiche che captano, alla scintigrafia ossea, i bifosfonati marcati con tecnezio [99mTc dovrà essere confermata prima dell’inizio della terapia.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

QUADRAMET deve essere somministrato soltanto da parte di medici esperti nell’uso di radiofarmaci e dopo una completa valutazione oncologica del paziente da parte di un medico qualificato.La dose consigliata di QUADRAMET è di 37MBq per kg di peso corporeo e deve essere somministra mediante un’iniezione endovenosa lenta, in un catetere intravenoso della durata di un minuto.
QUADRAMET non deve essere diluito prima dell’uso.I pazienti che rispondono favorevolmente a QUADRAMET generalmente iniziano a risentire un miglioramento del dolore entro una settimana dall’inizio del trattamento.
Il sollievo del dolore può durare da quatto settimane fino a quattro mesi.
I pazienti che hanno una diminuzione del dolore possono essere incoraggiati a diminuire il loro consumo di analgesici oppiacei.Una somministrazione ripetuta di QUADRAMET dovrà essere basata sulla risposta individuale del paziente al precedente trattamento e sui sintomi clinici.
Dovrà essere rispettato un intervallo minimo di 8 settimane, a condizione che vi sia il recupero di un’adeguata funzione del midollo osseo.I dati sulla sicurezza di dosaggi ripetuti del prodotto sono limitati e si basano sull’uso compassionevole del prodotto.Non sono disponibili dati clinici sulla sicurezza e sull’efficacia del prodotto in soggetti di età inferiore ai 18 anni.

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

QUADRAMET è controindicato:- nei pazienti con ipersensibilità conosciuta all’ EDTMP o a composti fosfonati simili- nelle donne in gravidanza- nei pazienti precedentemente sottoposti a chemioterapia o a radioterapia esterna di un emicorpo nelle precedenti 6 settimane.QUADRAMET è usato solo come agente palliativo e non deve essere usato contemporaneamente ad una chemioterapia mielotossica in quanto può fare aumentare la mielotossicità.Il prodotto non deve essere utilizzato contemporaneamente ad altri bifosfonati se alla scintigrafia ossea appare un’interferenza con il bifosfonato marcato con tecnezio [99mTc].

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

In assenza di dati clinici, la dose iniettata deve essere adattata alla funzione renale.L’uso di QUADRAMET non è consigliato in pazienti che presentano una funzione del midollo osseo compromessa da precedenti terapie o dalla malattia, a meno che i benefici della terapia non siano superiori ai rischi.A causa della possibile soppressione del midollo osseo in seguito alla somministrazione del farmaco, l’emogramma dovrà essere controllato settimanalmente per un periodo di almeno 8 settimane, iniziando 2 settimane dopo la somministrazione di QUADRAMET, o fino al recupero di una sufficiente funzione del midollo osseo.Il paziente dovrà ingerire (o ricevere per via endovenosa) un minimo di 500ml di liquidi prima dell’iniezione e dovrà essere invitato a urinare il più spesso possibile dopo l’iniezione alla scopo di minimizzare l’esposizione della vescica alle radiazioni.Dato che la clearance del QUADRAMET è rapida, le precauzioni relative alla radioattività eliminata per via urinaria non dovranno essere prese al di là delle 6-12ore successive alla somministrazione.Nei pazienti incontinenti dovranno essere prese delle precauzioni particolari, quali la cateterizzazione delle vescica, durante le sei ore successive alla somministrazione allo scopo di minimizzare il rischio di contaminazione radioattiva degli indumenti, della biancheria da letto e dell’ambiente.
Per gli altri pazienti, l’urina dovrà essere raccolta per almeno sei (6)ore.Nei pazienti con ostruzione urinaria si dovrà procedere alla cateterizzazione vescicale.I radiofarmaci devono essere ricevuti, usati e somministrati solo da persone autorizzate e in ambienti medici specialmente designati allo scopo.
Il suo ricevimento, lo stoccaggio, l’uso, il trasferimento e l’eliminazione sono soggetti alla regolamentazione e ad appropriate autorizzazioni rilasciate dai competenti organismi locali ufficiali.I radiofarmaci dovranno essere preparati dall’utilizzatore in modo da soddisfare sia i criteri di sicurezza radiologica che i requisiti di qualità farmaceutica.
Dovranno essere prese le necessarie precauzioni di asepsi, secondo le Buone Pratiche di Fabbricazione per i farmaci.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

A causa della possibilità di effetti additivi sul midollo osseo, il trattamento non dovrebbe essere somministrato contemporaneamente alla chemioterapia o ad una radioterapia esterna.
Il QUADRAMET può essere somministrato successivamente a questi trattamenti, dopo un periodo sufficiente per permettere un adeguato recupero della funzione del midollo osseo.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Il QUADRAMET è controindicato nelle donne in stato di gravidanza.
Dovrà essere accuratamente evitata l’eventualità di una possibile gravidanza.
Sarà necessario accertarsi che le donne in età di procreare ricevano una contraccezione efficace durante il trattamento e durante tutto il periodo del follow-up.Quindi se la somministrazione di QUADRAMET è considerata necessaria, il latte materno dovrà essere sostituito con latte artificiale, ed il latte materno dovrà essere eliminato.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Pur non essendo stata stabilita una relazione con il prodotto, i pazienti dovranno essere avvisati circa la possibilità di manifestare effetti indesiderati quali capogiro e confusione.
Quindi sarà necessario prestare particolare attenzione durante la guida di autoveicoli e/o durante la conduzione di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

Negli studi clinici è stata osservata, nei pazienti in trattamento con QUADRAMET, una diminuzione del numero di globuli bianchi e delle piastrine: il numero diminuiva fino ad un massimo di circa il 40-50% dei valori basali 3 - 5settimane dopo una dose, e generalmente ritornava ai valori precedenti il trattamento entro le 8 settimane successive al trattamento.I rari pazienti che hanno avuto una tossicità ematopoietica di grado 3 o 4, avevano generalmente nell’anamnesi una recente radioterapia esterna o una chemioterapia o avevano una malattia rapidamente progressiva con probabile interessamento del midollo osseo.Un piccolo numero di pazienti ha riferito un passeggero aumento del dolore osseo poco tempo dopo l’iniezione (reazione di esacerbazione).
Questo aumento del dolore è generalmente moderato e autolimitato e si manifesta entro le 72 ore dall’iniezione.
Queste reazioni rispondono generalmente alla somministrazione di analgesici.Sono stati riportati degli effetti indesiderati quali: astenia, vomito, diarrea, edema periferico, cefalea, ipotensione, vertigini, miastenia, confusione e sudorazione.
Non è stata determinata la relazione con il prodotto.In alcuni pazienti si sono verificate compressioni del midollo spinale o delle radici, una coagulazione intravasale disseminata e incidenti cerebrovascolari.
Tali eventi possono essere in relazione con l’evoluzione della malattia dei pazienti.
Quando sono presenti metastasi della colonna vertebrale a livello cervico-dorsale, non può essere escluso un aumento del rischio di compressione del midollo spinale.La dose di radiazioni proveniente da un’esposizione a fini terapeutici può dare luogo ad un aumento dell’incidenza di tumori e mutazioni.
E’ necessario assicurarsi che in tutti i casi i rischi della radiazione siano inferiori a quelli della malattia stessa.Il seguente elenco di effetti collaterali indesiderati si basa sulle osservazioni ricavate dalle sperimentazioni cliniche (Tabella 2)

Disturbi del sangue e del sistema linfatico	Molto comuni	Tossicità ematopoietica di grado 3 o 4
	Molto comuni	Diminuzione del numero di globuli bianchi Diminuzione del numero delle piastrine
	Non comuni	Coagulazione intravasale disseminata
Disturbi metabolici e della nutrizione	Comuni	Edema periferico
Disturbi del sistema nervoso	Comuni	Vertigini Confusione
	Comuni	Compressione del midollo/delle radici
	Non comuni	Incidenti cerebrovascolari
Disturbi vascolari	Comuni	Ipotensione
Disturbi dell’apparato gastrointestinale	Molto comuni	Nausea Vomito
	Comuni	Diarrea
Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo	Comuni	Sudorazione
Disturbi dell’apparato muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa.	Comuni	Miastenia
Disturbi generali e nel sito d’iniezione	Molto comuni	Astenia
	Comuni	Cefalea Reazione di esacerbazione

Molto comuni (≥ 10%)Comuni (< 10% - ≥ 1%)Non comuni (< 1 %- 1‰)Rari (< 1‰ - ≥ 1/10000)Molto rari (< 1/10000)

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Il prodotto deve essere somministrato solo da personale qualificato e in ambienti autorizzati.
La possibilità di un sovradosaggio farmacologico è di conseguenza remota.I rischi attesi sono associati ad un’accidentale somministrazione di un eccesso di radioattività.
La dose di radiazioni al corpo può essere diminuita favorendo la diuresi e il frequente svuotamento della vescica.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

Categoria farmacoterapeutica: radiofarmaco terapeutico con effetto antalgicoCodice ATC: V10BX02Il QUADRAMET ha un’affinità per il tessuto scheletrico e si concentra nelle aree ad alto turnover in stretta connessione con l’idrossiapatite; degli studi sul ratto hanno dimostrato che il QUADRAMET è rapidamente eliminato dal sangue e che si localizza nelle aree in crescita della matrice ossea ed in particolare negli strati di sostanza osteoide in via di mineralizzazione.In studi clinici che utilizzano delle tecniche di immagine radiologica piana, si è visto che il QUADRAMET si accumula con un rapporto lesione/osso normale di circa 5 e lesione/tessuto molle di circa 6.
Ne deriva quindi che le aree di interessamento metastatico possono accumulare delle quantità significativamente più grandi di QUADRAMET rispetto alle aree circostanti di osso normale.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

Nei pazienti, il QUADRAMET viene rapidamente eliminato dal sangue.
Trenta minuti dopo l’iniezione in 22 pazienti, rimaneva nel plasma solo il 9,6 ± 2,8% della dose somministrata.
Alla 4a e alla 24a ora la radioattività plasmatica era diminuita da 1,3±0,7% a 0,05±0,03%.
L’escrezione urinaria avveniva essenzialmente durante le prime 4 ore (30,3±13,5%).
A 12 ore il 35,3±13,6% della dose somministrata era stata escreta nelle urine.
L’analisi di campioni di urine ritrovava che la radioattività era presente come complesso invariato.
Nei pazienti con metastasi ossee diffuse vi era una minore escrezione urinaria, indipendentemente dalla quantità di radiofarmaco somministrato.
In studi su 453 pazienti affetti da diversi tumori maligni primitivi, l’uptake scheletrico totale di QUADRAMET era del 65,5±15,5% della dose somministrata.
E’ stata ritrovata una correlazione positiva tra l’uptake scheletrico ed il numero di siti metastatici.
In contrasto, l’uptake scheletrico era inversamente proporzionale alla radioattività plasmatica a 30 minuti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

I prodotti della radiolisi del Sm-EDTMP hanno dimostrato una tossicità renale nei ratti e nei cani con una dose massimale senza effetti di 2,5mg/kg.La somministrazione di dosi ripetute di samario [¹⁵³Sm]-EDTMP ai cani indica un leggero ritardo di recupero della depressione del midollo osseo e del ritorno alla norma dei parametri ematologici periferici rispetto a quanto succede in seguito alla somministrazione di una singola dose.Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità e sulla mutagenicità del Sm-EDTMP radioattivo, ma vista la dose di radiazioni risultante dall’esposizione terapeutica, si deve ritenere che presenti un rischio genotossico e cancerogeno.Il Sm-EDTMP non radioattivo non ha dimostrato alcun potenziale mutagenico in una serie di esami in vivo ed in vitro.
Si sono osservati gli stessi risultati con il Sm-EDTMP arricchito con prodotti di degradazione della radiolisi.In studi sul potenziale carcinogenico dell’EDTMP, si sono sviluppati, con alte dosi nei ratti, degli ostreosarcomi.
In assenza di proprietà genotossiche, questi effetti possono essere imputati alle proprietà chelanti dell’EDTMP che provoca delle alterazioni del metabolismo osseo.Non sono stati condotti studi per determinare l’effetto di QUADRAMET sulla fertilità.Misura della radiazioneLe dosi stimate di radiazioni assorbite in media da un paziente adulto in seguito ad un’iniezione IV di QUADRAMET sono indicate nella Tabella3.
Le stime della quantità di radiazioni erano basate su studi clinici di biodistribuzione che utilizzavano metodi per il calcolo della dose di radiazioni messi a punto dal Medical Internal Radiation Dose (MIRD) Committee della Società di Medicina Nucleare.Dato che il QUADRAMET è escreto nelle urine, l’esposizione alla radiazione era basata su un intervallo di svuotamento vescicale di 4,8ore.
Le stime della dose di radiazione per il midollo e per l’osso assumevano come base che la radioattività è depositata alla superficie dell’osso, in accordo con gli autoradiogrammi di campioni ossei presi da pazienti ai quali era stato somministrato il QUADRAMET.La dose di radioattività assorbita da organi specifici, che possono non essere l’organo bersaglio della terapia, può essere influenzata in misura significativa dalle alterazioni patofisiologiche provocate dal processo della malattia.
Questo dovrebbe essere tenuto presente nell’utilizzazione dei seguenti dati:

	TABELLA 3: DOSI DI RADIAZIONI ASSORBITE
Organo		Dose assorbita per attività iniettata (mGy/MBq)
Ghiandola surrenale		0,009
Cervello		0,011
Torace		0,003
Cistifellea		0,004
Parete del colon ascendente		0,005
Parete del colon discendente		0,010
Intestino tenue		0,006
Parete miocardica		0,005
Reni		0,018
Fegato		0,005
Polmoni		0,008
Muscolo		0,007
Ovaie		0,008
Pancreas		0,005
Midollo rosso		1,54
Superfici dell’osso		6,76
Pelle		0,004
Milza		0,004
Stomaco		0,004
Testicoli		0,005
Timo		0,004
Tiroide		0,007
Parete della vescica		0,973
Utero		0,011
Dose efficace (mSv/MBq)		0,307

Per questo prodotto la dose efficace equivalente risultante da un’attività iniettata di 2590MBq (70 mCi) è di 796 mSv.Per un’attività iniettata di 2590MBq, la dose tipica di radiazione all’organo bersaglio, le metastasi ossee è di 86,5Gy e la dose tipica di radiazione agli organi critici sono: superficie dell’osso normale 17,5Gy, midollo rosso 4,0Gy, parete della vescica 2,5Gy, reni 0,047Gy e ovaie 0,021Gy.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

Acqua per iniezioni

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

Nessuna conosciuta

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

Il prodotto scade un giorno dopo la data di calibrazione indicata sull’etichetta.Da usare entro 6 ore dallo scongelamento.
Dopo lo scongelamento, non ricongelare.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Il QUADRAMET è consegnato congelato in ghiaccio secco.Esso deve essere conservato al freddo ad una temperatura compresa fra -10C e -20C nella sua confezione d’origine.I procedimenti di conservazione devono essere in accordo alle norme nazionali per i materiali radioattivi.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

Fiala di vetro trasparente da 15 ml del tipo I della Farmacopea Europea, chiusa con un tappo di clorobutile/gomma ricoperto da uno strato di teflon e da una capsula flip-off di alluminio.Ogni fiala contiene da 1,5ml (2GBq alla calibrazione) a 3,1ml (4GBq alla calibrazione) di soluzione iniettabile.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Lasciare scongelare il prodotto a temperatura ambiente prima della somministrazione.La soluzione iniettabile deve essere osservata prima dell’uso.
Questa dovrà avere un aspetto limpido e senza particelle sospese.
L’operatore dovrà fare attenzione a proteggere gli occhi durante il controllo della limpidezza della soluzione.L’attività dovrà essere misurata con un calibratore di dosi immediatamente prima della somministrazione.
Prima della somministrazione di QUADRAMET è necessario controllare la dose che deve essere somministrata e l’identificazione del paziente.Dovranno essere rispettate le usuali precauzioni di sterilità e di radioprotezione.La somministrazione di radiofarmaci crea dei rischi per le altre persone a causa delle radiazioni esterne o della contaminazione attraverso le urine, il vomito etc.
Dovranno quindi essere adottate le necessarie misure di protezione dalle radiazioni secondo la regolamentazione nazionale.Per motivi di sicurezza contro le radiazioni, il paziente dovrà essere trattato in locali con le necessarie attrezzature per l’uso terapeutico di sorgenti radioattive non ermetiche.
Potrà uscirne quando i tassi di esposizione soddisfano i limiti stabiliti dalla regolamentazione in vigore.I residui radioattivi dovranno essere eliminati secondo le specifiche norme nazionali ed internazionali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

CIS bio internationalBoîte Postale 32F- 91192 GIF-SUR-YVETTE CedexFRANCIA

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

AIC N.
033111016 EU/1/97/057/001

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - [Vedi Indice].

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

5 febbraio 1998

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - [Vedi Indice].

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

Maggio 2002

 

 

Ultimo aggiornamento: 27/10/2008.

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