PROMETAX
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

 

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.

PROMETAX

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.

- Inizio Pagina PROMETAX 1,5 mg: ciascuna capsula contiene rivastigmina idrogeno tartrato pari a 1,5 mg di rivastigmina. PROMETAX 3 mg: ciascuna capsula contiene rivastigmina idrogeno tartrato pari a 3 mg di rivastigmina. PROMETAX 4,5 mg: ciascuna capsula contiene rivastigmina idrogeno tartrato pari a 4,5 mg di rivastigmina. PROMETAX 6 mg: ciascuna capsula contiene rivastigmina idrogeno tartrato pari a 6 mg di rivastigmina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.

Capsule rigide. PROMETAX 1,5 mg Polvere da quasi bianco a giallo pallido in una capsula con corpo di colore giallo e testa di colore giallo, con il marchio "ENA 713 1,5 mg" di colore rosso sul corpo. PROMETAX 3 mg Polvere da quasi bianco a giallo pallido in una capsula con corpo di colore arancione e testa di colore arancione, con il marchio "ENA 713 3 mg" di colore rosso sul corpo. PROMETAX 4,5 mg Polvere da quasi bianco a giallo pallido in una capsula con corpo di colore rosso e testa di colore rosso, con il marchio "ENA 713 4,5 mg" di colore bianco sul corpo. PROMETAX 6 mg Polvere da quasi bianco a giallo pallido in una capsula con corpo di colore arancione e testa di colore rosso, con il marchio "ENA 713 6 mg" di colore rosso sul corpo.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.

Trattamento sintomatico della demenza di tipo Alzheimer da lieve a moderatamente grave. Trattamento sintomatico della demenza da lieve a moderatamente grave in pazienti con malattia di Parkinson idiopatica.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.

Somministrazione: Il trattamento deve essere iniziato e controllato da un medico esperto nella diagnosi e terapia della demenza di Alzheimer o della demenza associata alla malattia di Parkinson. La diagnosi deve essere effettuata in accordo con le attuali linee guida.
La terapia con rivastigmina deve essere iniziata solo se è disponibile un “caregiver” (colui che assiste abitualmente il paziente) che controlli regolarmente l’assunzione del farmaco da parte del paziente. La rivastigmina va somministrata due volte al giorno, a colazione e a cena.
Le capsule vanno deglutite intere. Dose iniziale: 1,5 mg due volte al giorno. Titolazione del dosaggio: La dose iniziale è di 1,5 mg due volte al giorno.
Se questa dose risulta ben tollerata per almeno due settimane di trattamento, potrà essere aumentata a 3 mg due volte al giorno.
Successivi aumenti a 4,5 e poi a 6 mg due volte al giorno dovranno sempre basarsi sulla buona tollerabilità, per almeno due settimane, della dose in corso di somministrazione. Se durante il trattamento compaiono effetti avversi (es.
nausea, vomito, dolore addominale, perdita dell’appetito), perdita di peso o peggioramento dei sintomi extrapiramidali (es.
tremore) nei pazienti con demenza associata alla malattia di Parkinson, questi potrebbero rispondere alla sospensione di una o più dosi del farmaco.
In caso di persistenza degli effetti collaterali la dose giornaliera deve essere temporaneamente ridotta alla dose precedente ben tollerata, oppure può essere interrotto il trattamento. Dose di mantenimento: La dose efficace è da 3 a 6 mg due volte al giorno; per raggiungere il massimo beneficio terapeutico i pazienti devono essere mantenuti al più alto dosaggio ben tollerato. La dose massima raccomandata è di 6 mg due volte al giorno. Il trattamento di mantenimento puo’ essere continuato fino a quando sia riscontrabile un beneficio terapeutico.
Pertanto il beneficio clinico della rivastigmina deve essere rivalutato regolarmente, in particolare per i pazienti trattati con dosi inferiori a 3 mg due volte al giorno.
Se dopo 3 mesi di terapia con la dose di mantenimento il peggioramento dei sintomi della demenza non viene influenzato positivamente, il trattamento deve essere interrotto.
Anche nel caso in cui non sia piu’ riscontrabile un effetto terapeutico, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento. La risposta individuale alla rivastigmina non è prevedibile.
Comunque maggiore effetto terapeutico è stato riscontrato nei pazienti con demenza di grado moderato con malattia di Parkinson.
Alla stessa maniera un più ampio effetto è stato osservato nei pazienti con malattia di Parkinson con allucinazioni visive (vedere paragrafo 5.1). Non è stato studiato l’effetto terapeutico in studi clinici controllati verso placebo della durata di oltre 6 mesi. Reintroduzione della terapia: Se si interrompe il trattamento per parecchi giorni, si deve riprendere la terapia partendo da 1,5 mg due volte al giorno.
La titolazione del dosaggio deve poi essere eseguita come descritto sopra. Insufficienza renale e epatica: A causa dell’aumentata esposizione al farmaco, in caso di insufficienza renale o compromissione epatica lieve o moderata, la posologia deve essere accuratamente titolata a seconda della tollerabilita’ individuale (vedere paragrafo 5.2). Uso nei bambini: La rivastigmina non deve essere utilizzata nei bambini.

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.

L’assunzione di questo medicinale è controindicata nei pazienti con: ipersensibilità nota alla rivastigmina, ad altri derivati del carbammato o a qualsiasi altro eccipiente utilizzato nella formulazione. grave compromissione della funzionalità epatica, poichè il farmaco non è stato studiato in questa popolazione.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.

L'incidenza e la gravità degli eventi avversi generalmente aumenta con le dosi più alte.
Se si interrompe il trattamento per parecchi giorni, si deve riprendere la terapia partendo da 1,5 mg due volte al giorno per ridurre il rischio di reazioni avverse (es.
vomito). Titolazione del dosaggio: subito dopo l’aumento della dose sono stati osservati eventi avversi (es.
ipertensione e allucinazioni in pazienti con demenza di Alzheimer e peggioramento dei sintomi extrapiramidali, in particolare tremore, in pazienti con demenza associata a malattia di Parkinson).
Questi possono essere sensibili ad una riduzione della dose.
In altri casi, la somministrazione di Prometax è stata interrotta (vedere paragrafo 4.8). Disturbi gastrointestinali quali nausea e vomito, si possono verificare in modo particolare all’inizio del trattamento e/o in occasione di incrementi posologici.
Questi effetti si verificano piu’ frequentemente nelle donne.
I pazienti con malattia di Alzheimer tendono a perdere peso.
L’uso degli inibitori delle colinesterasi, rivastigmina compresa, è stato associato a perdita di peso in questi pazienti.
Durante la terapia il peso corporeo dei pazienti deve essere controllato. Qualora si verificassero, in associazione al trattamento con rivastigmina, episodi di vomito di grado severo, si deve procedere con opportuni aggiustamenti della dose come raccomandato al paragrafo 4.2.
Alcuni episodi di vomito di grado severo sono stati accompagnati da rottura esofagea (vedere paragrafo 4.8).
Tali episodi si sono verificati in particolare dopo incrementi del dosaggio di rivastigmina o dopo la somministrazione di alte dosi. Come con altri farmaci colinergici si deve prestare attenzione alla somministrazione di rivastigmina in pazienti con sindrome del nodo del seno o disturbi della conduzione (blocco seno-atriale, blocco atrio-ventricolare) (vedere paragrafo 4.8). Come altri farmaci colinergici la rivastigmina può provocare un aumento delle secrezioni acide gastriche.
E' consigliabile particolare prudenza nel trattamento di pazienti con ulcera gastrica o duodenale in fase attiva o in pazienti predisposti. Gli inibitori delle colinesterasi devono essere prescritti con cautela a pazienti con anamnesi positiva di asma o broncopneumopatia ostruttiva. I colinomimetici possono causare o aggravare ostruzioni urinarie e crisi convulsive.
Si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti predisposti a questo tipo di disturbi. L’impiego di rivastigmina in pazienti con grave demenza di Alzheimer o demenza associata alla malattia di Parkinson, in altri tipi di demenza, o in altri tipi di disturbi della memoria (es.
declino cognitivo correlato all’età) non è stato oggetto di studio. Come altri farmaci colinomimetici, la rivastigmina può aggravare o indurre sintomi extrapiramidali.
Un peggioramento (comprendente bradicinesia, discinesia, andatura anormale) ed un’aumentata incidenza o gravità del tremore sono stati osservati in pazienti con demenza associata alla malattia di Parkinson (vedere paragrafo 4.8).
E’ stato osservato ivi incluso un peggioramento nei pazienti con malattia di Parkinson, inclusa un’aumentata incidenza o intensità del tremore (vedere paragrafo 4.8).
Tali eventi possono, in alcuni casi, portare alla sospensione di rivastigmina (es.
interruzione causata dal tremore nell’1,7% dei pazienti con rivastigmina verso 0% in placebo).
Si raccomanda il monitoraggio clinico per questi eventi avversi.

04.5 Interazioni - Inizio Pagina.

Essendo un inibitore della colinesterasi, la rivastigmina può aumentare gli effetti dei miorilassanti di tipo succinilcolinico durante l’anestesia. Per i suoi effetti farmacodinamici, la rivastigmina non va somministrata in associazione con altri farmaci colinomimetici; essa può interferire con l’attività di farmaci anticolinergici. In studi su volontari sani nessuna interazione farmacocinetica è stata osservata fra rivastigmina e digossina, warfarin, diazepam o fluoxetina.
L’aumento del tempo di protrombina indotto da warfarin non è modificato dalla somministrazione di rivastigmina.
Con la somministrazione concomitante di digossina e rivastigmina non sono stati osservati effetti indesiderati sulla conduzione cardiaca. Considerando il suo metabolismo, appaiono improbabili interazioni farmacometaboliche, sebbene la rivastigmina possa inibire il metabolismo di altri farmaci mediato dalle butirrilcolinesterasi.

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.

Gravidanza: Per rivastigmina non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte.
Non sono stati osservati effetti sulla fertilità o sullo sviluppo embriofetale in ratti e conigli, ad eccezione delle dosi alle quali si è manifestata tossicità nella madre.
In studi peri-postnatali nel ratto, è stato osservato un aumento del tempo di gestazione.
Rivastigmina non deve essere usata durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Allattamento: Negli animali, la rivastigmina viene escreta nel latte.
Non è noto se la rivastigmina sia escreta nel latte umano e quindi le donne trattate con rivastigmina non devono allattare.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.

La malattia di Alzheimer può causare una graduale perdita della capacità di guidare o compromettere l’abilità di usare macchinari.
Inoltre la rivastigmina può indurre vertigini e sonnolenza, soprattutto all’inizio del trattamento o in concomitanza con l’aumento della dose.
Quindi la capacità dei pazienti con demenza trattati con rivastigmina di continuare a guidare o utilizzare macchine complesse deve essere abitualmente valutata dal medico curante.

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.

  Le reazioni avverse segnalate più frequentemente sono di natura gastrointestinale e comprendononausea (38%) e vomito (23%), soprattutto durante la fase di titolazione.
Negli studi clinici le donne sono risultate più sensibili degli uomini alle reazioni gastrointestinali e alla perdita di peso.
Leseguenti reazioni avverse, elencate in Tabella 1, si riferiscono a pazienti con demenza di Alzheimer trattati con Prometax. Tabella 1* Infezioni e infestazioni  Molto raroInfezioni urinarie Disturbi psichiatrici  ComuneAgitazione ComuneConfusione Non comuneInsonnia Non comuneDepressione Molto raroAllucinazioni Alterazioni del sistema nervoso  Molto comuneCapogiri ComuneCefalea ComuneSonnolenza ComuneTremori Non comuneSincope RaroCrisi convulsive Molto raroSindromi extrapiramidali(incluso un peggioramentodella malattia di Parkinson) Alterazioni cardiache  RaroAngina pectoris Molto raro Aritmia cardiaca (es.
bradicardia, blocco atrio-ventricolare, fibrillazione atriale e tachicardia) Alterazioni del sistema vascolare  Molto raroIpertensione Alterazioni dell’apparato gastrointestinale  Molto comuneNausea Molto comuneVomito Molto comuneDiarrea Molto comunePerdita di appetito ComuneDolore addominale e dispepsia RaroUlcera gastrica e duodenale Molto raroEmorragia gastrointestinale Molto raroPancreatite Non notoAlcuni episodi di vomito di grado severo sono stati accompagnati da rottura esofagea (vedi paragrafo 4-4) Alterazioni delsistema epatobiliare  Non comuneAlterazione dei test di funzionalità epatica Alterazioni della cute edel tessuto sottocutaneo  ComuneAumento della sudorazione RaroRash cutanei Disordini generali ealterazione del sito di somministrazione  ComuneFatica ed astenia ComuneMalessere Non comuneCadute accidentali Indagini diagnostiche  ComunePerdita di peso * Le reazioni avversesono classificate in ordine di frequenza decrescente utilizzando i seguenti parametri convenzionali: Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100; <1/10), non comune (≥1/1-000; <1/100), raro (≥1/10-000;<1/1-000), molto raro (<1/10-000), comprese segnalazioni isolate. La Tabella 2 mostra gli eventi avversi che derivano da uno specifico studio clinico della durata di24 settimane condotto con Prometax in pazienti con demenza associata alla malattia di Parkinson: tali eventi avversi sono risultati più frequenti nel gruppo trattato con Prometax rispetto al gruppo trattato con placebo. Nella Tabella 3 sono elencati il numero e la percentuale dei pazienti dello stesso studio con eventi avversi pre-definiti che potrebbero rispecchiare un peggioramento dei sintomi parkinsoniani. Tabella 2 table Eventi avversi in pazienti con demenza associata alla malattia di Parkinson (≥5% nel gruppo trattato con Prometax) Prometax N (%) Placebo N (%) Totale pazienti studiati 362 (100) 179 (100) Totale pazienti con eventi avversi 303 (83,7) 127 (70,9) Nausea 105 (29,0) 20 (11,2) Vomito 60(16,6) 3 (1,7) Tremore 37 (10,2) 7 (3,9) Diarrea 26 (7,2) 8 (4,5) Perdita di appetito 22 (6,1) 5 (2,8) Capogiri 21 (5,8) 2 (1,1) Peggioramento della malattia di Parkinson o parkinsonismo 20 (5,5) 3(1,7) Tabella 3 

Eventi avversi pre-definiti che potrebbero rispecchiare un peggioramentodei sintomi parkinsoniani in pazienti con demenza associata alla malattia diParkinson	Prometax N(%)	Placebo N(%)
Totale pazienti studiati	362 (100)	179 (100)
Totale pazienti con eventi avversi pre-definiti	99 (27,3)	28 (15,6)
Tremore	37 (10,2)	7 (3,9)
Cadute	21 (5,8)	11 (6,1)
Malattia di Parkinson (peggioramento)	12 (3,3)	2 (1,1)
Ipersecrezione salivare	5 (1,4)	0
Discinesia	5 (1,4)	1 (0,6)
Parkinsonismo	8 (2,2)	1 (0,6)
Ipocinesia	1 (0,3)	0
Disturbi del movimento	1 (0,3)	0
Bradicinesia	9 (2,5)	3 (1,7)
Distonia	3 (0,8)	1 (0,6)
Andatura anormale	5 (1,4)	0
Rigidità muscolare	1 (0,3)	0
Disturbi dell’equilibrio	3 (0,8)	2 (1,1)
Rigidità muscolo-scheletrica	3 (0,8)	0
Irrigidimento	1 (0,3)	0
Disfunzioni motorie	1 (0,3)	0

 

04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.

Sintomi: La maggior parte degli episodi di sovradosaggio accidentale sono stati asintomatici e quasi tutti i pazienti interessati hanno proseguito il trattamento con rivastigmina.
Nei casi di sovradosaggio sintomatico si sono osservati: nausea, vomito, diarrea, ipertensione o allucinazioni. A causa del noto effetto vagotonico degli inibitori delle colinesterasi sul battito cardiaco, si possono verificare episodi di bradicardia e/o sincope.
Si è verificato un caso di ingestione di 46 mg; dopo un trattamento conservativo il paziente si è completamente ripreso in 24 ore. Trattamento: Poiché la rivastigmina ha una emivita plasmatica di circa 1 ora e la durata dell’inibizione dell’acetilcolinesterasi è di circa 9 ore, in caso di sovradosaggio asintomatico si raccomanda di non somministrare altre dosi di rivastigmina nelle successive 24 ore.
Nei casi di sovradosaggio accompagnati da nausea e vomito gravi, si deve prendere in considerazione l’uso di antiemetici.
In caso di comparsa di altra sintomatologia, si dovrà predisporre un opportuno trattamento sintomatico. Nei casi di grave sovradosaggio si può utilizzare atropina.
Si raccomanda una dose iniziale di 0,03 mg/kg per via intravenosa di solfato di atropina, con successivi adeguamenti posologici conformemente alla risposta clinica.
È sconsigliato l’uso di scopolamina come antidoto.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.

  Categoria farmacoterapeutica: anticolinesterasici, codice ATC: N06D A03. La rivastigmina è un inibitore dell’acetil- e butirrilcolinesterasi di tipo carbamidico, che facilita la neurotrasmissione colinergica rallentando l’inattivazione della acetilcolina rilasciata dai neuroni colinergici funzionalmente integri.
La rivastigmina può quindi esercitare un miglioramento deideficit cognitivi a mediazione colinergica nella demenza associata alla malattia di Alzheimer e alla malattia di Parkinson. La rivastigmina interagisce con i suoi enzimi bersaglio formando un complesso a legame covalente che inattiva temporaneamente gli enzimi.
Nei giovani volontrari sani, una dose orale di 3 mg riducel’attività dell’acetilcolinesterasi (AChE) a livello del liquido cerebrospinale di circa il 40% nellaprima ora e mezza dalla somministrazione.
L’attività dell’enzima ritorna ai livelli basali dopo circa9 ore dal raggiungimento dell’effetto inibitorio massimo.
Nei pazienti con malattia di tipoAlzheimer, l’inibizione dell’AChE a livello del liquido cerebrospinale ad opera della rivastigmina è risultata dipendente dalla dose fino a 6 mg somministrata due volte al giorno, che è stata la massima dose testata.
In 14 pazienti con malattia di Alzheimer trattati con rivastigmina l’inibizionedell’attività della butirrilcolinesterasi a livello del liquido cerebrospinale è risultata simile a quella osservata per l’AChE. Studi clinici nella demenza di Alzheimer La valutazione dell’efficacia di rivastigmina è stata effettuata mediante l’uso di tre strumenti di valutazione indipendenti e dominio specifici, verificati ad intervalli regolari durante periodi di trattamento della durata di 6 mesi.
Questi strumenti sono la ADAS-Cog (una valutazione della capacità cognitiva), la CIBIC-Plus (una valutazione globale del paziente da parte del medico considerando quanto riportato anche dal “caregiver”), e la PDS (una valutazione effettuata dal“caregiver” delle normali attività quotidiane quali l’igiene personale, la capacità di alimentarsi, di vestirsi, di effettuare faccende domestiche, di fare acquisti, il mantenimento della capacità diorientarsi nell’ambiente circostante come pure il coinvolgimento in attività relative alla gestione del denaro, ecc.). I pazienti studiati avevano un punteggio al MMSE (Mini-Mental State Examination) compreso tra10 e 24- I risultati dei pazienti con risposta clinicamente significativa, emersi dall’analisi combinata di due degli studi, a dose flessibile, su tre studi pivotal multicentrici della durata di 26 settimane, condottiin pazienti affetti da demenza di tipo Alzheimer di grado lieve o moderatamente grave sono indicati nella Tabella 4, riportata piu’ oltre.
In questi studi era stato definito a priori quale miglioramento rilevante dal punto di vista clinico un miglioramento di almeno 4 punti della ADAS-Cog, un miglioramento della CIBIC-Plus o un miglioramento di almeno il 10% della PDS.
Viene inoltre fornita, nella stessa tabella, una definizione a posteriori della risposta. La definizione secondariadella risposta richiedeva un miglioramento di 4 punti o piu’ della ADAS-Cog, con nessun peggioramento della CIBIC-Plus e della PDS.
La dose media nei responders del gruppo 6–12 mg, corrispondente a questa definizione, era di 9,3 mg.
È importante notare che le scale utilizzate in questa indicazione variano, e il confronto diretto dei risultati per agenti terapeutici differenti non è valido. Tabella 4 

	Pazienti con risposta clinicamente significativa (%)
	Intent to Treat		Ultima osservazione effettuata
Misurazione della risposta	Rivastigmina 6–12 mg N="4"73	PlaceboN="4"72	Rivastigmina 6–12 mg N="3"79	PlaceboN="4"44
ADAS-Cog: miglioramento di almeno 4punti	21***	12	25***	12
CIBIC-Plus:miglioramento	29***	18	32***	19
PDS: miglioramento di almeno il 10%	26***	17	30***	18
Miglioramento di almeno 4 punti della ADAS-Cog senza peggioramento della CIBIC-Plus e della PDS	10*	6	12**	6

  *p<0,05, **pv0,01, ***p<0,001 Studi clinici nella demenza associata alla malattia di Parkinson L’efficacia della rivastigmina nella demenza associata alla malattia di Parkinson è stata dimostrata nella fase in doppio cieco di uno studio multicentrico, controllato verso placebo, della durata di 24 settimane, e nella sua estensione in aperto della durata di 24 settimane.
I pazienti arruolati in questo studio avevano un punteggio al MMSE (Mini-Mental State Examination) compreso tra 10 e 24- La valutazione dell’efficacia è stata effettuata mediante l’uso di due scale indipendenti, valutate ad intervalli regolari durante il periodo di trattamento della durata di 6 mesi, come riportato nella sottostante Tabella 5: la ADAS-Cog (una scala di valutazione della capacità cognitiva), e la valutazione generale ADCS-CGIC (una scala di valutazione globale del paziente da parte delmedico). 

Demenza associata con la malattia di Parkinson	ADAS-CogPrometax	ADAS-CogPlacebo	ADCS-CGIC Prometax	ADCS-CGIC Placebo
ITT + popolazione RDO	(N="3"29)	(N=161)	(N="3"29)	(N=165)
Media basale ± DS	23,8 ± 10,2	24,3 ± 10,5	n/a	n/a
Variazione media alla 24ma settimana ± DS	2,1 ± 8,2	-0,7 ± 7,5	3,8 ± 1,4	4,3 ± 1,5
Differenza a terapia accomodata	2,881		n/a
P verso placebo	<0,0011		0,0072
ITT - popolazione LOCF	(N="2"87)	(N=154)	(N="2"89)	(N=158)
Media basale ± DS	24,0 ± 10,3	24,5 ± 10,6	n/a	n/a
Variazione media alla 24ma settimana ± DS	2,5 ± 8,4	-0,8 ± 7,5	3,7 ± 1,4	4,3 ± 1,5
Differenza a terapia accomodata	3,541		n/a
P verso placebo	<0,0011		0,0012

 1  In base all’ANCOVA con il trattamento e il paese come fattori e la valutazione basale dell’ADAS- Cog come covariata 2  Valori medi presentati per comodità, analisi per categorie eseguita con test di van Elteren ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried ForwardSebbene l’effetto del trattamento sia stato dimostrato nella totalità della popolazione studiata, i dati suggeriscono che un effetto più ampio relativo al placebo è stato visto nel sottogruppo di pazienticon demenza di grado moderato associata alla malattia di Parkinson.
Allo stesso modo è stato osservato un effetto più importante del trattamento in quei pazienti con allucinazioni visive (vederetabella 6) Tabella 6 

Demenza associata con la malattia di Parkinson	ADAS-CogPrometax	ADAS-CogPlacebo	ADAS-CogPrometax	ADAS-CogPlacebo
Pazienti con allucinazioni visive			Pazienti senza allucinazioni visive
ITT + popolazione RDO	(n=107)	(n="6"0)	(n="2"20)	(n=101)
Media basale ± DS	25,4 ± 9,9	27,4 ± 10,4	23,1 ± 10,4	22,5 ± 10,1
Variazione media alla 24ma settimana ± DS	1,0 ± 9,2	-2,1 ± 8,3	2,6 ± 7,6	0,1 ± 6,9
Differenza a terapia accomodata	14,27		2,091
P verso placebo	0,0021		0,0151
Pazienti con demenza di grado moderato (MMSE 10-17)			Pazienti con demenza di grado lieve(MMSE 10-24)
ITT - popolazione RDO	(N=87)	(N="4"4)	(N="2"37)	(N=115)
Media basale ± DS	32,6 ± 10,4	33,7 ± 10,3	20,6 ± 7,9	20,7 ± 7,91
Variazione media alla 24ma settimana ± DS	2,6 ± 9,4	-1,8 ± 7,2	1,9 ± 7,7	-0,2 ± 7,5
Differenza a terapia accomodata	14,73		2,141
P verso placebo	0,0021		0,0101

1  In base all’ANCOVA con il trattamento e il paese come fattori e al valutazione basale dell'ADAS- Cog come covariata. ITT : Intent-To-Treat: RDO: Retrieved Drop Outs  

05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.

Assorbimento: La rivastigmina viene assorbita in modo rapido e completo.
Il picco delle concentrazioni nel plasma viene raggiunto entro 1 ora circa.
Come conseguenza dell’interazione tra il farmaco ed il suo enzima bersaglio, l’aumento della biodisponibilità è circa 1,5 volte superiore rispetto a quello atteso con l’aumento della dose.
Alla dose di 3 mg la biodisponibilità assoluta risulta del 36% ± 13% circa.
L’assunzione di rivastigmina con il cibo ritarda l’assorbimento (tmax) di 90’, riduce i valori di Cmax ed aumenta l’AUC di circa il 30%. Distribuzione: Circa il 40% di rivastigmina si lega alle proteine plasmatiche.
Attraversa rapidamente la barriera emato-encefalica e ha un volume apparente di distribuzione compreso tra 1,8 e 2,7 l/kg. Metabolismo: La rivastigmina viene metabolizzata in modo rapido ed esteso (emivita plasmatica di circa 1 ora) nel metabolita decarbamilato, principalmente per idrolisi da parte della colinesterasi.
In vitro, questo metabolita mostra un trascurabile effetto di inibizione dell’acetilcolinesterasi (<10%). In base agli studi in vitro e sugli animali, i principali isoenzimi del citocromo P450 sono coinvolti in misura trascurabile nel metabolismo della rivastigmina.
Dopo somministrazione intravenosa di 0,2 mg la clearance totale plasmatica di rivastigmina è di circa 130 l/h e si riduce a 70 l/h dopo somministrazione intravenosa di 2,7 mg. Escrezione: Non è stata rilevata la rivastigmina immodificata nell’urina; l’escrezione renale dei metaboliti rappresenta la principale via di eliminazione.
Dopo la somministrazione di 14C- rivastigmina, l’eliminazione renale è risultata rapida e praticamente completa (>90%) nelle 24 ore.
Meno dell’1% della dose somministrata viene escreto nelle feci.
Non si evidenzia alcun accumulo di rivastigmina o del metabolita decarbamilato in pazienti con malattia di tipo Alzheimer. Soggetti anziani: Sebbene la biodisponibilità della rivastigmina sia maggiore nei soggetti anziani rispetto a volontari sani giovani, gli studi condotti su pazienti Alzheimer di età compresa fra 50 e 92 anni non hanno segnalato nessuna modifica della biodisponibilità con l’età. Soggetti con compromissione della funzionalità epatica: I valori di Cmax e AUC della rivastigmina sono ripettivamente del 60% circa e più di due volte superiori nei soggetti con compromissione epatica da lieve a moderata rispetto ai soggetti sani. Soggetti con insufficienza renale: I valori di Cmax e AUC della rivastigmina sono più di due volte superiori nei soggetti con insufficienza renale moderata rispetto ai soggetti sani: tuttavia i valori di Cmax e AUC della rivastigmina in soggetti con insufficienza renale grave non sono modificati.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.

Studi di tossicità a dosi ripetute condotti su ratti, topi, cani hanno dimostrato effetti attribuibili soltanto ad un’eccessiva azione farmacologica.
Non è stata osservata alcuna tossicità per gli organi bersaglio.
A causa della sensibilità dei modelli animali usati non sono stati raggiunti margini di sicurezza relativi all’esposizione nell’uomo. La rivastigmina è risultata priva di attività mutagena in una batteria standard di test in vitro e in vivo, ad eccezione di un test di aberrazione cromosomica in linfociti periferici umani alla dose di 104 volte la massima dose somministrata in clinica.
Il test del micronucleo in vivo è risultato negativo. Non è emersa alcuna evidenza di carcinogenicità negli studi in topi, ratti alla dose massima tollerata, sebbene l’esposizione alla rivastigmina e ai suoi metaboliti sia stata inferiore rispetto all’esposizione nell’uomo.
Se rapportata alla superficie corporea, l’esposizione alla rivastigmina ed ai suoi metaboliti è risultata approssimativamente equivalente alla dose massima giornaliera consigliata nell’uomo di 12 mg; tuttavia, in confronto alla dose massima nell’uomo, nell’animale è stato raggiunto un valore multiplo di circa 6 volte. Negli animali la rivastigmina attraversa la placenta ed è escreta nel latte.
Studi per via orale in ratte e coniglie gravide non hanno fornito indicazioni sul potenziale teratogenico della rivastigmina.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.

Gelatina, magnesio stearato, ipromellosa, cellulosa microcristallina, silice precipitata, ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), titanio diossido (E171).

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.

5 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.

Blister da 14 capsule; vassoio PVC trasparente con un foglio di copertura azzurro.
Ogni scatola contiene 2, 4 o 8 blister. Flacone in polietilene ad alta densità con chiusura di plastica e guarnizione interna di induzione.
Ciascun flacone contiene 250 capsule.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.

Nessuna istruzione particolare

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Regno Unito Rappresentante per l’Italia: Biofutura Pharma S.p.A. Via Pontina km 30,400 – 00040 Pomezia (RM

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

EU/1/98/092/002 - PROMETAX 1,5 mg capsule rigide, 56 capsule rigide AIC n.
034318028/E EU/1/98/092/005 - PROMETAX 3 mg capsule rigide, 56 capsule rigide AIC n.
034318055/E EU/1/98/092/008 - PROMETAX 4,5 mg capsule rigide, 56 capsule rigide AIC n.
034318081/E EU/1/98/092/011 - PROMETAX 6 mg capsule rigide, 56 capsule rigide AIC n.
034318117/E

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - Inizio Pagina.

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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.

04.12.98/04.12.2003

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - Inizio Pagina.

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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.

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Ultimo aggiornamento: 07/05/2012.

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