Neupro
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

 

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.

Neupro 2 mg/24 h cerotto transdermico

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.

Ciascun cerotto rilascia 2 mg di rotigotina in 24 ore.
Ciascun cerotto di 10 cm2 contiene 4,5 mg di rotigotina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.

Cerotto transdermico. Cerotto sottile, a matrice, quadrato, con angoli arrotondati, composto da tre stati.
La parte esterna dello strato di rinforzo è di colore beige e presenta la scritta Neupro 2 mg/24 h.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.

Neupro è indicato per il trattamento dei segni e dei sintomi del morbo di Parkinson idiopatico allo stadio iniziale come monoterapia (cioè senza levodopa) o in combinazione con levodopa; ovvero nel corso della malattia, incluse le fasi tardive, quando l’efficacia della levodopa si riduce o diventa e si verificano fluttuazioni dell’effetto terapeutico (come effetto di fine dose o come fluttuazioni “on/off”).

04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.

Neupro viene applicato una volta al giorno.
Il cerotto deve essere applicato ogni giorno approssimativamente alla stessa ora.
Il cerotto rimane a contatto con la cute per 24 ore e viene successivamente sostituito da un cerotto nuovo, posizionato in un diverso sito di applicazione. Se il paziente dimentica di applicare il cerotto all’ora consueta o se il cerotto si stacca, un altro cerotto deve essere applicato per il resto della giornata. Posologia Le raccomandazioni di dosaggio si riferiscono alla dose nominale. Posologia in pazienti con morbo di Parkinson allo stadio iniziale: Una singola dose iniziale di 2 mg/24 h deve essere iniziata e aumentata settimanalmente di 2 mg/24 h fino al raggiungimento della dose efficace fino ad un massimo di 8 mg/24 h.
In alcuni pazienti la somministrazione di 4 mg/24 h può corrispondere alla dose efficace.
Nella maggior parte dei pazienti la dose efficace viene raggiunta entro 3 o 4 settimane con dosi di 6 mg/24 h o 8 mg/24 h, rispettivamente. La dose massima è di 8 mg/24 h. Posologia in pazienti con morbo di Parkinson in stadio avanzato con fluttuazioni: Una singola dose iniziale di 4 mg/24 h deve essere iniziata e aumentata settimanalmente di 2 mg/24 h fino al raggiungimento della dose efficace fino ad un massimo di 16 mg/24 h.
In alcuni pazienti la somministrazione di 4 mg/24 h o 6 mg/24 h può corrispondere alla dose efficace.
Nella maggior parte dei pazienti la dose efficace viene raggiunta entro 3 – 7 settimane con dosi di 8 mg/24 h fino ad un massimo di 16 mg/24 h. Per dosi superiori a 8 mg/24 h, è possibile utilizzare cerotti multipli per ottenere la dose finale: ad es. si possono ottenere 10 mg/24 h combinando un cerotto da 6 mg/24 h e un cerotto da 4 mg/24 h. Alterazioni della funzionalità epatica e renale: non è necessario modificare la dose nei pazienti con alterazioni da lievi a moderate della funzionalità epatica o con alterazioni da lievi a gravi della funzionalità renale, compresi i soggetti sottoposti a dialisi (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Bambini e adolescenti: l’uso di Neupro non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e efficacia. Interruzione del trattamento Neupro deve essere interrotto gradualmente.
La dose giornaliera deve essere ridotta in step di 2 mg/24 h per volta, possibilmente a giorni alterni, fino alla sospensione completa di Neupro (vedere paragrafo 4.4). Modo di somministrazione Il cerotto deve essere applicato sulla cute pulita, asciutta e intatta e sana, in corrispondenza di addome, cosce, anche, fianchi, spalle o braccia.
La riapplicazione nello stesso sito di somministrazione per 14 giorni deve essere evitata.
Neupro non deve essere collocato sulla cute arrossata, irritata o danneggiata (vedere paragrafo 4.4). Impiego e utilizzo: Ciascun cerotto è confezionato in bustina e deve essere applicato immediatamente dopo l’apertura della bustina stessa.
Staccare una metà dello strato protettivo e applicare la parte adesiva sulla cute, premendola con decisione sulla cute.
Quindi, piegare il cerotto all’indietro e staccare l'altra metà dello strato protettivo.
Evitare di toccare la parte adesiva del cerotto.
Premere con decisione sul cerotto con il palmo della mano per circa 20-30 secondi, in modo che possa aderire bene. Se un cerotto dovesse staccarsi, un nuovo cerotto deve essere applicato per il tempo che resta dell’intervallo di dosaggio di 24 ore. Il cerotto non deve essere tagliato in pezzi.

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Esami di risonanza magnetica nucleare o cardioversione (vedere paragrafo 4.4).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.

Se un paziente non risponde sufficientemente al trattamento con rotigotina, il passaggio ad un altro agonista della dopamina può fornire benefici aggiuntivi (vedere paragrafo 5.1). Lo strato di rinforzo di Neupro contiene alluminio.
Per evitare scottature della cute, Neupro deve essere rimosso se il paziente deve sottoporsi ad un esame di risonanza magnetica nucleare (RMN) o a cardioversione. È noto che gli agonisti della dopamina alterano la regolazione sistemica della pressione arteriosa, con conseguente ipotensione posturale/ortostatica.
Tali effetti sono stati osservati anche durante il trattamento con Neupro, ad ogni modo con incidenza simile a quella riscontrata in pazienti trattati con placebo. È stata riscontrata sincope associata all’applicazione di Neupro, ma con frequenza simile ai pazienti trattati con placebo. Si raccomanda di sottoporre a monitoraggio la pressione arteriosa, soprattutto all’inizio del trattamento, per il rischio generale di ipotensione ortostatica associato alla terapia dopaminergica. Neupro è stato associato alla comparsa di sonnolenza e di episodi di insorgenza di sonno improvvisa, in particolare in pazienti con morbo di Parkinson.
Sono stati descritti casi di insorgenza di sonno improvvisa durante le attività quotidiane, talvolta senza alcun segno premonitore.
È opportuno che il medico interroghi costantemente il paziente circa la presenza di stanchezza e sonnolenza, in quanto il paziente potrebbe tendere a ignorare questi sintomi se essi non vengono esplicitamente menzionati.
In questo caso, dovrebbe essere presa attentamente in considerazione la possibilità di una riduzione del dosaggio o dell’interruzione della terapia. In pazienti trattati per il morbo di Parkinson con agonisti della dopamina, incluso Neupro, sono stati descritti casi di abitudine patologica al gioco d'azzardo, aumento della libido e ipersessualità. Benché non siano stati descritti con Neupro, nei casi di interruzione improvvisa di una terapia dopaminergica sono stati riportati sintomi riconducibili a una sindrome neurolettica maligna.
Si raccomanda, pertanto, di interrompere gradualmente il trattamento (vedere paragrafo 4.2). È stata riportata la comparsa di allucinazioni e i pazienti devono essere informati di questa eventualità.
Complicanze fibrotiche: in alcuni pazienti trattati con agenti dopaminergici derivati dall’ergot sono stati segnalati casi di fibrosi retroperitoneale, infiltrati polmonari, effusione pleurica, ispessimento pleurico, pericardite e valvulopatia cardiaca.
Tali complicanze possono regredire in seguito all’interruzione della somministrazione del medicinale, ma non sempre si verifica una risoluzione completa. Sebbene tali reazioni avverse siano considerate dipendenti dalla struttura ergolinica di questi composti, non è noto se altri agonisti della dopamina, non derivati dell’ergot, possano indurne la comparsa. Non somministrare neurolettici come antiemetici ai pazienti trattati con agonisti della dopamina (vedere anche paragrafo 4.5). Si raccomanda un monitoraggio oftalmologico a intervalli regolari, oppure in presenza di disturbi visivi. Evitare di esporre l'area cutanea su cui è stato applicato il cerotto al calore esterno (luce solare eccessiva, cuscinetti termici e altre fonti di calore, quali la sauna o un bagno molto caldo). Possono verificarsi reazioni cutanee, generalmente di intensità lieve o modesta, in corrispondenza della sito di applicazione.
Si consiglia di variare giornalmente la sito di applicazione del cerotto (ad es. da destra a sinistra e dalla parte superiore del corpo alla parte inferiore).
La riapplicazione nello stesso sito di somministrazione per 14 giorni deve essere evitata.
Se le reazioni in corrispondenza del sito di applicazione permangono più di alcuni giorni, in caso di peggioramento o se la reazione cutanea si estende oltre il sito di applicazione, è opportuno rivalutare il rapporto rischio/beneficio per quel determinato paziente. In caso di rash cutaneo o irritazione provocati dal cerotto transdermico, evitare l’esposizione alla luce solare diretta fino alla guarigione della lesione cutanea.
L’esposizione alla luce solare può comportare alterazioni del colore della pelle. In caso di comparsa di una reazione cutanea generalizzata (ad es.
rash allergico, compresi i rash eritematosi, maculari o papulari o il prurito) il trattamento con Neupro deve essere interrotto. Si raccomanda prudenza nel trattamento dei pazienti con alterazioni gravi della funzionalità epatica, perché tale condizione può ridurre la clearance della rotigotina.
L’uso di Neupro non è stato studiato in questa categoria di pazienti.
In caso di ulteriore peggioramento della funzionalità epatica può rendersi necessaria una riduzione della dose.
Un accumulo imprevisto di rotigotina può verificarsi anche in caso di peggioramento acuto della funzionalità renale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). L’incidenza di alcune reazioni avverse di tipo dopaminergico, quali allucinazioni, discinesia ed edema periferico è generalmente più elevata in caso di somministrazione contemporanea di L-dopa.
Se ne dovrà tener conto al momento della prescrizione di rotigotina. Negli studi clinici, dopo 6 mesi la frequenza specifica di edema periferico è risultata circa del 4% ed è rimasta tale durante l’intero periodo di osservazione, lungo fino a 36 mesi.

04.5 Interazioni - Inizio Pagina.

Dal momento che la rotigotina è un agonista della dopamina, si presume che gli antagonisti della dopamina, quali i neurolettici (ad es.
fenotiazine, butirrofenoni, tioxanteni) o la metoclopramide possano ridurre l’efficacia del Neupro e, pertanto, la loro somministrazione contemporanea deve essere evitata.
A causa dei possibili effetti additivi, deve essere usata prudenza nei pazienti che assumono sedativi, altri deprimenti del SNC (sistema nervoso centrale) (ad es.
benzodiazepine, antipsicotici, antidepressivi) o alcool in combinazione con la rotigotina. La somministrazione contemporanea di principi attivi ad induzione enzimatica (ad es.
rifampicina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina, erba di S.
Giovanni/Hypericum perforatum) non è stata studiata. La somministrazione contemporanea di L-dopa e carbidopa con rotigotina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica della rotigotina, e la rotigotina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di L-dopa e carbidopa. Neupro può potenziare indesiderabili reazioni avverse dopaminergiche della L-dopa e può provocare e/o esacerbare una discinesia preesistente, come descritto per altri agonisti della dopamina.

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.

Non esistono dati affidabili relativi all’uso del Neupro nelle gestanti.
Dagli studi condotti sugli animali non risultano effetti teratogeni nei ratti e nei conigli, ma nei ratti e nei topi sono stati osservati effetti embriotossici in seguito alla somministrazione di dosi tossiche per le femmine (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per la specie umana non è noto.
L’uso della rotigotina deve essere evitato durante la gravidanza. Dal momento che la rotigotina riduce la secrezione di prolattina nella specie umana, ci si attende un effetto inibitorio sulla lattazione.
Gli studi condotti nel ratto hanno dimostrato che la rotigotina e/o il/i suo/i metabolita/i vengono escreti nel latte materno.
In assenza di dati relativi alla specie umana, l’allattamento deve essere interrotto.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.

La rotigotina può compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Ai pazienti trattati con la rotigotina, che presentano sonnolenza e/o episodi di insorgenza di sonno improvvisa, deve essere raccomandato di non guidare e di non dedicarsi ad attività (ad es.
l’uso di macchinari) in cui l'alterata capacità di attenzione possa esporre loro stessi o altre persone al rischio di gravi incidenti o morte, fino a che tali episodi ricorrenti e la sonnolenza non si siano risolti (vedere anche i paragrafi 4.4 e 4.5).

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.

 In base all’analisi dei dati complessivi derivati da studi clinici controllati con placebo, comprendentiun totale di 1-083 pazienti trattati con Neupro e 508 pazienti trattati con placebo, nel 73,0% deipazienti trattati con Neupro e nel 56,3% dei pazienti trattati con placebo si è manifestata almeno unareazione avversa. All’inizio della terapia possono verificarsi reazioni avverse di tipo dopaminergico, quali nausea evomito.
Esse sono generalmente di intensità lieve o modesta e transitori, anche in caso di prosecuzionedel trattamento.Reazioni avverse segnalate in più del 10% dei pazienti trattati con il cerotto transdermico Neupro, sono nausea, capogiro, sonnolenza e reazioni in corrispondenza del sito di applicazione. Negli studi in cui il sito di applicazione è stato cambiato come descritto in questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto e nel foglio illustrativo, il 35,7% degli 830 pazienti trattati con il cerotto transdermico Neupro ha mostrato reazioni in corrispondenza del sito di applicazione.
La maggior partedi tali reazioni era di intensità lieve o moderata e limitata al sito di applicazione, e l’interruzione del trattamento con Neupro si è resa necessaria solo nel 4,3% di tutti i pazienti trattati. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescentedi gravità. La tabella seguente riassume le reazioni avverse del farmaco riportate in tutti gli studi condotti con pazienti affetti da morbo di Parkinson. 

MedDRAclassificazione sistemica organica	Molto comune>1/10	Comune>1/100, £1/10	Non comune>1/1-000, £1/100	Raro£1/1-000
Alterazioni delsistemaimmunitario			ipersensibilità
Alterazioni delmetabolismo e della nutrizione			anoressia,diminuzione dell’appetito
Disturbipsichiatrici		disturbi della percezioneb (allucinazionia,allucinazioni visivea, allucinazioni udtive, illusioni), stato confusionale, sogni anomalia, insonniaa	attacchi di sonnoa,disturbi psicotici (compresa psicosi paranoide), disturbi compulsivi (compresi l’abitudine patologica al gioco d’azzardo e atti compulsivi), aumento dellalibido (compresa ipersessualità), ansia, disturbi del sonnoa, incubi, disorientamento
Alterazioni delsistema nervoso	sonnolenzaa,capogiroa	discinesiaa,capogiro posturale, cefaleaa	sincope, sincopevasovagale, distonia,ipersonnia, letargia,disturbi dell’attenzione, alterazioni della memoria, parestesia, disgeusia, disturbi dell’equilibrio, tremore	convulsioni, perditadi coscienza
Disturbi oculari(vedere paragrafo 4-4)			disturbi visivi,fotopsia, visione confusa

 

MedDRAclassificazione sistemica organica	Molto comune>1/10	Comune>1/100, £1/10	Non comune>1/1-000, £1/100	Raro£1/1-000
Alterazionidell’apparato uditivo e vestibolare			vertigine (compresala vertigine posizionale)
Alterazionicardiache			fibrillazione atriale,aumento della frequenza cardiaca, palpitazioni	tachicardiasopraventricolare
Alterazioni delsistema vascolare		ipotensioneortostatica (vedere paragrafo 4-4)	ipertensionea,ipotensione
Alterazionidell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino			tosse, singhiozzoa,dispnea
Alterazionidell’apparato gastrointestinale	nauseaa	vomitoa, diarreaa,stipsia, dispepsiaa, secchezza dellefaucia	dolore addominale(compreso dolore alla parte superiore dell’addome), disturbi di stomaco
Alterazioni delsistema epatobiliare		aumento deglienzimi epatici (compresi GGT, ALAT, ASAT)
Alterazioni dellacute e del tessuto sottocutaneo		rash cutaneo(compreso rash allergico e maculare; compreso esantema) (vedere paragrafo 4-4), eritemaa, prurito, iperidrosia	pruritogeneralizzato, dermatite da contatto, irritazione cutanea
Alterazionidell’apparatomuscoloscheletrico e del tessuto connettivo			gonfiore articolare
Disordini delsistemariproduttivo e della mammella			disfunzione erettile
Disordini generali ealterazioni del sito di somministrazione	reazioni nel sito di applicazioneb(compresi: eritemaa, pruritoa, irritazionea, bruciorea, dermatitea, infiammazione, papule, vescicole,	edema perifericoa,condizioni astenicheb (compreso: affaticamentoa, astenia, malessere), riduzione del peso	disturbi dell’andaturaa,sensazione di malessere, aumento del pesoa

 

MedDRAclassificazione sistemica organica	Molto comune>1/10	Comune>1/100, £1/10	Non comune>1/1-000, £1/100	Raro£1/1-000
	vesciche, dolore,ipersensibilità) (vedere paragrafo 4-4)
Lesioni,avvelenamento e complicazioni di procedure terapeutiche		cadute

a  Queste reazioni avverse sono state segnalate negli studi controllati con placebo con una frequenza di almeno l’1% maggiore rispetto ai pazienti trattati con placebob  Termine di alto livello Neupro è stato associato con la comparsa di sonnolenza, comprendente un’eccessiva sonnolenza diurna ed episodi di insorgenza di sonno improvvisa.
In casi isolati, “l’insorgenza di sonno improvvisa” si è verificata mentre il paziente era alla guida di un autoveicolo, con conseguenti incidenti stradali.
Vedere anche i paragrafi 4-4 e 4-7- Pazienti trattati per il morbo di Parkinson con agonisti della dopamina, incluso Neupro, sono stati segnalati per aver mostrato segni di abitudine patologica al gioco d'azzardo, aumento della libido e ipersessualità, generalmente reversibili dopo riduzione della dose o interruzione del trattamento. 

04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.

Le reazioni avverse più probabili sarebbero quelle legate al profilo farmacodinamico di un agonista della dopamina e comprendono: nausea, vomito, ipotensione, movimenti involontari, allucinazioni, confusione, convulsioni e altri segni di stimolazione dopaminergica centrale. Non sono noti antidoti contro il sovradosaggio degli agonisti della dopamina.
In caso di sospetto sovradosaggio, il cerotto o i cerotti devono essere rimossi immediatamente dalla cute del paziente.
I livelli di rotigotina si riducono dopo la rimozione del cerotto.
Prima di interrompere completamente la somministrazione di rotigotina, vedere il paragrafo 4.2.
Il paziente deve essere sottoposto ad attento monitoraggio, comprendente la registrazione della frequenza e del ritmo cardiaci e della pressione arteriosa.
Dal momento che più del 90% della rotigotina è legato alle proteine plasmatiche, non ci si attende alcun beneficio clinico dalla dialisi. Il trattamento del sovradosaggio può richiedere misure terapeutiche generali volte a mantenere stabili i segni vitali.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.

Categoria farmacoterapeutica: agonisti della dopamina, rotigotina; codice ATC: N04BC09. La rotigotina è un agonista della dopamina non ergolinico D3/D2/D1, indicato per il trattamento del morbo di Parkinson.
Si ritiene che i suoi effetti positivi siano dovuti all’attivazione dei recettori D3, D2 e D1 nell’area cerebrale del caudato-putamen. La rotigotina allevia i segni e i sintomi del morbo di Parkinson idiopatico. Studi clinici L’efficacia del Neupro nel trattamento dei segni e dei sintomi del morbo di Parkinson idiopatico è stata valutata nell’ambito di un programma multinazionale di sviluppo di farmaci, comprendente 4 studi registrativi paralleli, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo. Due studi riguardanti l’efficacia di Neupro nel trattamento dei segni e dei sintomi del morbo di Parkinson idiopatico sono stati condotti con pazienti non sottoposti a terapia concomitante con agonisti della dopamina, che non avevano mai ricevuto L-dopa oppure nei quali la somministrazione di L-dopa risaliva a ≤6 mesi addietro.
La valutazione dell’esito clinico primario è servita come punteggio per la componente delle Activities of Daily Living (ADL), parte II, più la componente Motor Examination, parte III, dell’Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS). L’efficacia è stata determinata in base alla risposta alla terapia da parte del paziente, in termini di miglioramento di responder e di punteggio assoluto nelle scale ADL e Motor Examination combinate (UPDRS parte II+III).
In un primo studio in doppio cieco, a 177 pazienti è stata somministrata la rotigotina e a 96 pazienti un placebo.
La dose di rotigotina o di placebo è stata titolata fino al raggiungimento della dose ottimale e somministrata ai pazienti con incrementi settimanali di 2 mg/24 h, iniziando con 2 mg/24 h e fino ad una dose massima di 6 mg/24 h.
I pazienti di ciascun gruppo hanno ricevuto la propria dose di mantenimento ottimale per 6 mesi. Al termine della terapia di mantenimento, nel 91% dei pazienti inseriti nel gruppo della rotigotina la dose ottimale era la dose massima consentita, vale a dire 6 mg/24 h.
Un miglioramento pari al 20% è stato riscontrato nel 48% dei pazienti trattati con rotigotina e nel 19% dei pazienti trattati con placebo (differenza 29% CI95% 18%; 39%, p<0,0001).
Con la rotigotina, il miglioramento medio nel punteggio UPDRS (parti II+III) era pari a -3,98 punti (valore base 29,9 punti), mentre nel gruppo trattato con placebo è stato registrato un peggioramento di 1,31 punti (valore base 30,0 punti).
La differenza, statisticamente significativa, era di 5,28 punti (p<0,0001). In un secondo studio in doppio cieco, a 213 pazienti è stata somministrata la rotigotina, 227 pazienti sono stati trattati con il ropinirolo e 117 pazienti hanno ricevuto un placebo.
La dose di rotigotina è stata titolata fino al raggiungimento della dose ottimale e somministrata ai pazienti con incrementi settimanali di 2 mg/24 h, iniziando con 2 mg/24 h e fino ad una dose massima di 8 mg/24 h, nell’arco di 4 settimane.
Nel gruppo trattato con il ropinirolo, la dose è stata titolata fino al raggiungimento della dose ottimale, fino ad un massimo di 24 mg/die, nell'arco di 13 settimane.
I pazienti inseriti in ciascun gruppo hanno ricevuto la propria dose di mantenimento per 6 mesi. Al termine della terapia di mantenimento, nel 92% dei pazienti inseriti nel gruppo della rotigotina la dose ottimale era la dose massima consentita, vale a dire 8 mg/24 h.
Un miglioramento pari al 20% è stato riscontrato nel 52% dei pazienti trattati con rotigotina, nel 68% dei pazienti trattati con ropinirolo e nel 30% dei pazienti trattati con placebo (differenza rotigotina versus placebo 21,7%; CI95% 11,1%; 32,4%, differenza ropinirolo versus placebo 38,4% CI95% 28,1%; 48,6%, differenza ropinirolo versus rotigotina 16,6%; CI95% 7,6%; 25,7%).
Il miglioramento medio nel punteggio UPDRS (parti II+III) era di 6,83 punti (valore base 33,2 punti) nel gruppo della rotigotina, 10,78 punti nel gruppo del ropinirolo (valore base 32,2 punti) e 2,33 punti nel gruppo del placebo (valore base 31,3 punti).
Tutte le differenze tra i trattamenti attivi e il placebo erano statisticamente significative.
Anche la differenza di efficacia tra ropinirolo e rotigotina si è rivelata statisticamente significativa in favore del ropinirolo. Due ulteriori studi sono stati condotti in pazienti sottoposti contemporaneamente a terapia con levodopa.
La valutazione dell’esito clinico primario è stata la riduzione del tempo “off” (ore).
L’efficacia è stata determinata in base alla risposta alla terapia da parte del paziente, in termini di responder e di miglioramento assoluto della durata del tempo “off”. Nel primo studio in doppio cieco, 113 pazienti hanno ricevuto rotigotina fino a una dose massima di 8 mg/24 h, 109 pazienti hanno ricevuto rotigotina fino a una dose massima di 12 mg/24 h e 119 pazienti un placebo.
La dose di rotigotina o di placebo è stata titolata fino al raggiungimento della dose ottimale e somministrata ai pazienti con incrementi settimanali di 2 mg/24 h, iniziando con 4 mg/24 h. I pazienti di ciascun gruppo hanno ricevuto la propria dose di mantenimento ottimale per 6 mesi.
Al termine della terapia di mantenimento, è stato riscontrato un miglioramento pari al almeno il 30% nel 57% e nel 55% dei pazienti a cui erano stati rispettivamente somministrati 8 mg/24 h e 12 mg/24 h di rotigotina e nel 34% pazienti trattati con placebo (differenze rispettivamente 22% e 21%, CI95% rispettivamente 10%; 35% e 8%; 33%, p<0,001 per entrambi i gruppi trattati con rotigotina).
Con la rotigotina, la riduzione media del tempo “off” stato rispettivamente pari a 2,7 e 2,1 ore, mentre nel gruppo trattato con placebo è stata registrata una riduzione di 0,9 ore.
Le differenze erano statisticamente significative (rispettivamente p<0,001 e p=0,003). Nel secondo studio in doppio cieco, 201 pazienti hanno ricevuto rotigotina, 200 pazienti hanno ricevuto pramipexolo e 100 pazienti hanno ricevuto un placebo.
La dose di rotigotina è stata titolata fino al raggiungimento della dose ottimale e somministrata ai pazienti con incrementi settimanali di 2 mg/24 h, iniziando con 4 mg/24 h e fino ad una dose massima di 16 mg/24 h.
Nel gruppo trattato con il pramipexolo, i pazienti hanno ricevuto 0,375 mg la prima settimana, 0,75 mg la seconda settimana e la dose è stata titolata in ulteriori incrementi settimanali di 0,75 mg fino al raggiungimento della dose ottimale, fino ad un massimo di 4,5 mg/die.
I pazienti inseriti in ciascun gruppo hanno ricevuto la propria dose di mantenimento per 4 mesi. Al termine della terapia di mantenimento, un miglioramento pari ad almeno il 30% è stato riscontrato nel 60% dei pazienti trattati con rotigotina, nel 67% dei pazienti trattati con pramipexolo e nel 35% dei pazienti trattati con placebo (differenza rotigotina versus placebo 25%; CI95% 13%; 36%, differenza pramipexolo versus placebo 32% CI95% 21%; 43%, differenza pramipexolo versus rotigotina 7%; CI95% -2%; 17%).
La riduzione media del tempo “off” è stata di 2,5 ore nel gruppo della rotigotina, 2,8 ore nel gruppo del pramipexolo e 0,9 ore nel gruppo del placebo.
Tutte le differenze tra i trattamenti attivi e il placebo erano statisticamente significative.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.

Assorbimento Dopo l’applicazione il cerotto transdermico rilascia costantemente la rotigotina, che viene assorbita dalla cute.
Le concentrazioni di steady-state vengono raggiunte dopo uno o due giorni dall’applicazione del cerotto e si mantengono ad un livello stabile con una sola applicazione giornaliera del cerotto per 24 ore.
Le concentrazioni plasmatiche di rotigotina mostrano un aumento proporzionale alla dose per dosi comprese tra 2 mg/24 h e 16 mg/24 h. In 24 ore viene rilasciato approssimativamente il 45% del principio attivo contenuto nel cerotto.
La biodisponibilità assoluta dopo applicazione transdermica è di circa 37%. La rotazione del sito di applicazione del cerotto può comportare differenze giornaliere dei livelli plasmatici.
Le differenze della biodisponibilità della rotigotina erano comprese tra l’1% (anca versus addome) e il 41% (spalla versus coscia).
Tuttavia, non vi sono indizi di un effetto rilevante di tali differenze sull'esito clinico. Distribuzione In vitro, il legame della rotigotina alle proteine plasmatiche è di circa il 92%. Il volume apparente di distribuzione nell’uomo è di circa 84 l/kg. Metabolismo La rotigotina viene in gran parte metabolizzata: il metabolismo avviene tramite N-dealchilazione e coniugazione diretta e secondaria.
I risultati ottenuti in vitro indicano che diverse isoforme CYP sono in grado di catalizzare la N-dealchilazione della rotigotina.
I metaboliti principali sono coniugati solfati e glucuronidi della sostanza madre, oltre che metaboliti N-disalchilici, biologicamente inattivi. I dati sui metaboliti sono incompleti. Eliminazione Circa il 71% della rotigotina viene escreto nelle urine e una parte minore, corrispondente al 23% circa, viene eliminata con le feci. La clearance della rotigotina dopo somministrazione transdermica è di circa 10 l/min e l’emivita di eliminazione è compresa tra 5 e 7 ore. Dal momento che il medicinale viene somministrato per via transdermica, non ci si attendono interazioni da parte del cibo o di disturbi gastrointestinali. Categorie particolari di pazienti Poiché la terapia con Neupro viene iniziata con una dose bassa, che viene gradatamente aumentata in base alla tollerabilità clinica al fine di ottenere un risultato terapeutico ottimale, non è necessario modificare la dose in base al sesso, al peso o all’età. Nei pazienti con alterazioni moderate della funzionalità epatica o con alterazioni da lievi a gravi della funzionalità renale non sono stati osservati aumenti significativi dei livelli plasmatici di rotigotina.
Gli effetti dell’applicazione di Neupro non sono stati analizzati nei pazienti con alterazioni gravi della funzionalità epatica. I livelli plasmatici dei coniugati della rotigotina e dei suoi metaboliti disalchilici aumentano in presenza di alterazioni della funzionalità renale.
Tuttavia, è improbabile che tali metaboliti contribuiscano alla comparsa degli effetti clinici.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.

In studi di tossicità a dose ripetuta e a lungo termine, gli effetti principali erano associati alla farmacodinamica degli agonisti della dopamina e alla conseguente riduzione della secrezione di prolattina. Dopo una somministrazione singola di rotigotina, nel ratto pigmentato e nella scimmia il legame con i tessuti contenenti melanina (ad es.
gli occhi) era evidente, ma regrediva lentamente nei 14 giorni del periodo di osservazione. In uno studio di 3 mesi, condotto sui ratti albini, è stata osservata tramite microscopia a trasmissione una degenerazione retinica in seguito alla somministrazione di dosi 2,8 volte superiori alla dose massima raccomandata nell’uomo, calcolata in mg/m2.
Gli effetti sono stati più pronunciati nei ratti femmine.
Non sono stati condotti ulteriori studi al fine di valutare la patologia specifica.
In nessuno degli studi tossicologici condotti e in nessuna delle specie animali impiegate è stata osservata una degenerazione retinica nell'ambito dell'esame istopatologico routinario degli occhi.
La rilevanza clinica di questi dati per l’uomo è ancora sconosciuta. In studi di carcinogenesi, nei ratti maschi sono stati riscontrati tumori e iperplasia delle cellule di Leydig.
La comparsa di tumori maligni è stata riscontrata prevalentemente nell'utero di femmine trattate con dosi medie e alte.
Tali alterazioni rappresentano effetti ben noti degli agonisti della dopamina nel ratto in seguito a trattamento a lungo termine e sono considerati non rilevanti per l’uomo. Gli effetti della rotigotina sulla riproduzione sono stati studiati nel ratto, nel coniglio e nel topo.
La rotigotina si è dimostrata non teratogena in tutte e tre le specie, ma è risultata embriotossica nel ratto e nel topo in seguito a somministrazione di dosi tossiche per le madri.
Nel ratto, la rotigotina non ha avuto effetti sulla fertilità maschile, ma ha indotto una riduzione significativa della fertilità femminile nel ratto e nel topo a causa dei suoi effetti sui livelli di prolattina, che nei roditori sono particolarmente significativi. La rotigotina non ha indotto mutazioni geniche nel test di Ames, ma ha mostrato effetti nel Mouse Lymphoma Assay in vitro dopo attivazione metabolica ed effetti meno marcati senza attivazione metabolica.
Tale effetto mutageno è stato attribuito ad un effetto clastogenico della rotigotina.
Questo effetto non è stato confermato in vivo nel Mouse Micronucleus Test e nel test Unscheduled DNA Synthesis (UDS) nel ratto.
Dal momento che si è dimostrato a grandi linee parallelo ad una riduzione relativa della crescita totale delle cellule, può essere correlato ad un effetto citotossico della sostanza.
Pertanto, il significato di un singolo risultato positivo nel test mutagenico in vitro non è noto.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.

Strato di rinforzo: pellicola in poliestere rivestita di silicone e alluminio, colorata con uno strato di pigmento (titanio diossido (E171), pigmento giallo 95, pigmento rosso 166) e riportante una scritta (pigmento rosso 144, pigmento giallo 95, pigmento nero 7). Matrice autoadesiva: poli(dimetilsiloxano, trimetilsilil silicato)-copolimerizzato, povidone K90, sodio metabisolfito (E223), ascorbile palmitato (E304) e DL-α-tocoferolo (E307). Strato protettivo: pellicola in poliestere rivestita con fluoropolimero trasparente

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.

2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.
Conservare nella confezione originale.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.

Bustina a strappo in scatola di cartone: un lato è costituito da un copolimero di etilene (strato interno), una pellicola di alluminio, una pellicola in polietilene a bassa densità e carta; l’altro lato è costituito da polietilene (strato interno), alluminio, copolimero di etilene e carta. Il cartone contiene 7, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90 o 100 cerotti transdermici sigillati in bustina singola. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.

Dopo l’uso il cerotto contiene ancora il principio attivo.
Dopo la rimozione piegare il cerotto a metà, con lo strato adesivo rivolto verso l’interno, in modo da non esporre la matrice, quindi riporlo nella bustina originale e smaltirlo al di fuori della portata dei bambini.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

SCHWARZ PHARMA Ltd.
Shannon, Industrial Estate, Co.
Clare, Irlanda

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

EU/1/05/331/001 - 003 EU/1/05/331/014 - 019

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.

15/02/2006

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.

{MM/AAAA} 1

 

 

 

Ultimo aggiornamento: 07/05/2012.

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