NEUROLITE
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.
NEUROLITE®
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.
Flaconcino A contiene bicisato dicloridrato 900 g e stannoso cloruro diidrato 72 g.
Flaconcino B contiene:
il solvente.
Dopo ricostituzione del kit NEUROLITE con sodio pertecnetato Tc-99m, sterile, apirogeno e privo di sostanze ossidanti si forma il complesso Tc-99m N,N’(1,2.
etilendIil)bis-L-cisteina dietilestere (Tc-99m Bicisato).
Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.
Polvere e solvente per soluzione iniettabile, kit di preparazione radiofarmaceutica di soluzione iniettabile di Tecnezio Tc-99m Bicisato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.
04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.
La scintigrafia con Tc-99m Bicisato è indicata nella valutazione di anomalie di perfusione cerebrale in pazienti adulti con disordini del sistema nervoso centrale.
04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.
Nel paziente di medio peso (70 kg), la dose consigliata per somministrazione endovenosa dopo preparazione con la soluzione iniettabile di Sodio Pertecnetato Tc-99m, Ph.
Eur., è di 740 MBq (20 mCi).
La scintigrafia deve essere eseguita entro 6 ore dalla somministrazione.
Se necessario, può essere iniettata un’attività fino a 1700 MBq, facendo in modo che il paziente possa urinare almeno ogni 2 ore.
La dose da somministrare al paziente deve essere calcolata prima della somministrazione, mediante un opportuno sistema di misurazione della radioattività.
Prima della somministrazione, deve anche essere controllata la purezza radiochimica.
04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.
I radiofarmaci devono essere impiegati solo da medici con formazione qualificata ed esperti nella manipolazione sicura di radionuclidi e la cui esperienza e formazione siano state approvate dall’autorità sanitaria autorizzata al rilascio di licenza per l’uso dei radionuclidi quando necessario.
Il contenuto dei flaconcini deve essere utilizzato esclusivamente per la preparazione del Tecnezio Tc-99m Bicisato e non va somministrato direttamente al paziente adulto, prima che il kit sia stato accuratamente preparato, secondo le procedure stabilite.
Il Tc-99m Bicisato, come ogni altro radiofarmaco, deve essere maneggiato con cura attenendosi alle norme protezionistiche vigenti, al fine di ridurre al minimo i danni da radiazione per il personale clinico ed i pazienti adulti esposti.
La sicurezza e l’efficacia nei ragazzi al di sotto dei 18 anni non è stata valutata.
La sicurezza e l’efficacia nei pazienti adulti con disfunzione renale non è stata valutata.
Un flusso cerebrale di sangue più alto del normale potrebbe essere sottostimato.
04.5 Interazioni - Inizio Pagina.
Nessuna nota.
04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.
Non sono stati effettuati studi sulla riproduzione su animali con Tc-99m Bicisato, né in donne in gravidanza.
Qualora si presenti la necessità di somministrare medicinali radioattivi a donne in età fertile, è necessario effettuare delle indagini su una eventuale gravidanza.
Le donne nelle quali non si è verificata la mestruazione devono essere considerate in stato di gravidanza a meno di accertamenti che la escludano.
Là dove esiste incertezza, l’esposizione alle radiazioni deve essere la più bassa possibile capace di garantire l’informazione clinica desiderata.
Devono essere tenute in considerazione tecniche alternative, che non comportano l’uso di radiazioni ionizzanti..
Le procedure con radionuclidi, utilizzate nelle donne in gravidanza, sottopongono anche il feto a radiazioni.
Durante la gravidanza, queste procedure si devono effettuare solamente in caso di assoluta necessità, quando il probabile beneficio supera il rischio cui sono esposti la madre e il feto.
Prima di somministrare un medicinale radioattivo ad una madre che allatta al seno, si deve valutare se tale indagine possa essere ragionevolmente rimandata ad allattamento ultimato e se è stata fatta la scelta giusta di radiofarmaco, tenendo presente che la sostanza radioattiva viene secreta nel latte materno.
Se la somministrazione è reputata necessaria, si deve interrompere l’allattamento al seno per 12 ore ed il latte prodotto deve essere eliminato.
L’allattamento al seno può essere ripreso quando nel latte si determini una misurazione della radioattività che comporti una somministrazione di dose radioattiva al bambino inferiore a 1mSv.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.
La somministrazione a scopo diagnostico di Tc-99m Bicisato non ha effetti sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari.
04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.
Gli
effetti
indesiderati
a
seguito
dell'uso
di
Neurolite
negli
studi
clinici
(1022pazienti) generalmente
sono stati di intensità da lieve a moderata
e transitori. 2Nel
programma
degli
studi
clinici
il
5,9%
dei
pazienti
ha
riportato
un
evento avverso.
Gli eventi avversi più frequentemente riportati sono cefalea (1,0%) ed agitazione (0,5%). La
frequenza delle
reazioni
avverse,
elencate
di
seguito,
è
stabilita
dalla seguente
convenzione:
molto
comune
(≥
1/10), comune
(≥
1/100, < 1/10),
non comune
(≥ 1/1-000,
< 1/100),
raro
(≥ 1/10-000,
< 1/1-000)
o
molto
raro(< 1/10-000).
| Alterazioni del sistema nervoso: | comune: cefaleanon comune: agitazione, convulsioni, parosmia (espressa come un lieve odore aromatico, transitorio) sonnolenza, allucinazioni, ansia, vertigini |
| Alterazioni cardiache: | non comune: angina, insufficienza cardiaca |
| Alterazioni del sistema vascolare: | non comune: sincope, ipertensione |
| Alterazioni dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino: | non comune: apnea, cianosi |
| Alterazioni dell'apparato gastrointestinale: | non comune: costipazione, nausea, dispepsia, diarrea |
| Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: | non comune: rash |
| Alterazione dell'apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: | non comune: dolore lombare |
| Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione: | non comune: malessere |
Nell'esperienza post-marketing, le reazioni allergiche, da lievi a più severe comel'anafilassi,
sono state riportate raramente. Per
ciascun paziente,
l’esposizione
a
radiazioni ionizzanti
deve
essere giustificata
da
un
possibile
beneficio.
L’attività somministrata deve essere tale che la dose radioattiva che ne risulta sia la più bassa ottenibile, tenendo presentela necessità di ottenere l’effetto
diagnostico o terapeutico desiderato. L’esposizione
a
radiazioni ionizzanti
è
legata
all’induzione
di
cancro
ed
al potenziale sviluppo di difetti ereditari.
Dati i bassi dosaggi di radiazioni indotte, nelle indagini
diagnostiche
di
medicina
nucleare
si
ritiene
che
tali
effetti indesiderati si verifichino
con una bassa frequenza.3Nella
maggior
parte
delle
indagini
diagnostiche
che
utilizzano
procedure
di
medicina nucleare, la dose radioattiva liberata è inferiore a 20mSv (EDE).
Dosi più elevate possono
essere giustificate in alcune circostanze cliniche.
04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.
Con un radiofarmaco diagnostico non si verifica un comune sovradosaggio.
Tuttavia, per ridurre l’esposizione alle radiazioni, il paziente deve essere incoraggiato a bere molti liquidi e ad urinare frequentemente.
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.
05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.
Codice ATC: V09AA02. Radiofarmaco ad uso diagnostico per l’acquisizione di immagini del sistema nervoso centrale. A causa delle basse dosi somministrate, non si attendono azioni farmacodinamiche del Tc-99m Bicisato.
05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.
Dopo la ricostituzione del kit NEUROLITE® con la soluzione iniettabile di Sodio Pertecnetato Tc-99m, si ottiene il complesso Tc-99m N,N’-(1,2.
etilenediil) bis-L-cisteina dietil estere, Tc-99m Bicisato.
Il Tc-99m Bicisato può esistere in quattro forme stereochimiche distinte secondo la stereochimica della molecola di bicisato.
Gli studi hanno dimostrato una ritenzione cerebrale stereoselettiva ed evidenza di metabolismo solamente per il derivato L,L.
Al contrario, il complesso di Tc-99m derivato dall’isomero D,D attraversa la barriera ematoencefalica e viene estratto dal cervello; tuttavia esso non viene ritenuto né metabolizzato in modo evidente.
Pertanto, nel NEUROLITE® viene utilizzato solo l’isomero L,L.
Studi in volontari sani indicano una buona captazione iniziale di Tc-99m Bicisato nel cervello, con valori oscillanti tra il 4,8 e il 6,5% della dose iniettata entro pochi minuti dall’iniezione.
La captazione cerebrale e la ritenzione del Tc- 99m Bicisato sono sufficienti per consentire l’acquisizione di immagini cerebrali per mezzo di SPECT subito dopo la somministrazione della dose.
L’eliminazione dal cervello del Tc-99m è molto lenta, l’andamento della sua distribuzione nel cervello non varia per almeno sei ore dopo l’iniezione ed è simile a quello osservato utilizzando il gas standard Xenon Xe-133 per la misura del flusso ematico cerebrale.
L’eliminazione del Tc-99m Bicisato dal sangue è rapida, con il risultato che meno del 5% della dose iniettata rimane in circolo ad un’ora dalla somministrazione.
Entro cinque minuti dalla somministrazione di Tc-99m Bicisato, la maggior parte dell’attività nel sangue venoso è sotto forma di metaboliti.
In media il 74% della dose iniettata è escreta nelle urine entro le prime 24 ore dall’iniezione, e fino al 50% della dose iniettata viene escreto nelle prime due ore.
Poiché la parete della vescica urinaria è l’organo critico per il dosaggio ed a causa della rapida clearance urinaria del Tc-99m Bicisato, la dosimetria può essere favorevolmente ridotta aumentando la frequenza di svuotamento vescicale.
Il Tc-99m Bicisato ed il suo maggiore metabolita non sono legati alle proteine sieriche.
4 Nell’uomo, è stato dimostrato che, al pari di altri agenti diagnostici cerebrali marcati con Tc-99m, una elevazione del flusso sanguigno al di sopra dei livelli normali fisiologici comporterà una sottostima del valore di flusso relativo.
In pazienti affetti da alterazioni neurologiche non sono stati effettuati studi di farmacocinetica con Tc-99m Bicisato.
Tuttavia, la distribuzione intracerebrale di una dose singola di Tc-99m Bicisato in pazienti è stata valutata nel tempo tramite raccolta ripetuta di immagini per mezzo di SPECT, eseguita da due ricercatori, Vidaback e Moretti e le immagini ottenute con Tc-99m Bicisato risultanti hanno evidenziato la stessa distribuzione globale intracerebrale osservata nelle immagini iniziali.
Questo suggerisce che come avviene in soggetti normali dal punto di vista neurologico, la distribuzione di Tc-99m Bicisato rimane invariata nel tempo.
05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.
Studi
di
tossicità
per
dosi
singole
e
ripetute
per
endovena
su
roditori,
cani
e scimmie non hanno mostrato segni di tossicità da NEUROLITE® a dosi da 123 fino a
5882
volte
la
dose
massima
prevista
per
l’uomo.
Nei
conigli,
la formulazione
si
è
dimostrata,
in
maniera
lieve
e
transitoria,
irritante
nell’area perivascolare.
Non sono stati effettuati studi sulla riproduzione animale e sulla teratogenicità con Tc-99m Bicisato.
Non sono mai stati effettuati studi a lungo termine per valutare il potenziale rischio cancerogeno del Tc-99m Bicisato o la sua influenza
sulla fertilità nei
maschi e nelle
femmine. I
risultati
dei
test
che
misurano
endpoint
primari
indicano
che
NEUROLITE®
non
è
genotossico
in
vitro
e
che
il
principio
attivo,
Bicisato-2⋅HC1
non
è genotossico
in
vivo.
Questi
dati
sono
a
supporto
della
conclusione
cheNEUROLITE® non
pone
alcun
rischio,
dal
punto
di
vista
mutagenico,
nelle condizioni dell’uso
clinico cui è destinato. 5.4
Dosimetria di radiazioneLe
dosi
stimate
di
radiazioni
assorbite
dai
vari
organi
e
tessuti
in
un
paziente
medio
(70
Kg)
dopo
iniezione
endovenosa
di
Tc-99m
Bicisato
sono
riportate nella tabella
sottostante. Dosi di radiazioni
assorbite da Tecnezio Tc-99m
Bicisato (dose equivalente)
| Dose equivalente (mGy/MBq)1 | ||
| Organo | Dose di radiazione di1700 MBq(minzione ogni 2 ore) | Dose di radiazione di700 MBq(minzione ogni 4-8 ore) |
| Cervello | 5-53e-03 | 5-40e-03 |
| Parete della cistifellea | 2-44e-02 | 2-45e-02 |
| Parete intestino crasso inferiore | 1-27e-02 | 1-50e-02 |
| Intestino tenue | 9-43e-03 | 1-01e-02 |
| Parete intestino crasso superiore | 1-65e-02 | 1-68e-02 |
| Reni | 7-27e-03 | 7-20e-03 |
| Fegato | 5-28e-03 | 5-40e-03 |
| Polmoni | 2-04e-03 | 1-75e-03 |
5
| Ovaie | 5-94e-03 | 7-74e-03 |
| Midollo rosso | 2-34e-03 | 2-34e-03 |
| Superficie ossea | 3-50e-03 | 3-65e-03 |
| Testicoli | 2-16e-03 | 3-65e-03 |
| Tiroide | 3-50e-03 | 3-65e-03 |
| Parete vescicale | 2-97e-02 | 7-26e-02 |
| Corpo Intero | 2-40e-03 | 2-92e-03 |
La Dose Efficace per Tc-99m Bicisato è tipicamente 13,6 mSv ad una dose massima di1700 MBq conminzione ogni 2 ore; alla dose di 700 MBq con minzione ogni 4,8 ore laDose Efficace è 7,7
mSv.Caratteristiche fisiche
del
radionuclide
usato
per
la
marcatura:
il
Sodio
Pertecnetato(99mTc) è prodotto da un apposito generatore.
Il Tecnezio Tc-99m decade a Tc-99 con emissione di radiazioni gamma (energia 141 Kev) e con un emivita di 6 ore in che può essere considerato
praticamente stabile. La dosimetria
è stata calcolata basandosi su ICRP60
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.
06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.
Flaconcino A: disodio edetato, mannitolo, acido cloridrico, azoto (spazio di testa). Flaconcino B: sodio fosfato dibasico eptaidrato (Na2HPO4.7H2O), sodio fosfato monobasico monoidrato (NaH2PO4⋅1H2O), acqua per preparazioni iniettabili.
06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.
Le reazioni di marcatura con Tecnezio dipendono dal mantenimento dello ione stannoso nello stato ridotto.
Pertanto, va evitato l’uso di soluzioni di Sodio Pertecnetato Tc-99m, Ph Eur., contenente sostanze ossidanti.
Per garantire la stabilità del complesso Tc-99m, non si devono somministrare le preparazioni di Tc-99m in combinazione con altre preparazioni o componenti.
06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.
Periodo di validità del kit prima della ricostituzione: 18 mesi. La stabilità chimico-fisica della soluzione iniettabile, dopo ricostituzione, è stata dimostrata per 8 ore al di sotto dei 25 °C.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.
Il prodotto deve essere conservato al di sotto dei 25°C nella sua confezione originale.
I componenti del Kit prima della preparazione non sono radioattivi, tuttavia, dopo l’aggiunta della soluzione iniettabile Sodio Pertecnetato Tc-99m, Ph.
Eur., il preparato finale deve essere conservato in opportuni contenitori schermati.
Il prodotto ricostituito deve essere conservato al di sotto dei 25 °C.
6
06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.
Flaconcini in vetro borosilicato tipo I da 5 ml con tappi di gomma in alobutile, sigillati con cappucci in alluminio.
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.
Precauzioni per i parenti, chi assiste il paziente, lo staff ospedaliero, nel caso di esposizioni a radiazioni da contenitori non sigillati.
La somministrazione di radiofarmaci crea dei rischi per le altre persone a causa di radiazioni esterne o contaminazioni da versamenti di urina, vomito, ecc.
Si devono pertanto adottare delle misure di protezione in accordo alle normative nazionali.
Preparazione del kit Neurolite® La preparazione del Tc-99m Bicisato dal Kit NEUROLITE deve essere effettuata in condizioni di sterilità secondo le seguenti procedure:
Prima di aggiungere la soluzione iniettabile Sodio Pertecnetato Tc-99m al flaconcino B (il flaconcino tampone), annotare sull’etichetta del flaconcino l’attività stimata, la data e l’ora di preparazione.
Applicare un simbolo di radiazione al collo del flaconcino.
Utilizzare guanti impermeabili durante le operazioni di preparazione.
Rimuovere il dischetto in materiale plastico da entrambe le fiale e disinfettare con alcool la superficie del tappo di gomma.
Porre il flaconcino B in un opportuno contenitore schermato recante un’etichetta con la data, l’ora di preparazione, volume e attività.
Con una siringa sterile schermata, aggiungere, in condizioni sterili, al flaconcino B circa 2,0 ml di soluzione iniettabile Sodio Pertecnetato Tc-99m sterile, apirogena, e priva di ossidanti con un’attività pari a 3,70 GBq (100 mCi).
Senza estrarre l’ago, rimuovere un egual volume di aria per mantenere la pressione all’interno del flaconcino.
Con una siringa sterile schermata iniettare rapidamente 3,0 ml di Sodio Cloruro per iniezioni endovenose B.P.
(0,9 % NaCl privo di batteriostatico) nel flaconcino A (il flaconcino contenente il liofilizzato) per dissolvere il contenuto.
Senza estrarre l’ago, rimuovere un egual volume di aria per mantenere la pressione all’interno del flaconcino.
Agitare il flaconcino per alcuni secondi.
Con un’altra siringa sterile, trasferire rapidamente (entro 30 secondi) 1,0 ml del contenuto del flaconcino A nel flaconcino B.
Scartare immediatamente il flaconcino A.
Agitare il contenuto del flaconcino B per alcuni secondi e lasciare riposare per trenta (30) minuti a temperatura ambiente.
7 Verificare visivamente l’assenza di particelle in sospensione o variazioni di colore della soluzione originale prima dell’iniezione.
Se fossero presenti particelle in sospensione o variazioni di colore NON USARE IL PREPARATO.
Misurare l’attività nel flaconcino di reazione mediante un sistema di misurazione di radioattività adeguato.
Riportare sull’etichetta dello schermo del flaconcino l’attività del Tecnezio Tc-99m, il volume totale, l’ora e la data di analisi, la scadenza e il numero del lotto, e fissare l’etichetta allo schermo.
Tenere il flaconcino di reazione contenente il Tc-99m Bicisato a temperatura ambiente (15.30 °C) fino al momento dell'uso; a quel punto estrarre il prodotto sterilmente.
Il flaconcino non contiene conservanti.
Il materiale di scarto deve essere eliminato secondo le normative nazionali per i materiali radioattivi.
Nota:
Si raccomanda di eseguire scrupolosamente le procedure di ricostituzione del prodotto.
Utilizzare entro 8 ore dalla preparazione.
Determinazione della Purezza Radiochimica.
Il controllo di qualità dell’agente deve essere effettuato secondo le seguenti procedure:
Materiali per la procedura TLC Baker-Flex silica gel IB-F ,2,5x7,5 cm, Baker#2/4463/03 o equivalente Sistema solvente:
Etile acetato per HPLC Calibratore di dose o contatore gamma per misurare la radioattività Piccola vasca per lo sviluppo cromatografico Siringhe e fiale schermate, secondo il bisogno Procedura TLC Determinare la purezza radiochimica della soluzione finale mediante cromatografia su strato sottile (TLC) con piastrine Baker-Flex silica gel IB-F o equivalente ed etile acetato come solvente.
Procedura:
versare nella vasca di sviluppo etile acetato fresco fino ad un livello di 3.4 mm.
Sigillare la vasca con Parafilm e lasciare riposare per 15.40 minuti affinchè il solvente si equilibri.
E’ importante pre-equilibrare e preservare l’integrità dello spazio superiore della vasca cromatografica, altrimenti si ottengono risultati TLC irriproducibili.
Nota:
L’etile acetato è un irritante della pelle e delle mucose e deve essere manipolato all’interno di una cappa protettiva.
Disegnare con una matita delle linee sottili sulla piastra TLC alle altezze di due (2) cm, quattro e mezzo (4,5) cm e sette (7) cm dalla base della piastra TLC.
Apporre circa 5µL della soluzione finale al centro della linea distante 2 cm dalla base della piastra, utilizzando una siringa con ago da 25 o 27 e formando una goccia tenendo la siringa in posizione verticale.
Il diametro della goccia non deve superare i 10 mm.
Lasciare asciugare la goccia per 5.10 minuti, non oltre.
Porre la piastra nella vasca TLC pre-equilibrata e sviluppare fino alla linea di 7 cm (circa 15 minuti).
Rimuovere la piastra e asciugare in un luogo ventilato.
8 Quantificazione Con le forbici tagliare la piastra TLC all’altezza della linea dei 4,5 cm.
Misurare l’attività di ciascun pezzo nel calibratore di dose o nel contatore gamma.
La porzione superiore contiene Tc-99m Bicisato e la porzione inferiore contiene tutte le radioimpurezze.
Calcolare la purezza radiochimica usando la seguente equazione:
At % Tc-99m Bicisato = x 100 dove:
At + Ab At = attività della porzione superiore, e Ab = attività della porzione inferiore.
Criteri Il Tc-99m Bicisato ha un Rf di 0,9 (± 0,1); il colloide TcO4.
e Tc-99m EDTA rimangono all’origine.
Non utilizzare il kit qualora la purezza radiochimica risultasse inferiore al 90% e gettare il preparato.
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.
Bristol-Myers Squibb Pharma Belgium S.p.r.l., Chaussée de la Hulpe, 185 B-1170, Bruxelles (Belgio)
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.
028847010/M
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.
Data della prima autorizzazione: 21 Settembre 1995 Data dell’ultimo rinnovo: 3 Ottobre 2003
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.
006 L
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