Myozyme
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.
Myozyme 50 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione endovenosa.
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.
Un flaconcino contiene 50 mg di alglucosidasi alfa.
Dopo la ricostituzione, la soluzione contiene 5 mg di alglucosidasi alfa/ml e a seguıto della diluizione la concentrazione varia fra 0,5 e 4 mg/ml.
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.
Polvere per concentrato per soluzione per infusione endovenosa.
Polvere di colore da bianco a biancastro.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.
04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.
Myozyme è indicato per la terapia enzimatica sostitutiva (ERT) a lungo termine in pazienti con diagnosi confermata di malattia di Pompe (deficit di α-glucosidasi acida).
Non sono stati determinati i benefici di Myozyme nei pazienti con forma tardiva della malattia di Pompe (vedere paragrafo 5.1).
- 4.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Myozyme deve essere somministrato sotto controllo di un medico esperto nella gestione dei pazienti affetti da malattia di Pompe o da altre patologie metaboliche o neuromuscolari ereditarie.
La dose consigliata di alglucosidasi alfa è 20 mg/kg di peso corporeo, somministrati una volta ogni 2 settimane come infusione endovenosa.
Le infusioni vanno somministrate in modo incrementale. L'iniziale velocità di infusione consigliato è 1 mg/kg/ora, con graduale aumento di 2 mg/kg/ora ogni 30 minuti in assenza di reazioni connesse all'infusione, fino al raggiungimento del tasso massimo di 7 mg/kg/ora. Per una descrizione delle reazioni connesse all'infusione, vedere paragrafo 4.8.
Posologia nei bambini, adolescenti, adulti e anziani:
La sicurezza e l'efficacia di Myozyme sono state prevalentemente valutate nei bambini, in una fascia d'età compresa tra l'infanzia e l'adolescenza.
Non vi sono prove che dimostrino la necessità di speciali considerazioni al momento di somministrare Myozyme a bambini, adolescenti, adulti o anziani.
Non sono state valutate la sicurezza e l'efficacia di Myozyme in pazienti con insufficienza renale o epatica. Pertanto, non è possibile avanzare alcuna raccomandazione in merito alla posologia specifica per questi pazienti.
La risposta dei pazienti al trattamento deve essere controllata regolarmente, basandosi su una valutazione esauriente di tutte le manifestazioni cliniche della patologia.
04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.
04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.
Ipersensibilità (reazione anafilattica) al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.
Reazioni anafilattiche ad esito potenzialmente fatale, compreso shock anafilattico, sono state osservate in pazienti con forme ad esordio infantile e tardivo nel corso di infusioni di Myozyme (vedere paragrafo 4.8). A causa del rischio di reazioni severe legate all'infusione, al momento di somministrare Myozyme è necessario poter disporre tempestivamente di idonee misure di supporto medico. Nell'eventualità di reazioni severe o di tipo anafilattico, considerare l'immediata interruzione dell'infusione di Myozyme ed istituire tutto il trattamento medico del caso. Attenersi agli standard clinici correnti per il trattamento di emergenza delle reazioni anafilattiche.
In studi clinici su forme ad esordio infantile, in circa metà dei pazienti trattati con Myozyme sono insorte reazioni connesse all'infusione (IAR), definite come qualunque evento avverso collegato insorto durante l'infusione o nelle ore successive all'infusione. Talune reazioni sono state di entità severa (vedere paragrafo 4.8). I pazienti infantili trattati con dosi più elevate (40 mg/kg) tendevano a riferire più sintomi se insorgevano reazioni connesse all'infusione. I pazienti con esordio infantile che sviluppano titoli anticorpali elevati sembrano presentare un rischio maggiore di sviluppare reazioni connesse all'infusione più frequenti. I pazienti con grave patologia (ad es. polmonite, sepsi) al momento dell'infusione con Myozyme sembrano presentare un rischio maggiore di reazioni connesse all'infusione. Prima di somministrare Myozyme è dunque necessario considerare in modo accurato lo stato clinico del paziente. I pazienti devono essere monitorati attentamente e dovranno essere riferiti tutti i casi di reazioni connesse all'infusione, reazioni ritardate e possibili reazioni immunologiche.
È necessario procedere con cautela nel somministrare nuovamente Myozyme ai pazienti nei quali insorgono reazioni connesse all'infusione (vedere paragrafi 4.3 e 4.8). In presenza di effetti lievi e transitori potrebbe non essere necessario prestare cure mediche o sospendere l'infusione. La riduzione della velocità di infusione, la temporanea sospensione dell'infusione e il pretrattamento dei pazienti, normalmente con antistaminici orali e/o antipiretici e/o corticosteroidi, hanno tutti consentito di gestire con efficacia gran parte delle reazioni avverse. Possono insorgere reazioni legate all'infusione in qualunque momento dell'infusione di Myozyme o generalmente fino a 2 ore dopo, ed esse sono più probabili con velocità di infusione più elevata.
I pazienti affetti da malattia di Pompe a stadio avanzato possono presentare compromissione della funzione cardiaca e respiratoria, con potenziale predisposizione ad un maggiore rischio di gravi complicanze in seguito a reazioni legate all'infusione. Pertanto, questi pazienti devono essere controllati più attentamente durante la somministrazione di Myozyme.
Durante gli studi clinici, gran parte dei pazienti ha sviluppato anticorpi IgG all'alfa-glucosidasi acida umana ricombinante (rhGAA), solitamente entro 3 mesi dall'inizio della terapia. Per questo motivo si prevede che la maggior parte dei pazienti trattati con Myozyme svilupperà sieroconversione. I pazienti trattati con dosi più elevate (40 mg/kg) tendevano a sviluppare maggiori titoli anticorpali. Non sembra esservi correlazione tra l'esordio delle reazioni connesse all'infusione e il tempo della formazione di anticorpi. Un numero ridotto di pazienti IgG-positivi valutati è risultato positivo per gli effetti inibitori dopo analisi in vitro. Per via della rarità della patologia e della limitata esperienza attuale, non si è ancora stabilito con certezza l'effetto della formazione di anticorpi sulla sicurezza e sull'efficacia. La probabilità di ottenere scarsi risultati e di sviluppare titoli anticorpali elevati e prolungati sembra maggiore nei pazienti CRIM-negativi (Cross Reactive Immunologic Material; pazienti in cui non è stata rilevata alcuna proteina GAA endogena dall'analisi Western blot) rispetto ai pazienti CRIM-positivi (pazienti in cui è stata rilevata la proteina GAA dall'analisi Western blot). Tuttavia, titoli anticorpali elevati e prolungati si presentano anche in alcuni pazienti CRIM-positivi. La causa di uno scarso esito clinico e dello sviluppo di titoli anticorpali elevati e prolungati viene ritenuta multifattoriale. I titoli anticorpali devono essere controllati regolarmente.
In un paziente con forma infantile della malattia di Pompe, il quale aveva ricevuto dosi molto frequenti di rhGAA (10 mg/kg 5 volte la settimana) per un lungo periodo di tempo, è insorta sindrome nefrosica transitoria, risolta con la temporanea sospensione della ERT.
04.5 Interazioni - Inizio Pagina.
Non sono stati effettuati studi formali di interazione farmaco-farmaco con alglucosidasi alfa. Poiché si tratta di una proteina umana ricombinante, alglucosidasi alfa è un candidato improbabile per le interazioni farmaco-farmaco mediate dal citocromo P450.
04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.
Myozyme non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità .
L'alglucosidasi alfa può essere escreta nel latte materno. Poiché non si dispone di dati sugli effetti nei neonati esposti all'alglucosidasi alfa tramite il latte materno, si consiglia di interrompere l'allattamento durante il periodo di assunzione di Myozyme.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.
- 4.8 Effetti indesiderati
Nelle sperimentazioni cliniche, 39 pazienti con esordio infantile sono stati trattati con Myozyme per oltre tre anni (168 settimane, con una mediana di 121 settimane; vedere paragrafo 5.1). Gran parte degli eventi avversi riferiti a questi 39 pazienti era dovuta a manifestazioni della malattia di Pompe e non era collegata alla somministrazione di Myozyme. La tabella 1 elenca le reazioni avverse collegate al farmaco (ADR) secondo la classificazione per sistemi e organi. Le ADR in elenco sono insorte in più di 1 paziente e sono descritte come percentuale dei pazienti affetta dall'ADR in questione, con il numero assoluto di pazienti indicato fra parentesi. Le ADR erano nella maggior parte dei casi di intensità da lieve a moderata e sono insorte pressoché invariabilmente durante l'infusione o nelle 2 ore successive all'infusione (reazioni connesse all'infusione, IAR). Tra le reazioni serie connesse all'infusione vi erano orticaria, rantoli, tachicardia, ridotta saturazione di ossigeno, broncospasmo, tachipnea, edema periorbitale e ipertensione.
Tabella 1. Reazioni avverse collegate al farmaco classificate per sistemi e organi in più di un paziente
| Classificazione per sistemi e organi | Termine di preferenza | Frequenza (n. di pazienti) N = 39 |
| Disturbi psichiatrici | Agitazione | 5% (2 paz.) |
| Patologie del sistema nervoso | Tremore | 5% (2 paz.) |
| Alterazioni cardiache | Tachicardia | 10% (4 paz.) |
| Cianosi | 5% (2 paz.) | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Vampate | 13% (5 paz.) |
| Ipertensione | 8% (3 paz.) | |
| Pallore | 5% (2 paz.) | |
| Alterazioni dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino | Tosse | 13% (5 paz.) |
| Tachipnea | 13% (5 paz.) | |
| Alterazioni dell'apparato gastrointestinale | Vomito | 10% (4 paz.) |
| Conati | 5% (2 paz.) | |
| Nausea | 5% (2 paz.) | |
| Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo | Orticaria | 18% (7 paz.) |
| Rash | 15% (6 paz.) | |
| Rash maculare | 5% (2 paz.) | |
| Eritema | 8% (3 paz.) | |
| Rash maculo-papulare | 8% (3 paz.) | |
| Rash papulare | 5% (2 paz.) | |
| Prurito | 5% (2 paz.) | |
| Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione | Piressia | 28% (11 paz.) |
| Irritabilità | 5% (2 paz.) | |
| Brividi | 5% (2 paz.) | |
| Analisi | Ridotta saturazione di ossigeno | 18% (7 paz.) |
| Aumento della pressione arteriosa | 5% (2 paz.) | |
| Aumento della temperatura corporea | 5% (2 paz.) | |
| Aumento della frequenza cardiaca | 5% (2 paz.) |
Si è trattato con Myozyme un numero limitato di pazienti con malattia di Pompe ad esordio tardivo (vedere paragrafo 5.1). Fra le ADR riferite in 2 dei 9 pazienti con patologia tardiva trattati con Myozyme per 1 anno, nell'ambito di 3 diversi studi, vi erano innalzata frequenza cardiaca, ipertensione, cefalea, freddo alle estremità , parestesia, vampe, dolore nel sito di infusione, reazioni nel sito di infusione, innalzamento della pressione arteriosa e capogiri. I 2 pazienti con esordio tardivo non hanno avuto le stesse ADR. Le ADR erano di lieve intensità e sono state valutate come reazioni connesse all'infusione.
Le reazioni legate all'infusione nei pazienti trattati con Myozyme all'interno di studi clinici e programmi di accesso allargato, e riferite per più di 1 paziente, comprendevano rash, vampe, orticaria, piressia, tosse, tachicardia, ridotta saturazione di ossigeno, vomito, tachipnea, agitazione, aumento della pressione arteriosa, cianosi, ipertensione, irritabilità , pallore, prurito, conati, brividi, tremore, ipotensione, aumento della frequenza cardiaca, broncospasmo, eritema, edema del viso, sensazione di calore, cefalea, iperidrosi, aumentata lacrimazione, livedo reticularis, nausea, edema periorbitale, irrequietezza e sibilo. Le reazioni legate all'infusione riferite come severe in più di 1 paziente includevano piressia, ridotta saturazione di ossigeno, tachicardia, cianosi e ipotensione. È stato riportato un singolo evento di edema angioneurotico di intensità severa. Un numero ridotto di pazienti (< 1%) negli studi clinici e nella fase commerciale ha sviluppato shock anafilattico e/o arresto cardiaco durante l'infusione con Myozyme che hanno richiesto misure di supporto vitale. Le reazioni si sono generalmente manifestate poco dopo l'inizio dell'infusione. I pazienti hanno evidenziato una vasta gamma di segni e sintomi, di natura principalmente respiratoria, cardiovascolare, edematosa e/o cutanea (vedere paragrafo 4.4). Pazienti con reazioni legate all'infusione, di intensità da moderata a severa o ricorrenti sono stati valutati per la presenza di anticorpi IgE specifici per Myozyme; alcuni pazienti hanno dato esito positivo, incluso un paziente che ha manifestato una reazione anafilattica.
04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.
04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Negli studi clinici si sono utilizzate dosi fino a 40 mg/kg di peso corporeo.
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.
05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.
Categoria farmacoterapeutica: Prodotti - enzimi metabolici e dell'apparato digerente.
Codice ATC: A16AB07 alglucosidasi alfa.
Alglucosidasi alfa è una forma ricombinante della glucosidasi alfa acida umana ed è prodotta mediante tecnologia del DNA ricombinante utilizzando colture di cellule di ovaio di criceto cinese (CHO).
Malattia di Pompe
La malattia di Pompe è una miopatia metabolica rara, con decorso progressivo e fatale. La sua incidenza globale è stimata in 1 su 40.000 nascite. La malattia di Pompe viene anche denominata malattia da accumulo di glicogeno tipo II (GSD-II), carenza di maltasi acida (AMD) e glicogenosi di tipo II. Appartiene al gruppo di malattie da accumulo lisosomiale, poiché è causata dalla carenza di una idrolasi lisosomiale riscontrata in natura, ossia la α-glucosidasi acida (GAA), che degrada il glicogeno lisosomiale a glucosio. La carenza di questo enzima porta all'accumulo di glicogeno in varie tipologie tissutali - principalmente quelli cardiaci, respiratori e nel muscolo scheletrico - provocando una cardiomiopatia ipertrofica ed un progressivo indebolimento muscolare, inclusa la compromissione della funzione respiratoria.
In termini di presentazione clinica, è possibile caratterizzare la malattia di Pompe come uno spettro patologico che va dalla forma infantile a rapida progressione (con esordio tipico della patologia nel primo anno di vita e un'aspettativa di vita molto breve), a una forma tardiva e a più lenta progressione.
La forma infantile della malattia di Pompe è caratterizzata da un ingente deposito di glicogeno in sede cardiaca e nel muscolo scheletrico, che porta invariabilmente ad una rapida progressione della cardiopatia, generalizzata debolezza muscolare ed ipotonia. Spesso lo sviluppo motorio si interrompe del tutto, o alternativamente dopo il raggiungimento dei principali stadi di sviluppo motorio si ha retrocessione. Normalmente il decesso è dovuto ad insufficienza cardiaca e/o respiratoria, prima del raggiungimento di un anno di età .
In uno studio retrospettivo della storia naturale in pazienti con forma infantile della malattia di Pompe (n=168), l'età mediana di esordio del sintomi era 2,0 mesi e quella del decesso era 9,0 mesi. I tassi di sopravvivenza di Kaplan-Meier a 12, 24 e 36 mesi erano rispettivamente pari a 26%, 9% e 7%.
È stata descritta una forma atipica della malattia infantile di Pompe, con progressione più lenta, caratterizzata da cardiomiopatia meno severa e dunque da prolungata sopravvivenza.
La forma tardiva della malattia di Pompe si manifesta nella prima infanzia, in età pediatrica, nell'adolescenza o persino nell'età adulta ed ha una progressione molto meno rapida rispetto alla forma infantile. È normalmente caratterizzata da una sufficiente attività residua della GAA tale da precludere l'esordio di cardiomiopatia, ma si è riferito un coinvolgimento cardiaco fino al 4% circa dei pazienti con forma tardiva della patologia.
I pazienti con malattia di Pompe in forma tardiva presentano tipicamente miopatia progressiva, principalmente a carico dei muscoli prossimali della pelvi e del cingolo della spalla, oltre a coinvolgimento respiratorio di vario grado. In ultima analisi questi sintomi sfociano in profonda disabilità e/o nell'esigenza di ricorrere ad un supporto per la ventilazione. I tempi di progressione della patologia sono molto variabili e imprevedibili, con rapido deterioramento della funzione muscolare respiratoria e scheletrica in alcuni pazienti, seguita da perdita della deambulazione ed insufficienza cardiaca, o con progressione meno celere in altri pazienti. Infine, taluni pazienti possono presentare dissociazione nella progressione del coinvolgimento muscolare scheletrico e respiratorio.
Si ipotizza che Myozyme possa ripristinare l'attività della GAA lisosomiale, con conseguente stabilizzazione o ripristino della funzione dei muscoli cardiaci e scheletrici (inclusi quelli respiratori). Per via dell'effetto della barriera ematoencefalica e delle dimensioni enzimatiche, è improbabile la captazione di alglucosidasi alfa nel sistema nervoso centrale.
Forma infantile della malattia di Pompe; studio clinico in pazienti di età fino a 6 mesi
La sicurezza e l'efficacia di Myozyme sono state valutate nell'ambito di uno studio clinico , randomizzato, in aperto e con controllo storico, su 18 pazienti non ventilati con malattia di Pompe infantile sviluppata entro i 6 mesi di vita. La coorte storica non trattata è stata abbinata alla popolazione dello studio, sulla base di uno studio retrospettico della storia naturale (n=42) in pazienti con forma infantile della malattia di Pompe. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere 20 mg/kg oppure 40 mg/kg ogni due settimane, per un totale di 52 settimane. Dopo un periodo minimo di 52 settimane, 16 di questi 18 pazienti sono stati arruolati in uno studio di estensione per ricevere un trattamento continuato alla stessa dose, per una durata totale massima di tre anni (150 settimane).
L'endpoint principale è stato la proporzione di pazienti in vita e liberi dal supporto con ventilazione invasiva. Tuttavia, non si è registrata la sopravvivenza senza ventilazione invasiva fra la coorte storica non trattata, pertanto non è possibile procedere a un confronto di questo endpoint. Dopo 52 settimane di trattamento, tutti i 18 pazienti trattati con Myozyme erano in vita e 15 di essi non richiedevano supporto con ventilazione invasiva, mentre 1 dei 42 pazienti nella coorte storica non trattata era ancora in vita a 18 mesi. Due pazienti sono deceduti e non sono entrati nello studio di estensione. Dopo 104 settimane di trattamento, tutti i 16 pazienti arruolati nello studio di estensione erano in vita e 10 su 16 erano liberi dal supporto con ventilazione invasiva. Al termine dello studio (con durate dei trattamenti sui singoli pazienti variabili da 60 a 150 settimane; con un periodo medio di follow-up di 119 settimane) 14 pazienti su 16 erano in vita e 9 su 16 erano in vita e liberi dal supporto con ventilazione invasiva. Un ulteriore paziente è deceduto dopo la conclusione dello studio; un altro è deceduto dopo essersi ritirato dallo studio.
Un confronto fra le curve di sopravvivenza dalla data della diagnosi contro la coorte storica non trattata è stato eseguito con analisi della regressione di Cox per i rischi proporzionali. I pazienti trattati con Myozyme evidenziavano una sopravvivenza prolungata rispetto a una coorte storica non trattata (vedere la Tabella 2).
Tabella 2: Risultati per l'endpoint di sopravvivenza con il modello di regressione di Cox
| Pazienti trattati | Comparatore di riferimento storico | Endpoint | Rapporto tra effetto e rischio del trattamento | Intervallo di confidenza al 95% | Valore p |
| N=18 | N=42 | Sopravvivenza | 0,05 | (0,015, 0,147) | <0,0001 |
| NB: I risultati sono derivati da un'analisi della regressione di Cox per i rischi proporzionali, che include il trattamento come co-variabile in funzione del tempo, ed anche l'età della diagnosi e quella dell'esordio dei sintomi. I soggetti avevano un'età pari o inferiore a 6 mesi all'inizio del trattamento. I soggetti nella coorte storica non trattata erano nati dal 1993 in poi. |
Gli indici ecocardiografici della cardiomiopatia sono migliorati, come attestato dal calo della massa ventricolare sinistra (LVM). Dopo 52 settimane di trattamento, la LVM è diminuita dalla visita basale in tutti i 14 pazienti con dati disponibili e si è attestata nei limiti normali in 3 dei 14 pazienti. Dopo il primo anno (da 64 a 130 settimane) di trattamento, la LVM è diminuita ulteriormente in 8 pazienti. A 104 settimane di trattamento, le valutazioni della LVM erano disponibili per 8 pazienti, di cui 5 hanno evidenziato diminuzioni fino a rientrare nei limiti normali.
Come attestato dai punteggi della Scala motoria infantile Alberta (AIMS) relativamente alle prestazioni motorie correlate all'età , sette dei 18 pazienti hanno compiuto progressi nello sviluppo motorio durante lo studio ed erano in grado di camminare in modo indipendente nell'ultima valutazione dello studio (con durate dei trattamenti sui singoli pazienti variabili da 52 a 130 settimane; con un periodo di follow-up medio di 94 settimane). Altri 4 pazienti hanno compiuto progressi nello sviluppo motorio durante lo studio ed erano in grado di sedere in modo indipendente nell'ultima valutazione dello studio (con durate dei trattamenti sui singoli pazienti variabili da 78 a 130 settimane; con un periodo di follow-up medio di 110 settimane), pur non presentando un utilizzo funzionale delle gambe. I restanti 7 pazienti non hanno compiuto progressi motori clinicamente significativi o non sono stati in grado di mantenere i progressi motori raggiunti, presentando una capacità motoria molto limitata nell'ultima valutazione dello studio (con durate dei trattamenti sui singoli pazienti variabili da 52 a 142 settimane; con un periodo di follow-up medio di 103 settimane).
Dopo 52 settimane di trattamento, 14 dei 18 pazienti (77,8%) hanno mantenuto o migliorato i percentili di peso correlati all'età (sopra il 3° percentile), 14 pazienti su 15 (93,3 %) hanno superato il 3° percentile di lunghezza e 12 pazienti su 15 (80,0%) hanno superato il 3° percentile di circonferenza cranica. Nel secondo anno di trattamento, 15 pazienti su 17 hanno migliorato ulteriormente i percentili di peso correlati all'età (con durate del trattamento sui singoli pazienti variabili da 78 a 142 settimane; con un periodo di follow-up medio di 111 settimane), 10 pazienti su 16 hanno migliorato ulteriormente i percentili di lunghezza correlati all'età (con durate del trattamento sui singoli pazienti variabili da 90 a 130 settimane; con un periodo di follow-up medio di 113 settimane) e 11 pazienti su 15 hanno migliorato ulteriormente i percentili di circonferenza cranica correlati all'età (con durate del trattamento sui singoli pazienti variabili da 90 a 130 settimane; con un periodo di follow-up medio di 110 settimane). Alle 104 settimane di trattamento, tutti i 13 pazienti con dati disponibili avevano mantenuto o migliorato i percentili di peso correlati all'età (sopra il 3° percentile), tutti i 12 pazienti con dati disponibili erano sopra il 3° percentile di lunghezza e tutti i 12 pazienti con dati disponibili erano sopra il 3° percentile di circonferenza cranica.
Le analisi dell'efficacia non hanno dimostrato differenze significative fra i gruppi delle 2 dosi in termini di sopravvivenza, sopravvivenza senza ventilazione invasiva e sopravvivenza senza ventilazione, calo della LVM, aumento dei parametri della crescita e raggiungimento di importanti stadi di sviluppo motorio. In base a questi risultati, si raccomanda la posologia di 20 mg/kg a settimane alterne.
Forma infantile della malattia di Pompe; studio clinico in pazienti da 6 mesi a 3,5 anni di etÃ
Anche un secondo studio clinico in aperto ha valutato la sicurezza e l'efficacia di Myozyme in 21 pazienti con forma prevalentemente atipica della variante infantile della malattia di Pompe, di età compresa fra i 6 mesi ed i 3,5 anni all'inizio del trattamento. Questi pazienti hanno ricevuto 20 mg/kg di Myozyme a settimane alterne, per un totale di 52 settimane, ad eccezione di 8 pazienti che hanno ricevuto 40 mg/kg dopo almeno 26 settimane di trattamento. Dopo 52 settimane, tutti i pazienti hanno continuato il trattamento, per una durata totale massima superiore a 3 anni (168 settimane, con una mediana di 121 settimane).
L'endpoint principale dello studio pivotal è stato la proporzione di pazienti in vita. Dopo 52 settimane di trattamento, 16 dei 21 pazienti (76,2 %) trattati con Myozyme erano in vita. Dopo 104 settimane di trattamento, 14 dei 21 pazienti (66,7 %) erano in vita; 1 ulteriore paziente era in vita ma ha abbandonato lo studio. Tali proporzioni sono state mantenute fino al termine dello studio (con durate dei trattamenti sui singoli pazienti variabili da 1 a 168 settimane; il periodo di follow-up medio è stato di 109 settimane). Nella coorte storica non trattata, 5 dei 47 pazienti (10,6 %) per i quali erano disponibili i dati, erano in vita all'età di 30 mesi (2,5 anni).
La sopravvivenza fra i pazienti trattati è stata rapportata a quella in una coorte storica simile di soggetti non trattati, con l'analisi della regressione di Cox per i rischi proporzionali (vedere la Tabella 3).
Tabella 3: Risultati per l'endpoint di sopravvivenza con il modello di regressione di Cox
| Pazienti trattati | Comparatore di riferimento storico | Endpoint | Rapporto tra effetto e rischio del trattamento | Intervallo di confidenza al 95% | Valore p |
| N=21 | N=48 | Sopravvivenza | 0,301 | (0,112, 0,804) | 0,0166 |
| NB: I risultati sono derivati da un'analisi della regressione di Cox per i rischi proporzionali, che include il trattamento come co-variabile in funzione del tempo, ed anche l'età della diagnosi e quella dell'esordio dei sintomi. I soggetti avevano un'età compresa tra 6 mesi e 3,5 anni all'inizio del trattamento. I soggetti nella coorte storica non trattata erano nati dal 1995 in poi. |
Ulteriori dati sull'efficacia hanno mostrato che dei 16 pazienti che non ricorrevano a supporto con ventilazione invasiva alla visita basale, 7 ne erano ancora esenti dopo 104 settimane di trattamento. I 9 pazienti restanti sono deceduti (5 pazienti) o sono diventati dipendenti dalla ventilazione invasiva (4 pazienti). Tutti i 5 pazienti che ricevevano detto supporto alla visita basale continuavano a richiederlo per l'intera durata dello studio (4 pazienti sono sopravvissuti oltre le 104 settimane e uno è deceduto).
Dopo 52 settimane di trattamento, la LVM è diminuita dalla visita basale in tutti i 12 pazienti con dati disponibili ed è rientrata nei limiti normali in 6 pazienti su 12. Dopo il primo anno (da 58 a 168 settimane) di trattamento, la LVM è diminuita ulteriormente in 9 pazienti su 12 con dati disponibili. Alle 104 settimane di trattamento, le valutazioni LVM erano disponibili per 10 pazienti, di cui 9 sono rientrati nei limiti normali.
Dopo 52 settimane di trattamento, 3 pazienti su 8 con dati disponibili hanno compiuto progressi nella funzionalità motoria rispetto alla visita basale, come misurato dai punteggi grezzi e correlati all'età dalla visita basale nella scala AIMS. Sei pazienti su 11 con dati disponibili hanno continuato a compiere progressi nello sviluppo motorio oltre la 52a settimana (con durate dei trattamenti sui singoli pazienti variabili da 58 a 168 settimane; con un periodo di follow-up medio di 121 settimane), inclusi 3 pazienti in grado di deambulare e 3 pazienti con abilità funzionali limitate alla capacità di sedersi alla loro ultima visita dello studio. I restanti 5 pazienti non hanno mostrato variazioni significative nello sviluppo motorio oltre la 52a settimana (con durate dei trattamenti sui singoli pazienti variabili da 104 a 168 settimane; con un periodo di follow-up medio di 140 settimane), inclusi 4 pazienti privi di abilità motorie significative in qualunque posizione valutata e 1 paziente con abilità funzionali limitate alla capacità di sedersi all'ultima visita dello studio.
Gran parte dei pazienti con malattia di Pompe infantile trattati con Myozyme dimostra una migliorata funzione cardiaca, oltre alla stabilizzazione o al miglioramento dei parametri della crescita. Nel contempo, le risposte motorie e respiratorie alla terapia sono state più variabili. I pazienti con forma infantile della malattia di Pompe che hanno dimostrato miglioramento motorio erano quelli con funzione motoria più conservata e ridotto tenore di glicogeno nel muscolo quadricipite alla visita basale. È opportuno notare che una maggiore percentuale di pazienti con migliori esiti motori mostra stabilità o miglioramento dei parametri di crescita (peso), mentre gran parte dei pazienti - a prescindere dagli esiti motori o dalle caratteristiche basali - evidenziano inversione della cardiopatia, come attestato dai cambiamenti nel punteggio Z della LVM.
La totalità dei dati suggerisce che la diagnosi e il trattamento precoci in una fase iniziale della malattia possono rivelarsi critici per conseguire i migliori risultati in questi pazienti con forma infantile della patologia.
Forma tardiva della malattia di Pompe
Uno studio clinico in aperto ha valutato la sicurezza e l'efficacia di Myozyme in 5 pazienti con forma tardiva della malattia di Pompe, di età fra 5 - 15 anni all'inizio del trattamento. Questi pazienti hanno ricevuto 20 mg/kg di Myozyme a settimane alterne, per un totale di 26 settimane. Tutti i pazienti deambulavano liberamente, e tranne uno non richiedevano supporto con ventilazione (nel caso di 1 paziente era necessario ricorrere a ventilazione notturna non invasiva). Dei 3 pazienti con significativo coinvolgimento polmonare alla data di screening/visita basale (con capacità vitale espiratoria forzata da seduti fra 58 e 67%) due mostravano un miglioramento clinicamente significativo della FVC (+11,5% e +16%) da seduti entro la settimana 26. La valutazione della funzione motoria ha dato risultati disparati.
Dieci pazienti con malattia di Pompe tardiva a stadio avanzato (ossia non deambulanti per 10/10 e dipendenti da ventilazione per 9/10) di età compresa fra 9 e 54 anni sono stati trattati con alglucosidasi alfa 20-40 mg/kg ogni 2 settimane, nell'ambito di programmi di accesso allargato di durata fra 6 mesi e 2,5 anni. I benefici polmonari osservati nei pazienti includevano un miglioramento clinicamente significativo della FVC pari al 35% in un paziente e riduzioni significative nel numero di ore di supporto ventilatorio necessarie in 2 pazienti. In alcuni pazienti si sono osservati miglioramenti della funzione motoria con il trattamento, incluso il ripristino di competenze motorie perse. Un solo paziente non era deambulante. In questo gruppo di pazienti si è anche osservata una risposta variabile in termini della funzione motoria.
Registro Pompe
Si incoraggia il personale sanitario ad inserire i pazienti diagnosticati con la malattia di Pompe al sito: www.PompeRegistry.com. Questo registro raccoglierà in via anonima dati su questi pazienti. Il "Pompe Registry" ha l'obiettivo di migliorare la comprensione della malattia di Pompe e di monitorare i pazienti e la loro risposta alla terapia enzimatica sostitutiva nel tempo, con il traguardo ultimo di migliorare gli esiti clinici per questi pazienti.
05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.
In uno studio su 18 pazienti si è valutata la farmacocinetica di Myozyme in 15 pazienti con forma infantile della malattia di Pompe (tutti di età inferiore a 6 mesi all'inizio del trattamento), con somministrazione di dosi di 20 mg/kg o di 40 mg/kg di alglucosidasi alfa con infusione rispettivamente di durata approssimativa di 4 - 6,5 ore. La farmacocinetica era proporzionale alla dose e non è cambiata nel tempo. Dopo la prima e la sesta infusione di Myozyme, le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) erano in media fra 178,2 e 263,7 mg/ml, rispettivamente per la dose di 20 mg/kg e per quella di 40 mg/kg. L'area media sotto la curva di concentrazione-tempo plasmatica (AUC∞) era fra 977,5 e 1.872,5 µgora/ml per il gruppo posologico di 20 mg/kg e per quello di 40 mg/kg. La clearance plasmatica media era 21,9 ml/ora/kg, mentre il volume tipico di distribuzione allo steady-state (Vss) era pari a 66,2 ml/kg per entrambi i gruppi posologici, con scarsa variabilità fra pazienti (rispettivamente 15% e 11%). L'emivita media di eliminazione plasmatica (t1/2) era 2,75 ore per i due gruppi.
Si è valutata la farmacocinetica di Myozyme anche in uno studio separato su 21 pazienti con malattia infantile di Pompe (tutti in età compresa fra 6 mesi e 3,5 anni), con somministrazione di dosi di 20 mg/kg di alglucosidasi alfa. In 12 pazienti per i quali si disponeva di dati, AUC∞ e Cmax erano pressoché pari ai valori riscontrati per la dose di 20 mg/kg nell'ambito dello studio precedente. La t1/2 di circa 2-3 ore era anch'essa simile in questo gruppo di pazienti.
La farmacocinetica di Myozyme è stata inoltre valutata in uno studio su 5 pazienti con malattia di Pompe tardiva, di età compresa fra 6 e 15 anni, i quali hanno ricevuto 20 mg/kg di alglucosidasi alfa ogni 2 settimane. Non sono emerse differenze nel profilo farmacocinetico di Myozime nei pazienti affetti dalla forma tardiva della patologia, rispetto a quelli affetti dalla sua forma infantile.
05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.
I dati pre-clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi di farmacotossicologia a dosi singole e ripetute. Non sono emersi risultati avversi di rilievo da uno studio embriofetale nei topi. I dati relativi a uno studio della fertilità e dei primi stadi di sviluppo embrionico nei topi non sono stati conclusivi. Non si sono caratterizzati pienamente i potenziali effetti sulle funzioni riproduttive e di sviluppo.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.
06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.
Mannitolo
Sodio fosfato monobasico monoidrato
Sodio fosfato dibasico eptaidrato
Polisorbato 80
06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.
In assenza di studi di incompatibilità , il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.
18 mesi
Dopo la diluizione si consiglia di utilizzare immediatamente il prodotto. Tuttavia, si è dimostrata stabilità chimica e fisica per 24 ore a 2ºC - 8ºC, se il medicinale viene protetto dalla luce.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.
Conservare il frigorifero (2ºC - 8ºC).
- 6.5 Natura e contenuto del contenitore
50 mg di polvere in un flaconcino (vetro trasparente Tipo 1) con tappo (in butile siliconato) e sigillo (in alluminio), con copertura ad apertura a scatto (in plastica). Confezioni da 1, 10 o 25 flaconcini.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
- 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione
Myozyme deve essere ricostituito con acqua per preparazioni iniettabili e successivamente diluito con una soluzione di 9 mg/ml (0,9%) di cloruro di sodio e infine somministrato con infusione endovenosa. Procedere alla ricostituzione e alla diluizione nel rispetto delle regole di buona prassi, in particolare relativamente all'asepsi.
Per via della natura proteica del prodotto potranno formarsi particelle nella soluzione ricostituita e nelle sacche destinate all'infusione. Pertanto, nella somministrazione utilizzare un filtro in linea a basso legame proteico di 0,2 micron. Si è dimostrato che l'uso di un filtro in linea di 0,2 micron rimuove le particelle macroscopiche e non porta a perdita apparente di proteine o di attività .
Determinare il numero di flaconcini da ricostituire in base al regime posologico per il paziente (mg/kg) e prelevare il numero necessario di flaconcini dal frigorifero per farli pervenire a temperatura ambiente (circa 30 minuti). Poiché Myozyme non contiene conservanti, ciascun flaconcino è esclusivamente monouso.
Attenersi ad una tecnica asettica
Ricostituzione
Ricostituire ciascun flaconcino di Myozyme da 50 mg con 10,3 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Aggiungere l'acqua per preparazioni iniettabili lentamente e goccia a goccia lungo la parete del flaconcino, e non direttamente sul medicinale solido liofilizzato. A questo punto inclinare e ruotare delicatamente ciascun flaconcino, senza capovolgerlo, ruotarlo velocemente o agitarlo. Il volume ricostituito è pari a 10,5 ml contenenti 5 mg/ml ed ha l'aspetto di una soluzione trasparente, da incolore a giallo pallido, che può contenere particelle sotto forma di sottili filamenti bianchi o fibre traslucide. Ispezionare immediatamente i flaconcini ricostituiti se si nota materiale particellare e scolorimento. Se l'ispezione rivela particelle estranee diverse da quanto descritto sopra, oppure se la soluzione è scolorita, non utilizzare il prodotto. Il pH della soluzione ricostituita è pari a circa 6,2.
Dopo la ricostituzione si consiglia di diluire tempestivamente i flaconcini (vedere sotto).
Diluizione
Se il medicinale è ricostituito in base alla procedura sopra descritta, ciascun flaconcino conterrà 5 mg di alglucosidasi alfa per ogni ml. Il volume ricostituito consente l'accurata aspirazione di 10,0 ml (pari a 50 mg) da ciascun flaconcino. In seguito, diluire ulteriormente il volume aspirato come segue: aspirare lentamente la soluzione ricostituita da ogni flaconcino, fino ad ottenere un volume pari alla dose per il paziente. La concentrazione finale di alglucosidasi consigliata all'interno delle sacche per infusione va da 0,5 mg/ml a 4 mg/ml. Eliminare l'aria all'interno delle sacche e inoltre asportare un volume equivalente di cloruro di sodio 0,9%, da sostituire con Myozyme ricostituito. Iniettare lentamente il Myozyme ricostituito direttamente nella soluzione di cloruro di sodio 0,9%. Capovolgere e frizionare delicatamente la sacca di infusione per miscelare la soluzione diluita. Non agitare né scuotere in maniera eccessiva la sacca di infusione.
Somministrare non appena possibile la soluzione finale per infusione endovenosa.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.
06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.
Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Paesi Bassi
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.
EU/1/06/333/001-003
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.
29/03/2006
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.
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