KEPIVANCE
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -[Vedi Indice].

Kepivance 6,25 mg polvere per soluzione iniettabile.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - [Vedi Indice].

Ogni flaconcino contiene 6,25 mg di palifermin. Palifermin è un fattore di crescita dei cheratinociti (KGF) umano, prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in Escherichia coli. Kepivance ricostituito contiene 5 mg/ml di palifermin. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - [Vedi Indice].

Polvere per soluzione iniettabile (polvere per preparazione iniettabile).
Polvere liofilizzata bianca.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - [Vedi Indice].

04.1 Indicazioni terapeutiche - [Vedi Indice].

Kepivance è indicato per ridurre l’incidenza, la durata e la gravità della mucosite orale in pazienti con neoplasie ematologiche che ricevono una terapia mieloablativa associata ad un’alta incidenza di mucosite grave e richiedente supporto di cellule staminali ematopoietiche autologhe.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - [Vedi Indice].

Il trattamento con Kepivance deve essere seguito da un medico che abbia esperienza nell’utilizzo di farmaci antitumorali. Adulti Il dosaggio di Kepivance raccomandato è pari a 60 microgrammi/kg/die, somministrati mediante iniezione endovenosa in bolo per tre giorni consecutivi prima della terapia mieloablativa e tre giorni consecutivi dopo di essa, per un totale di sei dosi (vedere sotto).
Kepivance non deve essere somministrato per via sottocutanea a causa della scarsa tollerabilità locale. Dopo ricostituzione Kepivance non deve essere lasciato a temperatura ambiente per più di un’ora e deve essere protetto dalla luce.
Prima della somministrazione, controllare visivamente la soluzione per verificare l’assenza di alterazioni del colore e particelle visibili, vedere paragrafo 6.6.
2 Prima della terapia mieloablativa: le prime tre dosi devono essere somministrate prima della terapia mieloablativa, somministrando la terza dose 24 - 48 ore prima della terapia mieloablativa. Dopo la terapia mieloablativa: le ultime tre dosi devono essere somministrate dopo la terapia mieloablativa; la prima di queste dosi deve essere somministrata nello stesso giorno dell'infusione di cellule staminali ematopoietiche, ma successivamente ad essa e almeno quattro giorni dopo l'ultima somministrazione di Kepivance. Vedere paragrafo 4.4.
Bambini e adolescenti La sicurezza e l’efficacia di Kepivance nei bambini e negli adolescenti non sono state ancora stabilite.
Kepivance non deve essere usato in queste fasce d’età fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati. Insufficienza renale Non sono richiesti aggiustamenti della dose nei pazienti affetti da insufficienza renale (vedere paragrafo 5.2). Insufficienza epatica Nei pazienti con insufficienza epatica non sono state valutate la sicurezza e l’efficacia (vedere paragrafo 5.2).
Anziani Nei pazienti anziani non sono state valutate la sicurezza e l’efficacia (vedere paragrafo 5.2).

04.3 Controindicazioni - [Vedi Indice].

Ipersensibilità a palifermin o a uno qualsiasi degli eccipienti, oppure ipersensibilità alle proteine derivate da Escherichia coli.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - [Vedi Indice].

Kepivance non deve essere somministrato nelle 24 ore che precedono la somministrazione della chemioterapia citotossica, durante l'infusione della stessa e nelle 24 ore successive alla somministrazione della chemioterapia.
In uno studio clinico la somministrazione di Kepivance entro 24 ore dalla chemioterapia ha aumentato la gravità e la durata della mucosite orale. Se si usa eparina per mantenere la pervietà del catetere endovenoso, è necessario usare una soluzione di cloruro di sodio per lavare il catetere prima e dopo la somministrazione di Kepivance, vedere paragrafo 6.2.
È noto che i recettori per il KGF vengono espressi nel cristallino.
Non sono state finora raccolte evidenze di un aumento dell'opacità del cristallino in pazienti trattati con Kepivance negli studi clinici.
Non sono ancora conosciuti gli effetti a lungo termine. 3 La sicurezza a lungo termine di Kepivance non è stata ancora pienamente valutata in rapporto alla sopravvivenza complessiva, alla sopravvivenza libera da progressione e alle neoplasie secondarie. Kepivance è un fattore di crescita che stimola la proliferazione delle cellule epiteliali che esprimono il recettore per il KGF.
Non sono state ancora determinate la sicurezza e l'efficacia di Kepivance in pazienti con neoplasie non ematologiche che esprimono il recettore per il KGF.

04.5 Interazioni - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi di interazione con Kepivance.
Dal momento che si tratta di un agente terapeutico a struttura proteica, il rischio che Kepivance interagisca con altri medicinali è basso. I dati in vitro suggeriscono che palifermin si leghi all’eparina.
La rilevanza clinica non è chiara.

04.6 Gravidanza e allattamento - [Vedi Indice].

Non vi sono dati adeguati provenienti dall'uso di Kepivance in donne in gravidanza.
Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva e sullo sviluppo (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per l'embrione o il feto umano non è noto.
Kepivance non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità. Non è noto se Kepivance venga escreto nel latte materno, pertanto Kepivance non deve essere somministrato a donne che stanno allattando.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - [Vedi Indice].

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - [Vedi Indice].

 I  dati  di  sicurezza  si  riferiscono  a  650 pazienti  con  neoplasie  ematologiche  arruolati  in  3 studi clinici  randomizzati  e  controllati  verso  placebo  e  in  uno  studio  di  farmacocinetica.  I  pazienti hanno  ricevuto  Kepivance  (n  = 409)  o  placebo  (n  = 241)  prima,  oppure  prima  e  dopo  la chemioterapia  mielotossica  con  o  senza  irradiazione  corporea  totale  e  terapia  di  supporto  con cellule progenitrici del sangue periferiche (PBPC). Le  reazioni  avverse  erano  compatibili  con  l'azione  farmacologica  di  Kepivance  sulla  cute  e sull'epitelio   della   cavità   orale   (vedere   Tabella   1).   Queste   reazioni    erano   di       entità prevalentemente  lieve  e  moderata  ed   erano  reversibili.  Il  tempo  mediano  all'insorgenza  era  di6 giorni  dopo  la  prima  delle  tre  dosi  consecutive  giornaliere  di  Kepivance,  con  una  durata mediana  di  5 giorni.  Le  reazioni  avverse  di  dolore  e  artralgia  erano  coerenti  con  il  fatto  che  i pazienti trattati con Kepivance  hanno ricevuto meno analgesici oppioidi dei pazienti trattati con placebo (vedere Tabella 2). 4Tabella  1-  Reazioni  avverse  verificatesi  con  un'incidenza  più  elevata  (di  almeno  il 5%)  nei pazienti trattati con Kepivance rispetto a quelli trattati con placebo. 

Classificazione sistemica organica	Effetto indesiderato
	Molto comune (> 1/10)
Alterazioni del sistema nervoso	Alterazione del gusto
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale	Sensazione di spessore o alterazione del colore alivello di bocca e/o lingua
Alterazioni     della   cute    e        del         tessutosottocutaneo	Rash, prurito ed eritema
Alterazioni  dell’apparato  muscoloscheletricoe tessuto connettivo	Artralgia
Disordini  generali  e  alterazioni  del  sito  disomministrazione	Edema, dolore e febbre

 Il recupero ematopoietico in seguito all'infusione di cellule progenitrici del sangue periferico erasimile  nei  pazienti  che  ricevevano  Kepivance  o  placebo  e  non  sono  state  osservate  differenze riguardo la progressione della malattia o la sopravvivenza. Kepivance può causare un aumento dei livelli di lipasi e amilasi in alcuni pazienti con o senza sintomi quali dolore addominale o lombalgia.
L'incidenza di queste alterazioni   con Kepivance rispetto al placebo è stata la seguente: lipasi (28% vs 23%) e amilasi (62% vs 54%).
Non sono stati  segnalati  casi  di  pancreatite  conclamata  in  questa  popolazione  di  pazienti.  L'analisi  delle frazioni di amilasi nei casi di aumento della sua concentrazione ha messo in luce un prevalente incremento dell'amilasi di origine salivare. Tossicità  limitanti  la  dose  sono  state  osservate  nel  36%  (5 su 14)  dei  pazienti     che  avevano ricevuto  6 dosi  di  80 microgrammi/kg/die,  somministrate  per  via  endovenosa  in  un  periodo  di2 settimane   (3 dosi   prima   e   3   dosi   dopo   la   terapia   mieloablativa).   Questi   eventi   erano corrispondenti a quelli osservati alla dose raccomandata, ma erano di maggiore gravità. 

04.9 Sovradosaggio - [Vedi Indice].

Non esistono esperienze con dosi superiori a 80 microgrammi/kg/die, somministrati per via endovenosa in pazienti in un periodo di 2 settimane (3 dosi prima e 3 dosi dopo la terapia mieloablativa). Per informazioni sulle tossicità limitanti la dose, vedere paragrafo 4.8.
Una dose singola di 250 microgrammi/kg è stata somministrata per via endovenosa a 8 volontari sani senza che si siano manifestati effetti avversi gravi o seri. 5

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - [Vedi Indice].

05.1 Proprietà farmacodinamiche - [Vedi Indice].

 Categoria  farmacoterapeutica:  Sostanze  disintossicanti  per  trattamenti  citostatici,  Codice  ATC: V03A F08 Palifermin è una proteina di 140 aminoacidi con un peso molecolare di 16,3 kilodalton.
Differisce dal KGF endogeno umano  per l’eliminazione dei  primi 23 aminoacidi all'estremità N-terminaleal fine di  migliorare la stabilità della proteina.
Meccanismo d'azioneIl KGF è una proteina il cui  bersaglio  è costituito dalle cellule epiteliali, delle quali, attraverso il legame  con         specifici  recettori  nella  superficie  della  cellula,  stimola         la  proliferazione  e  la differenziazione   e   aumenta         i   meccanismi   citoprotettivi   (per   es.   l'induzione   di   enzimi antiossidanti).
Il KGF endogeno è un fattore di crescita specifico per le cellule epiteliali, prodottodalle  cellule  mesenchimali,  la  cui  espressione  viene  aumentata  naturalmente  in  risposta  a  unalesione del tessuto epiteliale.
FarmacologiaLa  proliferazione  delle  cellule  epiteliali  è  stata  valutata  mediante  colorazione  con  metodo immunoistochimico (anticorpo Ki67) in volontari sani.
Nelle biopsie buccali è stato osservato un aumento  di  3 volte  o  più  della  colorazione  Ki67 in 3  dei  6 volontari  sani,  ai  quali  era  stato somministrato per 3 giorni palifermin alla dose di 40 microgrammi/kg/die per via endovenosa; la misurazione  è stata  effettuata 24 ore dopo la terza dose.
In volontari sani è stata osservata  una proliferazione dose dipendente delle cellule epiteliali 48 ore dopo il trattamento con una singola somministrazione endovenosa  di una dose compresa fra 120 e 250 microgrammi/kg. Studi clinici Il programma clinico di palifermin in ambito di terapia mielotossica che richiede una terapia disupporto con cellule staminali ematopoietiche (HSC), ha incluso 650 pazienti affetti da neoplasie ematologiche, arruolati in 3 studi clinici randomizzati e controllati verso placebo e in uno studiodi farmacocinetica. L'efficacia  e  la  sicurezza  di  palifermin  sono  state  determinate  in  uno  studio  randomizzato,  in doppio cieco e controllato verso placebo, in cui i pazienti hanno ricevuto una terapia citotossicaad  alte  dosi  comprendente  irradiazione  totale  del  corpo  frazionata   (dose  totale  pari  a  12 Gy), etoposide ad alte dosi (60 mg/kg) e ciclofosfamide ad alte dosi (100 mg/kg), seguita da supporto con  cellule  progenitrici  del  sangue  periferico  (PBPC).  La  terapia  citotossica  era  finalizzata  al trattamento  di  neoplasie  ematologiche  quali  il  linfoma  non-Hodgkin  (NHL),  la  malattia  di Hodgkin,  la  leucemia  mieloide  acuta  (AML),  la  leucemia  linfocitica  acuta  (ALL),  la  leucemia mieloide cronica (CML), la leucemia linfocitica cronica (CLL) o il mieloma multiplo.
In questostudio   212 pazienti   sono   stati   randomizzati   al   trattamento   con   palifermin   o   con   placebo.Palifermin  è  stato  somministrato  come  iniezione endovenosa  giornaliera  di  60 microgrammi/kg per 3 giorni consecutivi prima dell'inizio della terapia citotossica e per 3 giorni consecutivi dopo l'infusione di cellule progenitrici del sangue periferico.6 L'endpoint  primario  di  efficacia   dello  studio  era  il  numero  di  giorni  durante  i  quali  i  pazientihanno  manifestato  mucosite  orale  grave  (grado 3/4 della  scala  dell’Organizzazione  Mondiale della  Sanità  (OMS).  Altri  endpoint         comprendevano  l'incidenza,  la  durata  e  la  gravità  della mucosite orale nonché la necessità di un ricorso a terapia analgesica con oppioidi.
Non è stato evidenziato alcun ritardo nel tempo di recupero ematopoietico nei pazienti trattati con palifermin rispetto  ai  pazienti  che  ricevevano  il  placebo.  I  risultati  di  efficacia  vengono  illustrati  nella Tabella 2- Tabella 2- Mucosite orale e  conseguenze cliniche correlate - HSC Transplant Study 

Placebo      Palifermin    Valore P*n = 106     (60   microgrammi/kg/die)n = 106

Numero mediano (25°, 75° percentile) di      9 (6, 13)        3 (0, 6)         < 0,001giorni  con  mucosite  orale  di  grado  3/4secondo l’OMS**

Incidenza di mucosite orale di grado 3/4    98%    63%    < 0,001secondo l’OMS

Numero mediano (25°, 75° percentile) di      9        (6,      13)      6        (3,      8)giorni  con   mucosite  orale  di  grado  3/4   (n = 104)        (n = 67)secondo  l’OMS         nei  pazienti   che  ne sono stati affetti

Incidenza  di  mucosite  orale  di  grado  4   62%    20%    < 0,001secondo l’OMS

Numero   di   giorni   mediano   (25°,   75°    14 (11, 19)      8 (4, 12)        < 0,001percentile)  di  mucosite  orale  di  grado2/3/4 secondo l’OMS

Terapia   analgesica    con   oppioidi   per     11 (8, 14)       7 (1, 10)        < 0,001mucosite orale:Numero di giorni mediano (25°, 75°percentile)Dose  cumulativa  mediana  (25°,  75°percentile)     in   mg   equivalenti   di        535     (269,   212 (3, 558)   < 0,001morfina         1429)

Incidenza di nutrizione parenterale totale    55%    31%    < 0,001

Incidenza di neutropenia febbrile     92%    75%    < 0,001

*        Con l'uso del test Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) stratificato per centro dello studio.**       Scala della mucosite orale dell’OMS: Grado 1 = dolore/eritema; grado 2 = eritema, ulcere, possibilità di mangiare alimenti solidi; grado 3 = ulcere, necessità di una dieta liquida; grado4 = alimentazione impossibile In  questo  studio  clinico  di  fase 3,  nei  pazienti  trattati  con  palifermin    si  sono  dimostratisignificativi  benefici in termini di autovalutazione del dolore nel cavo orale e faringeo e del suo impatto sulla capacità di deglutire, bere, mangiare e parlare.
Queste  autovalutazioni dei  pazienti presentavano un elevato grado di correlazione con la valutazione della mucosite orale fatta dai medici sulla base della scala OMS.   7  

05.2 Proprietà farmacocinetiche - [Vedi Indice].

La farmacocinetica di palifermin è stata studiata in volontari sani e in pazienti con neoplasie ematologiche.
Dopo somministrazione endovenosa di dosi da 20 a 250 microgrammi/kg (volontari sani) e 60 microgrammi/kg (pazienti oncologici), palifermin ha mostrato una rapida distribuzione extravascolare.
Nei pazienti con neoplasie ematologiche il Vss medio era di 5 l/kg e la clearance media di circa 1300 ml/ora/kg, con una emivita terminale media di circa 4,5 ore.
Nei volontari sani è stata osservata una farmacocinetica approssimativamente dose-lineare dopo somministrazione di una dose singola fino a 250 microgrammi/kg.
Dopo somministrazione di 3 dosi giornaliere consecutive pari a 20 e 40 microgrammi/kg di palifermin (in volontari sani) o 60 microgrammi/kg (in pazienti oncologici) non è stato osservato alcun accumulo.
La variabilità tra soggetti è elevata con CV% è di circa il 50% per CL e il 60% per Vss. La farmacocinetica di palifermin non ha mostrato differenze correlate al sesso.
La farmacocinetica di palifermin non è stata influenzata da una lieve o moderata insufficienza renale (clearance della creatinina 30-80 ml/min).
In pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min), si è osservata una riduzione della clearance del 22% (n="5").
In pazienti con malattia renale allo stadio terminale (richiedente dialisi) la clearance di palifermin si è ridotta del 10% (n="6").
Non è stato ancora valutato il profilo farmacocinetico nelle popolazioni pediatriche e geriatriche (età superiore a 70 anni), o in pazienti con insufficienza epatica.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - [Vedi Indice].

I risultati salienti degli studi tossicologici nel ratto e nella scimmia erano generalmente attribuibili all'attività farmacologica di palifermin e, più in particolare, alla proliferazione dei tessuti epiteliali. Negli studi di tossicità sulla fertilità e sulla funzione riproduttiva generale condotti nel ratto il trattamento con palifermin era associato a tossicità sistemica (segni clinici e/o variazioni di peso corporeo) e a effetti avversi sui parametri relativi alla funzione riproduttiva e alla fertilità maschile e femminile a dosi pari o superiori a 300 microgrammi/kg/die.
Non sono stati osservati effetti avversi sui parametri relativi alla funzione riproduttiva e alla fertilità fino a dosi di 100 microgrammi/kg/die.
Questi livelli di dose senza effetti avversi osservati (NOAEL) erano associati a esposizioni sistemiche superiori fino a 2,5 volte all'esposizione clinica prevista. In studi di tossicità sullo sviluppo embrionale e fetale nel ratto e nel coniglio, il trattamento con palifermin era associato a tossicità sullo sviluppo (aumento delle perdite post-impianto, ridotte dimensioni della nidiata e/o ridotto peso fetale) rispettivamente a dosi di 500 e 150 microgrammi/kg/die.
Il trattamento con queste dosi era associato anche a effetti sulla madre (segni clinici e/o variazioni del peso corporeo/assunzione di alimenti), suggerendo che in entrambe le specie il palifermin non abbia esercitato selettivi effetti tossici sullo sviluppo.
Non sono stati osservati effetti avversi sullo sviluppo nel ratto e nel coniglio rispettivamente fino a dosi di 300 e di 60 microgrammi/kg/die.
Questi livelli di dose senza effetti avversi osservati sono stati associati a esposizioni sistemiche (in base alla AUC) rispettivamente fino a 9,7 e, fino a 2,1 volte l'esposizione clinica prevista.
Non è stato studiato lo sviluppo perinatale e postnatale. Palifermin è un fattore di crescita che stimola primariamente le cellule epiteliali tramite il recettore per il KGF.
Le neoplasie ematologiche non esprimono il recettore per il KGF.
I pazienti trattati con chemioterapia e/o radioterapia hanno tuttavia un rischio più elevato di sviluppare tumori secondari, alcuni dei quali potrebbero esprimere i recettori per il KGF e, in teoria, potrebbero essere stimolati dai ligandi del recettore per il KGF.
In uno studio condotto in topi 8 transgenici di tipo rasH2 per valutare la potenziale carcinogenicità, non si è osservato nessun aumento di lesioni neoplastiche correlate al trattamento con palifermin.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - [Vedi Indice].

06.1 Eccipienti - [Vedi Indice].

L-istidina Mannitolo Saccarosio Polisorbato 20 Acido cloridrico diluito

06.2 Incompatibilità - [Vedi Indice].

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali. Se si usa eparina per mantenere la pervietà del catetere endovenoso, è necessario utilizzare una soluzione di cloruro di sodio per lavare il catetere prima e dopo la somministrazione di Kepivance, poiché è stato osservato che palifermin lega l'eparina in vitro.

06.3 Periodo di validità - [Vedi Indice].

2 anni. Dopo la ricostituzione: 24 ore a 2°C e 8°C, al riparo dalla luce.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - [Vedi Indice].

Conservare in frigorifero a temperature comprese fra 2 °C e 8°C.
Non congelare. Conservare il medicinale nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione - [Vedi Indice].

6,25 mg di polvere in flaconcino (vetro di tipo I) con tappo di gomma, sigillo di alluminio e capsula di chiusura di plastica. Astuccio di cartone contenente 6 flaconcini.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - [Vedi Indice].

Kepivance è un prodotto sterile, ma senza conservanti ed è monouso. 9 Kepivance deve essere ricostituito con 1,2 ml di acqua per preparazioni iniettabili.
Il diluente deve essere iniettato lentamente nel flaconcino di Kepivance.
La polvere deve essere sciolta ruotando delicatamente il flaconcino.
Non scuotere né agitare energicamente il flaconcino. La dissoluzione di Kepivance richiede in genere meno di 5 minuti.
Prima della somministrazione, controllare visivamente la soluzione per verificare l’assenza di alterazioni del colore e particelle visibili.
Kepivance non deve essere somministrato nel caso in cui si osservino alterazioni del colore o particelle visibili. Prima dell'iniezione Kepivance può essere tenuto a temperatura ambiente per non più di 1 ora, ma deve essere protetto dalla luce.
Kepivance lasciato a temperatura ambiente per più di 1 ora deve essere eliminato. Il prodotto non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

Amgen Europe B.V.
Minervum 7061 4817 ZK Breda Paesi Bassi

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - [Vedi Indice].

EU/1/05/314/001

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - [Vedi Indice].

25/10/2005

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - [Vedi Indice].

28/2/2007 I

 

 

Ultimo aggiornamento: 27/10/2008.

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