Humira 40mg sol ini in siringa prer
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.
HUMIRA
HUMIRA
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.
Ciascuna siringa pre-riempita monodose da 0,8 ml contiene 40 mg di adalimumab.
Adalimumab è un anticorpo monoclonale umano ricombinante espresso in cellule ovariche di criceto (Chinese Hamster Ovary).
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
Ciascuna siringa pre-riempita monodose da 0,8 ml contiene 40 mg di adalimumab.Adalimumab è un anticorpo monoclonale umano ricombinante espresso in cellule ovariche di criceto (Chinese Hamster Ovarys).Per l’elenco degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.
Soluzione iniettabile contenuta in siringhe pre-riempite.
Soluzione iniettabile contenuta in siringhe pre-riempite.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.
04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.
Artrite reumatoide: Humira, in combinazione con metotressato, è indicato per: il trattamento di pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva di grado da moderato a grave quando la risposta ai farmaci anti-reumatici modificanti la malattia (Disease Modifying Anti- Rheumatic Drugs – DMARDs), compreso il metotressato, risulta inadeguata. il trattamento dell’artrite reumatoide grave, attiva e progressiva in adulti non precedentemente trattati con metotressato. Humira può essere somministrato come monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando il trattamento continuato con metotressato non è appropriato. Humira, in combinazione con metotressato, inibisce la progressione del danno strutturale, valutata radiograficamente, e migliora la funzionalità fisica, in questa popolazione di pazienti. Artrite psoriasica: Humira è indicato per il trattamento dell’artrite psoriasica attiva e progressiva in soggetti adulti quando la risposta a precedenti trattamenti con farmaci anti-reumatici modificanti la malattia (Disease Modifying Anti-rheumatic Drugs – DMARDs) è stata inadeguata. Spondilite anchilosante: Humira è indicato per il trattamento dei pazienti adulti affetti da spondilite anchilosante attiva grave in cui la risposta alla terapia convenzionale non è risultata adeguata.
Artrite reumatoide:Humira, in combinazione con metotressato, è indicato per:il trattamento di pazienti adulti affetti da artrite reumatoide attiva di grado da moderato a grave quando la risposta ai farmaci anti-reumatici modificanti la malattia (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs – DMARDs), compreso il metotressato, risulta inadeguata.
Il trattamento dell’artrite reumatoide grave, attiva e progressiva in adulti non precedentemente trattati con metotressato.Humira può essere somministrato come monoterapia in caso di intolleranza al metotressato o quando il trattamento continuato con metotressato non è appropriato.Humira, in combinazione con metotressato, inibisce la progressione del danno strutturale, valutata radiograficamente, e migliora la funzionalità fisica, in questa popolazione di pazienti.Artrite psoriasica:Humira è indicato per il trattamento dell’artrite psoriasica attiva e progressiva in soggetti adulti quando la risposta a precedenti trattamenti con farmaci anti-reumatici modificanti la malattia (Disease Modifying Anti-rheumatic Drugs – DMARDs) è stata inadeguata.Spondilite anchilosante:Humira è indicato per il trattamento dei pazienti adulti affetti da spondilite anchilosante attiva grave in cui la risposta alla terapia convenzionale non è risultata adeguata.
04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.
La terapia con Humira dovrebbe essere iniziata e monitorata da medici specialisti con esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell’artrite reumatoide, artrite psoriasica o spondilite anchilosante.
Ai pazienti trattati con Humira dovrebbe essere consegnata una speciale scheda di allerta.
Dopo adeguate istruzioni sulla tecnica di iniezione di Humira, i pazienti possono eseguire da soli l’iniezione, se il medico lo ritiene opportuno, e con controlli medici periodici, secondo necessità.
Adulti:
Artrite reumatoide:
La dose di Humira indicata per i pazienti adulti con artrite reumatoide è di 40 mg di adalimumab in un’unica somministrazione ogni due settimane per via sottocutanea.
Il metotressato dovrebbe essere continuato durante il trattamento con Humira.
Glucocorticoidi, salicilati, farmaci anti-infiammatori non-steroidei o analgesici possono essere continuati in corso di terapia con Humira.
Per quanto riguarda la combinazione con altri DMARDs diversi dal metotressato vedere paragrafi 4.4 e 5.1.
Alcuni pazienti che in monoterapia mostrano una riduzione nella risposta possono beneficiare di un aumento della dose a 40 mg di adalimumab ogni settimana.
Artrite psoriasica e spondilite anchilosante:
La dose raccomandata di Humira per i pazienti affetti da artrite psoriasica e spondilite anchilosante è di 40 mg di adalimumab somministrati ogni due settimane in dose singola per via sottocutanea.
Per tutte le indicazioni soprariportate, i dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica viene solitamente ottenuta entro 12 settimane dall’inizio del trattamento.
Nei pazienti in cui la risposta al trattamento entro questo periodo di tempo non sia risultata adeguata, si deve valutare attentamente la necessità di istituire una terapia continuata.
Pazienti anziani:
Non sono richieste modifiche del dosaggio.
Bambini e adolescenti:
Non esistono esperienze nei bambini.
Insufficienza renale e/o epatica:
Humira non è stato studiato in questo tipo di popolazione.
Non possono essere fornite raccomandazioni posologiche.
La terapia con Humira dovrebbe essere iniziata e monitorata da medici specialisti con esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell’artrite reumatoide, artrite psoriasica o spondilite anchilosante.
Ai pazienti trattati con Humira dovrebbe essere consegnata una speciale scheda di allerta.Dopo adeguate istruzioni sulla tecnica di iniezione di Humira, i pazienti possono eseguire da soli l’iniezione, se il medico lo ritiene opportuno, e con controlli medici periodici, secondo necessità. Adulti:Artrite reumatoide:La dose di Humira indicata per i pazienti adulti con artrite reumatoide è di 40 mg di adalimumab in un’unica somministrazione ogni due settimane per via sottocutanea.
Il metotressato dovrebbe essere continuato durante il trattamento con Humira.Glucocorticoidi, salicilati, farmaci anti-infiammatori non-steroidei o analgesici possono essere continuati in corso di terapia con Humira. Per quanto riguarda la combinazione con altri DMARDs diversi dal metotressato vedere paragrafi 4.4 e 5.1. Alcuni pazienti che in monoterapia mostrano una riduzione nella risposta possono beneficiare di un aumento della dose a 40 mg di adalimumab ogni settimana.Artrite psoriasica e spondilite anchilosante:La dose raccomandata di Humira per i pazienti affetti da artrite psoriasica e spondilite anchilosante è di 40 mg di adalimumab somministrati ogni due settimane in dose singola per via sottocutanea.Per tutte le indicazioni soprariportate, i dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica viene solitamente ottenuta entro 12 settimane dall’inizio del trattamento.
Nei pazienti in cui la risposta al trattamento entro questo periodo di tempo non sia risultata adeguata, si deve valutare attentamente la necessità di istituire una terapia continuata.Pazienti anziani:Non sono richieste modifiche del dosaggio. Bambini e adolescenti:Gli effetti di Humira non sono stati studiati in questa categoria di pazienti.
Di conseguenza, si sconsiglia l’uso di Humira in pazienti d’età inferiore ai 18 anni finchè non siano disponibili ulteriori dati.Insufficienza renale e/o epatica:Humira non è stato studiato in questo tipo di popolazione.
Non possono essere fornite raccomandazioni posologiche.
04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Tubercolosi attiva o altre gravi infezioni come sepsi e infezioni opportunistiche (vedere paragrafo
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.Tubercolosi attiva o altre gravi infezioni come sepsi e infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.4)Insufficienza cardiaca da moderata a grave (classe III/IV NYHA) (vedere paragrafo 4.4).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.
Insufficienza cardiaca da moderata a grave (classe III/IV NYHA) (vedere paragrafo 4.4).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso Infezioni:
I pazienti devono essere attentamente esaminati per la valutazione d’infezioni, compresa la tubercolosi, prima, durante e dopo il trattamento con Humira.
Poichè l’eliminazione di adalimumab può richiedere fino a 5 mesi, il controllo dovrebbe essere continuato durante tale periodo.
La terapia con Humira non va iniziata in pazienti con infezioni attive, incluse le infezioni croniche o localizzate, fino a che queste non siano sotto controllo.
I pazienti che sviluppano una nuova infezione durante la terapia con Humira devono essere attentamente seguiti.
In caso d’insorgenza di una nuova infezione grave, la somministrazione deve essere interrotta fino a quando l’infezione non è controllata.
I medici dovrebbero porre cautela nell’usare Humira in pazienti con storia di infezioni recidivanti o con patologie concomitanti che possano predisporre i pazienti alle infezioni, incluso l’uso concomitante di farmaci immunosoppressivi.
Sono stati riportati casi d’infezioni gravi, sepsi, tubercolosi ed altre infezioni opportunistiche, inclusi eventi fatali, in pazienti trattati con Humira.
Gravi infezioni:
In studi clinici è stato dimostrato un aumentato rischio di infezioni gravi in pazienti in trattamento con Humira e l’esperienza post-marketing disponibile supporta questi dati.
Sono di particolare importanza infezioni come polmonite, pielonefrite, artrite settica e setticemia.
Tubercolosi:
Sono stati riportati casi di tubercolosi in pazienti che utilizzano Humira.
E’ stato notato che nella maggioranza di questi casi, la tubercolosi era extra-polmonare, per es.
disseminata.
Prima di iniziare la terapia con Humira, tutti i pazienti devono essere esaminati per valutare la presenza di tubercolosi attiva o inattiva (latente).
Tale valutazione deve includere un’anamnesi clinica dettagliata per una storia personale di tubercolosi o eventuali contatti con pazienti affetti da tubercolosi attiva e precedenti e/o concomitanti terapie immunosoppressive.
Devono essere eseguiti esami di screening appropriati (per es.
il test alla tubercolina e la radiografia toracica) in tutti i pazienti (possono essere seguite le linee guida locali).
Si raccomanda che l’esecuzione di tali test venga registrata nella scheda di allerta del paziente.
I medici devono porre attenzione al rischio di falsi negativi al test cutaneo alla tubercolina, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi.
Se si diagnostica una tubercolosi attiva, la terapia con Humira non deve essere iniziata (vedere paragrafo 4.3).
In caso di tubercolosi latente, prima del trattamento con Humira, si deve iniziare un’adeguata profilassi anti-tubercolare seguendo le linee guida locali e valutando attentamente il rapporto rischio/beneficio della terapia.
I pazienti sono invitati a rivolgersi al medico se, durante o dopo la terapia con Humira, si manifestano segni/sintomi (per es.
tosse persistente, deperimento, perdita di peso, febbre moderata), indicativi di possibile infezione tubercolare.
Altre infezioni opportunistiche:
Sono stati riportati casi di infezioni opportunistiche serie e gravi associate alla terapia con Humira, per esempio polmonite da Pneumocystis carinii, istoplasmosi diffusa, listeriosi e aspergillosi.
Se un paziente che utilizza Humira mostra prolungati/atipici sintomi/segni di infezione o deterioramento generale, devono essere considerate prevalenti le condizioni opportunistiche.
Eventi neurologici :
I farmaci anti-TNF, compreso Humira, sono stati correlati, in rari casi, con la nuova insorgenza o con l’esacerbazione di segni/sintomi clinici e/o evidenze radiografiche di malattie demielinizzanti.
Deve essere usata cautela nell’uso di Humira in quei pazienti con patologie demielinizzanti del sistema nervoso centrale pregresse o di recente insorgenza.
Reazioni allergiche:
Nel corso degli studi clinici, in seguito a somministrazione sottocutanea di Humira, non sono state registrate gravi reazioni allergiche.
Anche le reazioni allergiche non gravi sono state infrequenti, durante gli studi clinici.
Nella fase di post-marketing, raramente si sono verificate reazioni allergiche gravi anche di tipo anafilattoide, dopo la somministrazione di Humira.
Se si verificano reazioni anafilattiche o altre gravi manifestazioni allergiche, la somministrazione di Humira deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziata una terapia appropriata.
Il cappuccio che ricopre l’ago della siringa è costituito di gomma naturale (latex, lattice).
Può causare gravi reazioni allergiche.
Immunosoppressione:
In uno studio su 64 pazienti con artrite reumatoide, sottoposti a trattamento con Humira, non è stata evidenziata alcuna inibizione dell’ipersensibilità ritardata, nè riduzione dei livelli delle immunoglobuline o cambiamenti nel numero dei linfociti T e B effettori e delle cellule NK, dei monociti/macrofagi e dei neutrofili.
Neoplasie e malattie linfoproliferative:
Nelle sezioni controllate degli studi clinici con farmaci anti-TNF, sono stati osservati più casi di neoplasie, incluso linfoma nei pazienti riceventi un anti-TNF rispetto al gruppo di controllo.
Tuttavia, i casi sono stati rari.
Inoltre, esiste un maggiore rischio di base di sviluppare linfomi per i pazienti con artrite reumatoide gravemente attiva e di lunga durata, una patologia infiammatoria che complica la stima del rischio.
Con le attuali conoscenze, non è possibile escludere lo sviluppo di linfomi o altre neoplasie in pazienti trattati con farmaci anti-TNF.
Non sono stati condotti studi clinici su pazienti con anamnesi positiva per neoplasie nè che hanno continuato il trattamento con Humira, in pazienti che hanno sviluppato una neoplasia in corso di terapia.
Pertanto il trattamento con Humira in questa tipologia di pazienti dovrebbe essere considerato con ulteriore cautela (vedere paragrafo 4.8).
In uno studio clinico esplorativo sulla valutazione dell’uso di un altro agente anti-TNF, infliximab, in pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica (COPD) da moderata a grave, furono riportate, nei pazienti trattati con infliximab rispetto ai pazienti controllo, più neoplasie, soprattutto al polmone o alla testa ed al collo.
Tutti i pazienti avevano una storia di grandi fumatori.
Pertanto, deve essere usata cautela quando si utilizza qualsiasi antagonista-TNF in pazienti affetti da COPD, così come in pazienti con aumentato rischio di neoplasia dovuta al fumo eccessivo.
Reazioni a carico del sistema emopoietico:
In seguito all’uso di farmaci anti-TNF, sono stati segnalati rari casi di pancitopenia, tra cui la comparsa di anemia aplastica.
Nei pazienti sottoposti a trattamento con Humira, sono stati non frequentemente segnalati eventi avversi a carico del sistema emopoietico, tra cui citopenie significative dal punto di vista medico (ad esempio trombocitopenia, leucopenia).
Durante il trattamento con Humira tutti i pazienti devono essere avvisati della necessità di consultare immediatamente un medico per ottenere adeguata assistenza nel caso in cui si manifestino segni e sintomi che suggeriscano la presenza di discrasia ematica (ovvero febbre persistente, ecchimosi, emorragia, pallore).
Nel caso di pazienti che presentino confermate significative alterazioni a carico del sistema emopoietico, si deve prendere in considerazione la necessità di interrompere la terapia a base di Humira.
Vaccinazioni:
Risposte anticorpali simili al vaccino standard 23.valente pneumococcico ed al vaccino trivalente per il virus dell’influenza trivalente sono state osservate in 226 soggetti adulti affetti da artrite reumatoide che sono stati trattati con adalimumab o con placebo.
Non ci sono dati disponibili sulla trasmissione secondaria di infezione da vaccini vivi in pazienti che stanno assumendo Humira.
Pazienti trattati con Humira possono ricevere vaccinazioni simultanee, ad eccezione dei vaccini vivi.
Insufficienza cardiaca congestizia:
In un trial clinico con un altro farmaco anti-TNF sono stati osservati il peggioramento dell’insufficienza cardiaca congestizia e l’aumento di mortalità ad essa correlata.
Anche in pazienti trattati con Humira sono stati osservati casi di peggioramento di insufficienza cardiaca congestizia.
Humira dovrebbe essere usato con cautela in pazienti con lieve insufficienza cardiaca (classe I/II NYHA).
Humira è controindicato nell’insufficienza cardiaca moderata o severa (vedere paragrafo 4.3).
Il trattamento con Humira deve essere interrotto nei pazienti che presentino peggioramento o insorgenza di nuovi sintomi dell’insufficienza cardiaca congestizia.
Processi autoimmuni:
Il trattamento con Humira può indurre la formazione di anticorpi autoimmuni.
Non è noto l’impatto del trattamento a lungo termine con Humira sullo sviluppo di malattie autoimmuni.
Se un paziente sviluppa sintomi suggestivi di sindrome lupus-like a seguito di trattamento con Humira e risulta positivo per gli anticorpi contro il DNA a doppia catena, non deve essere somministrato un ulteriore trattamento con Humira (vedere paragrafo 4.8).
Somministrazione concomitante di antagonisti del TNF e di anakinra:
Nel corso di studi clinici condotti sulla terapia combinata con anakinra ed un altro farmaco anti- TNF, etanercept, sono state osservate infezioni gravi senza alcun beneficio clinico rispetto ad etanercept in monoterapia.
Considerata la tipologia degli eventi avversi osservati con la combinazione di anakinra ed etanercept, potrebbero manifestarsi effetti collateralia simili in seguito alla combinazione di anakinra ed un altro farmaco anti-TNF.
Pertanto, la combinazione di adalimumab con anakinra non è raccomandata.
Interventi chirurgici:
Nei pazienti trattati con Humira c’è un’esperienza limitata, relativa alla sicurezza di procedure chirurgiche.
Nel caso in cui si pianifichi un intervento chirurgico si dovrebbe considerare la lunga emivita di adalimumab.
Un paziente che dovesse essere sottoposto ad intervento chirurgico, durante il trattamento con Humira, dovrebbe essere attentamente seguito per lo sviluppo di infezioni, nel qual caso andrebbero intraprese opportune azioni.
C’è un’esperienza limitata per quanto riguarda la sicurezza in pazienti sottoposti ad interventi di artroplastica in corso di trattamento con Humira.
Infezioni: I pazienti devono essere attentamente esaminati per la valutazione d’infezioni, compresa la tubercolosi, prima, durante e dopo il trattamento con Humira.
Poichè l’eliminazione di adalimumab può richiedere fino a 5 mesi, il controllo dovrebbe essere continuato durante tale periodo.La terapia con Humira non va iniziata in pazienti con infezioni attive, incluse le infezioni croniche o localizzate, fino a che queste non siano sotto controllo.I pazienti che sviluppano una nuova infezione durante la terapia con Humira devono essere attentamente seguiti.
In caso d’insorgenza di una nuova infezione grave, la somministrazione deve essere interrotta fino a quando l’infezione non è controllata.
I medici dovrebbero porre cautela nell’usare Humira in pazienti con storia di infezioni recidivanti o con patologie concomitanti che possano predisporre i pazienti alle infezioni.Sono stati riportati casi d’infezioni gravi, sepsi, tubercolosi ed altre infezioni opportunistiche, inclusi eventi fatali, in pazienti trattati con Humira.Prima di iniziare la terapia con Humira, tutti i pazienti devono essere esaminati per valutare la presenza di tubercolosi attiva o inattiva (latente).Tale valutazione deve includere un’anamnesi clinica dettagliata per una storia personale di tubercolosi o eventuali contatti con pazienti affetti da tubercolosi attiva e precedenti e/o concomitanti terapie immunosoppressive.
Devono essere eseguiti esami di screening appropriati (per es.
il test alla tubercolina e la radiografia toracica) in tutti i pazienti (possono essere seguite le linee guida locali).
Si raccomanda che l’esecuzione di tali test venga registrata nella scheda di allerta del paziente.
I medici devono porre attenzione al rischio di falsi negativi al test cutaneo alla tubercolina, soprattutto in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi.Se si diagnostica una tubercolosi attiva, la terapia con Humira non deve essere iniziata (vedere paragrafo 4.3).In caso di tubercolosi latente, prima del trattamento con Humira, si deve iniziare un’adeguata profilassi anti-tubercolare seguendo le linee guida locali e valutando attentamente il rapporto rischio/beneficio della terapia.I pazienti sono invitati a rivolgersi al medico se, durante o dopo la terapia con Humira, si manifestano segni/sintomi (per es.
tosse persistente, deperimento, perdita di peso, febbre moderata), indicativi di possibile infezione tubercolare.
Eventi neurologici:I farmaci anti-TNF, compreso Humira, sono stati correlati, in rari casi, con la nuova insorgenza o con l’esacerbazione di segni/sintomi clinici e/o evidenze radiografiche di malattie demielinizzanti.
Deve essere usata cautela nell’uso di Humira in quei pazienti con patologie demielinizzanti del sistema nervoso centrale pregresse o di recente insorgenza.Reazioni allergiche:Nel corso degli studi clinici, in seguito a somministrazione sottocutanea di Humira, non sono state registrate gravi reazioni allergiche.
Anche le reazioni allergiche non gravi sono state infrequenti, durante gli studi clinici.
Nella fase di post-marketing, raramente si sono verificate reazioni allergiche gravi anche di tipo anafilattoide, dopo la somministrazione di Humira.
Se si verificano reazioni anafilattiche o altre gravi manifestazioni allergiche, la somministrazione di Humira deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziata una terapia appropriata. Il cappuccio che ricopre l’ago della siringa è costituito di gomma naturale (latex, lattice).
Può causare gravi reazioni allergiche.Immunosoppressione:In uno studio su 64 pazienti con artrite reumatoide, sottoposti a trattamento con Humira, non è stata evidenziata alcuna inibizione dell’ipersensibilità ritardata, nè riduzione dei livelli delle immunoglobuline o cambiamenti nel numero dei linfociti T e B effettori e delle cellule NK, dei monociti/macrofagi e dei neutrofili.Neoplasie e malattie linfoproliferative:Nelle sezioni controllate degli studi clinici con farmaci anti-TNF, sono stati osservati più casi di linfoma nei pazienti riceventi un anti-TNF rispetto al gruppo di controllo.
Tuttavia, i casi sono stati rari ed il periodo di osservazione dei pazienti trattati con placebo è stato più breve rispetto ai pazienti trattati con farmaci anti-TNF.
Inoltre, esiste un maggiore rischio di base di sviluppare linfomi per i pazienti con artrite reumatoide gravemente attiva e di lunga durata, una patologia infiammatoria che complica la stima del rischio.
Con le attuali conoscenze, non è possibile escludere lo sviluppo di linfomi o altre neoplasie in pazienti trattati con farmaci anti-TNF.Non sono stati condotti studi clinici su pazienti con anamnesi positiva per neoplasie nè che hanno continuato il trattamento con Humira, in pazienti che hanno sviluppato una neoplasia in corso di terapia.
Pertanto il trattamento con Humira in questa tipologia di pazienti dovrebbe essere considerato con ulteriore cautela (vedere paragrafo 4.8).Reazioni a carico del sistema emopoietico:In seguito all’uso di farmaci anti-TNF, sono stati segnalati rari casi di pancitopenia, tra cui la comparsa di anemia aplastica.
Nei pazienti sottoposti a trattamento con Humira, sono stati non frequentemente segnalati eventi avversi a carico del sistema emopoietico, tra cui citopenie significative dal punto di vista medico (ad esempio trombocitopenia, leucopenia).
Durante il trattamento con Humira tutti i pazienti devono essere avvisati della necessità di consultare immediatamente un medico per ottenere adeguata assistenza nel caso in cui si manifestino segni e sintomi che suggeriscano la presenza di discrasia ematica (ovvero febbre persistente, ecchimosi, emorragia, pallore).
Nel caso di pazienti che presentino confermate significative alterazioni a carico del sistema emopoietico, si deve prendere in considerazione la necessità di interrompere la terapia a base di Humira.Vaccinazioni:Sessantuno pazienti affetti da artrite reumatoide sono stati sottoposti a vaccinazione pneumococcica in corso di terapia con Humira e metotressato.
La maggior parte dei pazienti trattati con Humira è stata in grado di indurre una risposta immunitaria efficace delle cellule B al vaccino pneumococcico polisaccaride.
Poiché non sono disponibili dati, la somministrazione concomitante di vaccini vivi e di Humira non è consigliata.Insufficienza cardiaca congestizia:In un trial clinico con un altro farmaco anti-TNF sono stati osservati il peggioramento dell’insufficienza cardiaca congestizia e l’aumento di mortalità ad essa correlata.
Anche in pazienti trattati con Humira sono stati osservati casi di peggioramento di insufficienza cardiaca congestizia.
Humira dovrebbe essere usato con cautela in pazienti con lieve insufficienza cardiaca (classe I/II NYHA).
Humira è controindicato nell’insufficienza cardiaca moderata o severa (vedere paragrafo 4.3).
Il trattamento con Humira deve essere interrotto nei pazienti che presentino peggioramento o insorgenza di nuovi sintomi dell’insufficienza cardiaca congestizia.Processi autoimmuni:Il trattamento con Humira può indurre la formazione di anticorpi autoimmuni.
Non è noto l’impatto del trattamento a lungo termine con Humira sullo sviluppo di malattie autoimmuni.Somministrazione concomitante di antagonisti del TNF e di anakinra: Nel corso di studi clinici condotti sulla terapia combinata con anakinra ed un altro farmaco anti-TNF, etanercept, sono state osservate infezioni gravi senza alcun beneficio clinico rispetto ad etanercept in monoterapia.
Considerata la tipologia degli eventi avversi osservati con la combinazione di anakinra ed etanercept, potrebbero manifestarsi effetti collateralia simili in seguito alla combinazione di anakinra ed un altro farmaco anti-TNF.
Pertanto, la combinazione di adalimumab con anakinra non è raccomandata.Interventi chirurgici:Nei pazienti trattati con Humira c’è un’esperienza limitata, relativa alla sicurezza di procedure chirurgiche.
Nel caso in cui si pianifichi un intervento chirurgico si dovrebbe considerare la lunga emivita di adalimumab.
Un paziente che dovesse essere sottoposto ad intervento chirurgico, durante il trattamento con Humira, dovrebbe essere attentamente seguito per lo sviluppo di infezioni, nel qual caso andrebbero intraprese opportune azioni.
C’è un’esperienza limitata per quanto riguarda la sicurezza in pazienti sottoposti ad interventi di artroplastica in corso di trattamento con Humira.
04.5 Interazioni - Inizio Pagina.
La terapia con Humira è stata studiata in monoterapia e in combinazione con metotressato in pazienti affetti da artrite reumatoide.
Quando Humira è stato somministrato in combinazione con metotressato la formazione di anticorpi è stata bassa (<1%) rispetto alla monoterapia.
La somministrazione di Humira senza metotressato si è associata ad un aumento di anticorpi e della clearance di adalimumab (vedere paragrafo 5.1).
Non ci sono esperienze sull’efficacia e la sicurezza in pazienti precedentemente trattati con altri farmaci anti-TNF.
La terapia con Humira è stata studiata in monoterapia e in combinazione con metotressato in pazienti affetti da artrite reumatoide.
Quando Humira è stato somministrato in combinazione con metotressato la formazione di anticorpi è stata bassa (<1%) rispetto alla monoterapia.
La somministrazione di Humira senza metotressato si è associata ad un aumento di anticorpi e della clearance di adalimumab (vedere paragrafo 5.1).Non ci sono esperienze sull’efficacia e la sicurezza in pazienti precedentemente trattati con altri farmaci anti-TNF.
04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.
Per Humira non sono disponibili dati clinici su gravidanze esposte.
In uno studio tossicologico condotto su scimmie, non è stata riscontrata tossicità nella madre, nè embriotossicità o teratogenicità.
Non sono disponibili dati preclinici sulla tossicità postnatale e sugli effetti di adalimumab sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
A causa dell’inibizione del TNFa, la somministrazione di adalimumab durante la gravidanza potrebbe interferire con normale risposta immunitaria del neonato.
La somministrazione di adalimumab non è, pertanto, consigliata in gravidanza.
Alle donne potenzialmente fertili si consiglia fermamente di usare una contraccezione adeguata per prevenire la gravidanza e continuarla per almeno cinque mesi dopo l’ultimo trattamento con Humira.
Uso durante l’allattamento:
Non è noto se adalimumab sia escreto nel latte materno o assorbito sistemicamente dopo l’ingestione.
Comunque, poiché le immunoglobuline umane sono escrete nel latte, le donne non dovrebbero allattare al seno per almeno cinque mesi dopo l’ultimo trattamento con Humira.
Non esistono dati relativi al trattamento di donne in gravidanza con adalimumab.In uno studio tossicologico condotto su scimmie, non è stata riscontrata tossicità nella madre, nè embriotossicità o teratogenicità.
Non sono disponibili dati preclinici sulla tossicità postnatale e sugli effetti di adalimumab sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).A causa dell’inibizione del TNFa, la somministrazione di adalimumab durante la gravidanza potrebbe interferire con normale risposta immunitaria del neonato.
La somministrazione di adalimumab non è, pertanto, consigliata in gravidanza.
Alle donne potenzialmente fertili si consiglia fermamente di usare una contraccezione adeguata per prevenire la gravidanza e continuarla per almeno cinque mesi dopo l’ultimo trattamento con Humira.Uso durante l’allattamento:Non è noto se adalimumab sia escreto nel latte materno o assorbito sistemicamente dopo l’ingestione.Comunque, poiché le immunoglobuline umane sono escrete nel latte, le donne non dovrebbero allattare al seno per almeno cinque mesi dopo l’ultimo trattamento con Humira.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.
Non sono stati eseguiti studi sugli effetti che il farmaco può causare sulla capacità di guidare e usare macchinari.
Non sono stati eseguiti studi sugli effetti che il farmaco può causare sulla capacità di guidare e usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.
Studi clinici Humira
è stato studiato in 3-834 pazienti
nel corso di studi clinici controllati
e in aperto.
Tali studi sono stati effettuati
su pazienti affetti da artrite reumatoide
e da spondilite anchilosante che
avevano recentemente
manifestato tale
patologia
o che ne risultavano affetti già da molto tempo
e su pazienti affetti
da artrite psoriasica.
I dati
riportati
nella Tabella 1 si basano su Studi
controllati
I-IX(descritti nel paragrafo 5-1) che sono
stati condotti su 2-370 pazienti sottoposti a trattamento
con Humira
e su 1-309 pazienti cui è stato
somministrato
placebo o un comparatore
attivo durante il periodo di controllo. La percentuale
di pazienti
che hanno interrotto il trattamento
a causa di
eventi avversi
durante lafase in doppio cieco, controllata,
degli Studi I-IX, è stata del 5,1%
per i pazienti che hanno assuntoHumira
e del 3,2 % per i pazienti trattati
con il controllo. Gli eventi
avversi,
sia
clinici
che di laboratorio, almeno
possibilmente correlati con adalimumab
pergli Studi I-IX, sono classificati in
base al sistema/apparato
coinvolto e alla frequenza (molto comune
≥:1/10; comune >1/100 <1/10; non
comune >1/1000 ≤1/100) e riportati
nella tabella 1-All’interno
di ogni gruppo di frequenza, gli
effetti indesiderati sono riportati in ordine
decrescentedi gravità. Tabella 1Effetti
indesiderati
osservati negli
studi clinici
| Classificazione sistemica organica | Frequenza | Reazione avversa |
| Infezioni ed infestazioni | Molto comune | Infezioni delle vie respiratorie superiori |
| Comune | Infezioni delle vie respiratorie inferiori (tra cui polmonite, bronchite), infezioni delle vie urinarie, infezioni da herpes virus(tra cui simplex e zoster), influenza, infezioni funginee superficiali (tra cui cute, unghie e piedi) | |
| Non comune | Sepsi, infezioni a carico delle articolazioni, ferite infette, ascessi, infezioni cutanee (tra cui cellulite ed impetigine), infezioni del follicolo pilifero (tra cui foruncoli e favi), paronichia, rash pustoloso, infezioni dentali e periodontali, infezioni dell’orecchio, gastroenterite, candidosi orofaringea, infezioni vaginali (incluse funginee), virali ed altre infezioni | |
| Neoplasie benigne e maligne (tra cui cisti e polipi) | Non comune | Papilloma cutaneo |
| Alterazioni del sistema ematico e linfatico | Comune | Linfopenia, anemia |
| Non comune | Leucopenia, leucocitosi, linfoadenopatia, neutropenia, trombocitopenia | |
| Alterazioni del sistema immunitario | Non comune | Ipersensibilità, allergia stagionale |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Non comune | Ipercolesterolemia, iperuricemia, anoressia, calo dell’appetito, iperglicemia |
| Disturbi di natura psichiatrica | Non comune | Depressione, ansia (tra cui eccitabilità abnorme ed agitazione), insonnia, stato confusionale |
| Disturbi a carico del sistema nervoso | Comune | Disturbi della vista, cefalea, vertigini, parestesie |
| Non comune | Disgeusia, emicrania, sonnolenza, sincope, tremore, nevralgia, neuropatia | |
| Disturbi oftalmici | Non comune | Alterazione della vista, congiuntivite, infiammazione dell’occhio (tra cui edema, dolore, arrossamento), edema palpebrale, glaucoma, blefarite (tra cui la formazione di croste sul margine palpebrale), assenza di lacrimazione |
| Disturbi dell’apparato uditivo e del labirinto | Non comune | Vertigine, dolore o congestione a carico dell’orecchio, tinnito |
| Disturbi cardiaci | Non comune | Palpitazione, tachicardia |
| Disturbi vascolari | Comune | Ipertensione |
| Non comune | Arrossamento, ematoma | |
| Disturbi dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino | Comune | Tosse, dolore a carico del cavo nasofaringeo, congestione nasale |
| Non comune | Dispnea, asma, disfonia, crepitii polmonari, ulcera nasale, congestione delle vie respiratorie superiori, eritema faringeo, rantoli | |
| Disturbi | Comune | Nausea, dolori addominali, diarrea, dispepsia, ulcerazioni del |
| gastrointestinali | cavo orale | |
| Non comune | Vomito, gonfiore addominale, costipazione, reflusso gastroesofageo, gastrite, colite, emorragie emorroidali,emorroidi, formazione di vescicole orali, odontalgia, secchezza delle fauci, gengivite, ulcerazione della lingua, disfagia, stomatite (tra cui stomatite aftosa) | |
| Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | Rash, prurito, rash eritematoso, rash pruriginoso, perdita di capelli |
| Non comune | Rash maculare o papulare, secchezza della cute, eczema, dermatite, iperidrosi, psoriasi, lesioni cutanee, orticaria, ecchimosi e aumento della presenza di ecchimosi, porpora,acne, ulcere cutanee, angioedema, reazioni cutanee, alterazionia carico delle unghie, sudorazioni notturne, reazioni di fotosensibilità, esfoliazione cutanea | |
| Disturbi dell’apparato muscolo scheletrico, del tessuto connettivo e osseo | Comune | Artrite |
| Non comune | Artrite reumatoide, artralgia, dolori alle estremità, milagia, lombalgia, spasmi muscolari, edema a carico delle articolazioni, artropatia psoriasica, sinovite, borsite, dolore ai fianchi,tendinite, noduli reumatoidi, dolori alle spalle | |
| Disturbi dell’apparato renale e urinario | Non comune | Ematuria, disuria, nicturia, pollachiuria, dolori renali |
| Disturbi dell’apparto riproduttivo e mammario | Non comune | menorragia |
| Disturbi di carattere generale e condizioni del sito di iniezione | Molto comune | Reazioni a livello del sito di iniezione (tra cui dolorabilità, edema, arrossamento o prurito) |
| Comune | Affaticamento (tra cui astenia e malessere), sindrome di tipo influenzale | |
| Non comune | Piressia, vampate, tremore, dolore toracico, edema, difficoltà di cicatrizzazione, dolore | |
| Esami ematoclinici | Comune | Aumento degli enzimi epatici (tra cui alanina aminotransferasi ed aspartato aminotransferasi) |
| Non comune | Aumento dei livelli ematici dei trigliceridi, prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata, aumento dellacreatina fosfochinasi ematica, diminuzione della potassiemia, aumento della lattatodeidrogenasi ematica, diminuzione della conta dei neutrofili, calo ponderale, aumento ponderale, aumento dell’urea ematica, aumento della creatininemia,proteinuria, anticorpi DNA positivi, fattore antinucleo positivo, test positivo per anticorpi non caratterizzati | |
| Lesioni e avvelenamento | Non comune | contusioni |
Reazioni nel sito di iniezione: Nei 7 studi
clinici controllati,
il 17% dei pazienti trattati
con Humira
ha manifestato reazioni nel sito
d’iniezione (eritema e/o prurito, emorragia, dolore
o edema), contro l’11%
dei pazienti
trattati con placebo o con controllo
attivo.
Le reazioni nel sito
d’iniezione non hanno richiesto
generalmente la sospensione del farmaco.Infezioni: Nei 7 studi clinici controllati, il
tasso d’infezione è stato di 1,52 per
paziente/anno nel gruppo trattato con Humira
e di 1,42 per paziente/anno nel
gruppo trattato con placebo e con
controllo attivo.
Le infezioni sono state rappresentate
principalmente da infezioni
delle vie respiratorie superiori, bronchiti e infezioni
del tratto urinario.
La
maggior parte dei
pazienti
ha continuato ad assumere
Humira
dopo la remissione
dell’infezione. L’incidenza di infezioni gravi è stata di 0,03 per paziente/anno nel gruppo trattato con Humira
e di0,02 per paziente/anno in quello
trattato con placebo e con controllo
attivo. Nel corso degli studi controllati e in
aperto condotti con Humira,
sono state segnalate infezioni di grave entità
(anche infezioni fatali,
verificatesi solo raramente), che
hanno incluso segnalazioni dicasi
di tubercolosi (anche
con localizzazioni
miliari ed extra-polmonari) e infezioni
opportunistiche
invasive (ad esempio da istoplasmosi
disseminata,
polmonite da pneumocystis
carinii,
aspergillosi
e listeriosi).
La maggior parte dei casi
di tubercolosi si è
verificata
nel corso
dei primi
otto mesi dall’inizio della terapia e
possono essere interpretati come
una recrudescenza della
malattia latente. Neoplasie e malattie linfoproliferative: Nelle sezioni controllate di nove studi su Humira
(I-IX) in pazienti con artrite reumatoide
da moderatamente a gravemente
attiva, artrite
psoriasica
o spondilite anchilosante,
neoplasie, oltre a linfoma
e carcinoma cutaneo non
melanotico,
sono stati osservati con una
media (95% di intervallodi confidenza) di 6,6 (3,8; 11,7) per
1-000 anni/paziente fra 2-370
pazienti trattati con Humira verso una media di 3,4 (1,1;
10,5) per 1-000 anni/paziente su
1-309 pazienti controllo (la durata medianadel trattamento
è stata 5,7 mesi per
i pazienti trattati con Humira e 5,5
mesi per i pazienti controllo).Il tasso (95% di intervallo di
confidenza) dei carcinomi cutanei non
melanotici è stata di 8,8 (5,4;14,4) per 1-000 anni/paziente nei
pazienti trattati con Humira
e 2,3 (0,6; 9,0) per 1-000anni/paziente nei pazienti controllo.
Di questi carcinomi
cutanei, carcinomi
a cellule squamose sisono verificati ai tassi(95% di intervallo
di confidenza) di 2,8 (1,1; 6,6) per
1-000 anni/paziente nei pazienti trattati con Humira e 0 per 1-000 anni/pazientenei
pazienti controllo.
Il tasso (95% di
intervallo di confidenza) di linfomi
è stato di 1,1 (0,3; 4,4) per 1-000
anni/pazientenei pazientitrattati con Humira
e 1,1 (0,2; 8,0) per 1-000 anni/pazientenei pazienti controllo. Il tasso di neoplasie osservate, a parte
linfoma e carcinoma
cutaneo non
melanotico è approssimativamente
di 14,1 per 1-000 anni/paziente,quando
vengono combinati gli studi controllatiI-IX e
studi
di estensione in aperto in corso con
una durata mediana di approssimativamente
2,6anni includendo 3-989 pazienti e più
12-500 pazienti/anno di terapia.
Il tasso osservato
di carcinomi cutanei non
melanotici è approssimativamente
di 9,3 per 1-000 anni/paziente ed il
tasso osservato di linfomi è approssimativamente
di 1,3 per 1-000 anni/paziente. In una esperienza post-marketing
dal Gennaio 2003, principalmente
in pazienti affetti da artrite reumatoide,
il tasso riportato di neoplasie a
parte linfomi e carcinomi
cutanei non melanotici è approssimativamente
di 1,7 per 1-000 anni/paziente.
I
tassi riportati rispettivamente
per carcinomi cutanei non
melanotici e linfomi
sono approssimativamente
di 0,2 e 0,4 per 1-000 anni/paziente(vedere paragrafo 4-4). Autoanticorpi: Nel corso di Studi I-V condotti sull’artrite
reumatoide,
sono stati analizzati, in varie occasioni,
i campioni sierici dei pazienti per la valutazione degli autoanticorpi.
In questi studi, l’11,9% deipazienti trattati con Humira e l’8,1%
dei pazienti trattati con placebo e con controllo attivo, che presentavano
valori negativi di anticorpi
antinucleo all’arruolamento,
ha presentato valori positivi alla ventiquattresima
settimana. Due pazienti su 3-441 trattati con Humira
nel corso di tutti gli
studi condotti sull’artrite
reumatoidee sull’artrite
psoriasica
ha
manifestato
segni clinici che indicavano l’inizio
di una sindrome simile
al lupus.
Il paziente è migliorato
dopo la sospensione della terapia.
Nessun paziente ha sviluppato una
nefrite da lupus o sintomi a carico
del sistema
nervoso centrale. Aumento degli enzimi epatici: Studi clinici sull’artrite reumatoide: nel corso
di studi
clinici
controllati
sull’artrite
reumatoide(Studi I-IV), gli aumenti delle transaminasi
nei pazienti che
hanno assunto adalimumab
o placebosono risultati
simili.
In
pazienti
con artrite reumatoide
precoce (con durata della malattia
inferiore
ai3 anni)(StudioV),
gli aumenti delle transaminasi
sono risultati più comuni nel gruppo
che ha utilizzato l’associazione (Humira/metotressato)
rispetto al gruppo che ha utilizzato
metotressato in monoterapia o al
gruppo che ha utilizzato Humira
in monoterapia. Studi
clinici sull’artrite
psoriasica: gli aumenti
delle transaminasi
sono risultati più comuni nei pazienti
affetti
da artrite
psoriasica
(Studi VI-VII) rispetto
ai pazienti trattati
negli studi clinici
sull’artrite reumatoide. In tutti
gli
studi (I-VII), i pazienti
con innalzamento
delle transaminasi
sono stati asintomatici
e nella maggior parte dei casi gli aumenti
sono stati transitori e si sono
risolti con il proseguimento della terapia. Ulteriori reazioni avverse osservate in
fase di post-marketing e in studi
clinici di fase
IV: Le ulteriori reazioni
avverse osservate in fase di
post-marketing
o in studi clinici
di fase IV sono state riportate
nella Tabella 2: Tabella 2 Effetti
indesiderati
in fase di post-marketing
ed in studi
clinici
di fase IV
| Classificazione sistemica organica | Reazione avversa |
| Malattie epatobiliari | Riattivazione dell’epatite B |
| Malattie del sistema nervoso | Malattie demielinizzanti (tra cui nevrite ottica) |
| Malattie del sistema respiratorio, toracico e del mediastino | Malattie polmonari interstiziali, inclusa la fibrosi polmonare |
| Malattie della pelle e del tessuto sottocutaneo | Vasculite cutanea |
| Malattie del sistema immunitario | anafilassi |
Studi clinici:Humira è stato studiato in 3.834 pazienti nel corso di
studi clinici controllati e in aperto.
Tali studi sono stati
effettuati su pazienti affetti da artrite reumatoide e da
spondilite anchilosante che avevano recentemente manifestato tale
patologia o che ne risultavano affetti già da molto tempo
e su pazienti affetti da artrite psoriasica.
I dati riportati
nella Tabella 1 si basano su Studi controllati I-IX (descritti
nel paragrafo 5.1) che sono stati condotti su 2.370 pazienti
sottoposti a trattamento con Humira e su 1.309 pazienti cui
è stato somministrato placebo o un comparatore attivo
durante il periodo di controllo.La percentuale di pazienti che hanno interrotto
il trattamento a causa di eventi avversi durante la fase in
doppio cieco, controllata, degli Studi I-IX, è stata del
5,1% per i pazienti che hanno assunto Humira e del 3,2 % per i
pazienti trattati con il controllo.Gli eventi avversi, sia clinici che di laboratorio, almeno
possibilmente correlati con adalimumab per gli Studi I-IX, sono
classificati in base al sistema/apparato coinvolto e alla
frequenza (molto comune >1/10; comune
>1/100<1/10; non comune >1/1000 ≤1/100) e riportati
nella tabella 1.Tabella 1Effetti indesiderati osservati negli studi
clinici
| Classificazione sistemica organica | Frequenza | Reazione avversa |
| Infezioni ed infestazioni | Molto comune | Infezioni delle vie respiratorie superiori |
| Comune | Infezioni delle vie respiratorie inferiori (tra cui polmonite, bronchite), infezioni delle vie urinarie, infezioni da herpes virus (tra cui simplex e zoster), influenza, infezioni funginee superficiali (tra cui cute, unghie e piedi) | |
| Non comune | Sepsi, infezioni a carico delle articolazioni, ferite infette, ascessi, infezioni cutanee (tra cui cellulite ed impetigine), infezioni del follicolo pilifero (tra cui foruncoli e favi), paronichia, rash pustoloso, infezioni dentali e periodontali, infezioni dell’orecchio, gastroenterite, candidosi orofaringea, infezioni vaginali (incluse funginee), virali ed altre infezioni | |
| Neoplasie benigne e maligne (tra cui cisti e polipi) | Non comune | Papilloma cutaneo |
| Alterazioni del sistema ematico e linfatico | Comune | Linfopenia, anemia |
| Non comune |
Leucopenia, leucocitosi, linfoadenopatia, neutropenia, trombocitopenia | |
| Alterazioni del sistema immunitario | Non comune | Ipersensibilità, allergia stagionale |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Non comune | Ipercolesterolemia, iperuricemia, anoressia, calo dell’appetito, iperglicemia |
| Disturbi di natura psichiatrica | Non comune | Depressione, ansia (tra cui eccitabilità abnorme ed agitazione), insonnia, stato confusionale |
| Disturbi a carico del sistema nervoso | Comune | Disturbi della vista, cefalea, vertigini, parestesie |
| Non comune | Disgeusia, emicrania, sonnolenza, sincope, tremore, nevralgia, neuropatia | |
| Disturbi oftalmici | Non comune | Alterazione della vista, congiuntivite, infiammazione dell’occhio (tra cui edema, dolore, arrossamento), edema palpebrale, glaucoma, blefarite (tra cui la formazione di croste sul margine palpebrale), assenza di lacrimazione |
| Disturbi dell’apparato uditivo e del labirinto | Non comune | Vertigine, dolore o congestione a carico dell’orecchio, tinnito |
| Disturbi cardiaci | Non comune | Palpitazione, tachicardia |
| Disturbi vascolari | Comune | Ipertensione |
| Non comune | Arrossamento, ematoma | |
| Disturbi dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino | Comune | Tosse, dolore a carico del cavo nasofaringeo, congestione nasale |
| Non comune | Dispnea, asma, disfonia, crepitii polmonari, ulcera nasale, congestione delle vie respiratorie superiori, eritema faringeo, rantoli | |
| Disturbi gastrointestinali | Comune | Nausea, dolori addominali, diarrea, dispepsia, ulcerazioni del cavo orale |
| Non comune |
Vomito, gonfiore addominale, costipazione, reflusso gastroesofageo, gastrite, colite, emorragie emorroidali, emorroidi, formazione di vescicole orali, odontalgia, secchezza delle fauci, gengivite, ulcerazione della lingua, disfagia, stomatite (tra cui stomatite aftosa) | |
| Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | Rash, prurito, rash eritematoso, rash pruriginoso, perdita di capelli |
| Non comune | Rash maculare o papulare, secchezza della cute, eczema, dermatite, iperidrosi, psoriasi, lesioni cutanee, orticaria, ecchimosi e aumento della presenza di ecchimosi, porpora, acne, ulcere cutanee, angioedema, reazioni cutanee, alterazioni a carico delle unghie, sudorazioni notturne, reazioni di fotosensibilità, esfoliazione cutanea | |
| Disturbi dell’apparato muscolo scheletrico, del tessuto connettivo e osseo | Comune | Artrite |
| Non comune |
Artrite reumatoide, artralgia, dolori alle estremità, milagia, lombalgia, spasmi muscolari, edema a carico delle articolazioni, artropatia psoriasica, sinovite, borsite, dolore ai fianchi, tendinite, noduli reumatoidi, dolori alle spalle | |
| Disturbi dell’apparato renale e urinario | Non comune | Ematuria, disuria, nicturia, pollachiuria, dolori renali |
| Disturbi dell’apparto riproduttivo e mammario | Non comune | menorragia |
| Disturbi di carattere generale e condizioni del sito di iniezione | Molto comune | Reazioni a livello del sito di iniezione (tra cui dolorabilità, edema, arrossamento o prurito) |
| Comune | Affaticamento (tra cui astenia e malessere), sindrome di tipo influenzale | |
| Non comune | Piressia, vampate, tremore, dolore toracico, edema, difficoltà di cicatrizzazione, dolore | |
| Esami ematoclinici | Comune | Aumento degli enzimi epatici (tra cui alanina aminotransferasi ed aspartato aminotransferasi) |
| Non comune | Aumento dei livelli ematici dei trigliceridi, prolungamento
del tempo di tromboplastina parziale attivata, aumento della
creatina fosfochinasi ematica, diminuzione della potassiemia,
aumento della lattatodeidrogenasi ematica, diminuzione della
conta dei neutrofili, calo ponderale, aumento ponderale, aumento
dell’urea ematica, aumento della creatininemia,
proteinuria, anticorpi DNA positivi, fattore antinucleo positivo,
test positivo per anticorpi non caratterizzati |
|
| Lesioni e avvelenamento | Non comune | contusioni |
Reazioni nel sito di iniezione:Nei 7 studi clinici controllati, il 17% dei pazienti trattati
con Humira ha manifestato reazioni nel sito d’iniezione
(eritema e/o prurito, emorragia, dolore o edema), contro
l’11% dei pazienti trattati con placebo o con controllo
attivo.
Le reazioni nel sito d’iniezione non hanno
richiesto generalmente la sospensione del farmaco. Infezioni:Nei 7 studi clinici controllati, il tasso
d’infezione è stato di 1,52 per paziente/anno nel
gruppo trattato con Humira e di 1,42 per paziente/anno nel gruppo
trattato con placebo e con controllo attivo.
Le infezioni sono
state rappresentate principalmente da infezioni delle vie
respiratorie superiori, bronchiti e infezioni del tratto
urinario.
La maggior parte dei pazienti ha continuato ad assumere
Humira dopo la remissione dell’infezione..
L’incidenza di nfezioni gravi è stata di 0,03 per
paziente/anno nel gruppo trattato con Humira e di 0,02 per
paziente/anno in quello trattato con placebo e con controllo
attivo.
Nel corso degli studi controllati e in aperto condotti
con Humira, sono state segnalate infezioni di grave entità
(anche infezioni fatali, verificatesi solo raramente), che hanno
incluso segnalazioni di casi di tubercolosi (anche con
localizzazioni miliari ed extra-polmonari) e infezioni
opportunistiche invasive (ad esempio da istoplasmosi, polmonite
da pneumocystis carinii, aspergillosi e nocardiosi).
La maggior
parte dei casi di tubercolosi si è verificata nel corso
dei primi otto mesi dall’inizio della terapia e possono
essere interpretati come una recrudescenza della malattia
latente.Neoplasie e malattie linfoproliferative:Nei 7 studi controllati, sono stati segnalati 29 casi di
neoplasia su 2.124 pazienti trattati con Humira, equivalenti a
1.689 anni-pazienti di esposizione (17,2 per 1.000
anni-paziente), e 6 casi di neoplasia su 1.158 pazienti trattati
con controllo, pari a 828 anni-pazienti di esposizione (7,2 per
1.000 anni-paziente) Tra questi erano inclusi 2 casi di linfoma
nei pazienti trattati con Humira (1,2 per 1.000 anni-paziente) e
1 caso di linfoma nei pazienti trattati con controllo (1,2 per
1.000 anni-paziente).Quando sono stati associati studi controllati di fase I-V
condotti sull’artrite reumatoide e studi di estensione in
aperto in corso, con un’esposizione media di circa 3 anni
comprendente 3.201 pazienti, equivalente ad oltre 8.500
anni/paziente di terapia, la percentuale di linfomi osservata
è risultata pari all’1,5 per 1.000 pazienti/anno.
La
percentuale di carcinomi cutanei non melanotici osservata
è risultata pari a circa 7 per 1.000 pazienti/annoNell’esperienza post-registrativa, da Gennaio 2003,
prevalentemente in pazienticon artrite reumatoide, la percentuale
di neoplasie e linfomi segnalati è risultata pari
rispettivamente a circa 2 e 0,3 per 1.000 pazienti/anno (vedere
paragrafo 4.4).Autoanticorpi:Nel corso di Studi I-V condotti sull’artrite reumatoide,
sono stati analizzati, in varie occasioni, i campioni sierici dei
pazienti per la valutazione degli autoanticorpi.
In questi
adeguati studi controllati, l’11,9% dei pazienti trattati
con Humira e l’8,1% dei pazienti trattati con placebo e con
controllo attivo, che presentavano valori negativi di anticorpi
antinucleo all’arruolamento, ha presentato valori positivi
alla ventiquattresima settimana.Due pazienti su 3.441 trattati con Humira nel corso di tutti
gli studi condotti sull’artrite reumatoide e
sull’artrite psoriasica ha manifestato segni clinici che
indicavano l’inizio di una sindrome simile al lupus.
Il
paziente è migliorato dopo la sospensione della terapia.
Nessun paziente ha sviluppato una nefrite da lupus o sintomi a
carico del sistema nervoso centrale.Aumento degli enzimi epatici:Studi clinici sull’artrite
reumatoide: nel corso di studi clinici controllati
sull’artrite reumatoide (Studi I-IV), gli aumenti delle
transaminasi nei pazienti che hanno assunto adalimumab o placebo
sono risultati simili.
In pazienti con artrite reumatoide precoce
(con durata della malattia inferiore ai 3 anni)(StudioV), gli
aumenti delle transaminasi sono risultati più comuni nel
gruppo che ha utilizzato l’associazione
(Humira/metotressato) rispetto al gruppo che ha utilizzato
metotressato in monoterapia o al gruppo che ha utilizzato Humira
in monoterapia.Studi clinici sull’artrite psoriasica: gli
aumenti delle transaminasi sono risultati più comuni nei
pazienti affetti da artrite psoriasica (Studi VI-VII) rispetto ai
pazienti trattati negli studi clinici sull’artrite
reumatoide.In tutti gli studi (I-VII), i pazienti con innalzamento delle
transaminasi sono stati asintomatici e nella maggior parte dei
casi gli aumenti sono stati transitori e si sono risolti con il
proseguimento della terapia.Ulteriori reazioni avverse osservate in fase di
post-marketing e in studi clinici di fase IV:Le ulteriori reazioni avverse osservate in fase di
post-marketing ed in studi clinici di fase IV sono state
riportate nella Tabella 2:Tabella 2Effetti indesiderati in fase di post-marketing ed in studi
clinici di fase IV
| Classificazione sistemica organica | Reazione avversa |
| Malattie epatobiliari | Riattivazione dell’epatite B |
| Malattie del sistema nervoso | Malattie demielinizzanti (tra cui nevrite ottica) |
| Malattie del sistema respiratorio, toracico e del mediastino | Malattie polmonari interstiziali, inclusa la fibrosi polmonare |
| Malattie della pelle e del tessuto sottocutaneo | Vasculite cutanea |
| Malattie del sistema immunitario | anafilassi |
04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.
Non è stata osservata tossicità legata al dosaggio durante gli studi clinici.
La dose più elevata è stata di 10 mg/kg per via endovenosa.
Non è stata osservata tossicità legata al dosaggio durante gli studi clinici.
La dose più elevata è stata di 10 mg/kg per via endovenosa.
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.
05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.
Gruppo farmacoterapeutico:
Agenti selettivi immunosoppressivi.
Codice ATC:
L04AA17 Meccanismo
d’azione: Adalimumab
si lega selettivamente al TNF e ne neutralizza la funzione biologica bloccando la sua interazione con i recettori del TNF di membrana
cellulare, p55 e p75- Adalimumab
modula anche le risposte biologiche che sono indotte o regolate dal TNF, inclusi i cambiamenti
dei livelli delle molecole di adesione
responsabili della migrazione dei
leucociti(ELAM-1, VCAM-1, e ICAM-1 con un IC50 di
1-2 X 10-10 M). Effetti farmacodinamici: Dopo trattamento
con Humira,
si è osservata una rapida diminuzione
delle proteine di fase acuta,
indici di infiammazione (proteina C reattiva -PCR,
velocità di eritrosedimentazione
-VES) e delle citochine
sieriche (IL-6)
nei pazienti con artrite reumatoide.
Anche i livelli sierici delle
metalloproteinasi
della matrice
(MMP-1
e MMP-3), coinvolte nel rimodellamento
tissutale responsabile
della distruzione
della cartilagine,
erano diminuiti
in seguito alla somministrazione
di Humira.
I pazienti trattati con Humira
hanno generalmente
mostrato
un miglioramento
dei segni emato-chimici
dell’infiammazione cronica. Studi clinici: Artrite reumatoide: Humira
è stato valutato
su oltre 3-000 pazienti in tutti
gli
studi
clinici sull’artrite
reumatoide.
Alcuni pazienti sono
stati sottoposti a trattamento
per un periodo superiore a 36 mesi. L’efficacia e la sicurezza di Humira per il trattamento
dell’artrite reumatoide
sono state valutate in cinque studi randomizzati,
in doppio cieco e ben controllati. Lo Studio I è stato condotto
su 271 pazienti di età ≥ 18 anni, affetti da artrite
reumatoide
di grado
moderato-severo, refrattari ad almeno
un farmaco
DMARD incluso il
metotressato
a dosaggicostanti, compresi tra 12,5 e 25
mg (10 mg se intolleranti al
metotressato)
a settimana.
Humira
20,40 o 80
mg o placebo sono stati somministrati
a settimane alterne
per 24 settimane. Nello Studio II sono stati studiati
544 pazienti di età ≥ 18 anni, affetti
da artrite
reumatoide di
grado
moderato-severo, con insufficiente risposta ad almeno
un farmaco DMARD.
Sono statesomministrate dosi di 20 o 40
mg di Humira
attraverso iniezione sottocutanea ogni due settimanecon placebo a settimane
alterne, o ogni settimana per 26 settimane; il placebo è
stato somministrato ogni settimana
per la stessa durata.
Non è stato
consentito l’uso di altri DMARDs. Allo Studio III hanno
partecipato 619
pazienti,
di età ≥ 18 anni, con artrite reumatoide
di grado moderato-severo con inadeguata risposta
alla terapia
con metotressato
a dosaggi costanti,
compresitra 12,5 e 25 mg (10 mg se intollerante al metotressato)
a settimana.
In questo
studio sono stati costituiti 3 gruppi.
Il primo ha ricevuto iniezioni di placebo ogni settimana
per 52 settimane.
Il secondo ha
ricevuto 20 mg di Humira
a settimana per 52 settimane,
mentre il terzo ha ricevuto 40 mg di
Humira
ogni due settimane e iniezioni
di placebo a settimane
alterne.
Successivamente
i pazienti sono
stati arruolati in una fase di
estensione in aperto in cui Humira
è stato somministrato alla dose di 40 mg a settimane alterne. Lo Studio IV ha valutato in primo
luogo la sicurezza
di Humira
in 636 pazienti con artritereumatoide
di grado moderato-severo e con età ≥ 18 anni.
La popolazione
studiata era costituita siada pazienti
mai trattati
con DMARDs,
sia da pazienti refrattari
a questi ultimi;
in tal caso era possibile continuare
la terapia anti-reumatica
preesistente a condizione che questa
fosse stabile daun
minimo
di 28 giorni.
Queste terapie includono metotressato, leflunomide,
idrossiclorochina, sulfasalazina e/o
sali d’oro.
I pazienti
sono stati randomizzati
per ricevere 40
mg di Humira
o placebo ogni due settimane
per 24 settimane. Lo Studio V ha valutato 799 pazienti
adulti mai trattati
in precedenza con metotressato
ed affetti da artrite reumatoide
precoce
attiva di grado
moderato-grave
(durata media della malattia
inferiore a 9 mesi).
Questo studio ha
valutato l’efficacia di 40 mg di Humira
somministrato a settimane
alterne in terapia associata con il
metotressato, di 40
mg di Humira
somministrato in monoterapia a settimane
alterne e di metotressato in
monoterapia nella riduzione dei segni
e sintomi di malattia e dell’indicedi progressione del danno articolare
causato dall’artrite
reumatoide
per 104 settimane. L’obiettivo primario
degli Studi I, II, III, e,
secondario dello Studio IV, era la
valutazione della percentuale di pazienti che raggiungeva
una risposta ACR 20 alla settimana 24 o 26- L’obiettivo primario
dello Studio V era la valutazione della
percentuale
di pazienti che
raggiungeva una risposta
ACR 50 alla settimana 52- Inoltre gli
studi III e V avevano
l’obiettivo
principale
di dimostrare l’inibizione
della
progressione
di malattia (attraverso
gli esami
radiografici) alla settimana 52- Lo studio
III aveva anche l’obiettivo primario
di dimostrare il
miglioramento
della qualità di vita. Risposta ACR: Le percentuali di pazienti trattati
con Humira,
che hanno raggiunto risposte ACR 20, 50 e 70 erano sovrapponibili
nei trial I, II e III.
I risultati
relativi al trattamento con 40 mg ogni due
settimanesono riassunti nella Tabella 3-
| Tabella 3: Risposte ACR nei Trial controllati con Placebo (Percentuale di pazienti) | ||||||
| Risposta | Studio Ia** | Studio IIa** | Studio IIIa** | |||
| Placebo/ MTXc n="6"0 | Humirab/ MTXc n="6"3 | Placebo n=110 | Humirab n=113 | Placebo/ MTXc n="2"00 | Humirab/ MTXc n="2"07 | |
| ACR 20 | ||||||
| 6 mesi | 13,3% | 65,1% | 19,1% | 46,0% | 29,5% | 63,3% |
| 12 mesi | ND | ND | ND | ND | 24,0% | 58,9% |
| ACR 50 | ||||||
| 6 mesi | 6,7% | 52,4% | 8,2% | 22,1% | 9,5% | 39,1% |
| 12 mesi | ND | ND | ND | ND | 9,5 % | 41,5 % |
| ACR 70 | ||||||
| 6 mesi | 3,3% | 23,8% | 1,8% | 12,4% | 2,5% | 20,8% |
| 12 mesi | ND | ND | ND | ND | 4,5% | 23,2% |
| aStudio I a 24 settimane, Studio II a 26 settimane, e Studio III a 24 e 52 settimane b40 mg di Humira somministrato ogni due settimane c MTX = metotressato **p<0,01, Humira versus placebo | ||||||
Negli Studi I-IV, tutti
i parametri
valutati per la
definizione
della risposta
ACR (numero diarticolazioni
dolenti e tumefatte,
valutazione dell’attività
di
malattia da parte
del
medico e del
paziente, valutazione del dolore da
parte del paziente, indice di disabilità
- HAQ) e i valori di PCR(mg/dl)
sono significativamente
migliorati
a 24 o 26 settimane
rispetto al placebo.
Nello studio III, tali
miglioramenti
si sono mantenuti nell’arco di 52
settimane.
Inoltre, le percentuali di
risposta ACRsi sono mantenute
costanti, nella maggioranza dei
pazienti seguiti nella fase di
estensione inaperto, fino a 104 settimane. Nello Studio IV, la risposta ACR di
pazienti trattati con Humira, in combinazione
con la terapia convenzionale, è stata significativamente
migliore rispetto ai pazienti trattati
con placebo associatoa farmaci
tradizionali (p<0,001). Negli Studi I-IV, i pazienti trattati con
Humira
hanno raggiunto
risposte ACR 20 e 50 in percentuali
significativamente superiori rispetto
al placebo già entro
1-2
settimane
dall’inizio
del trattamento. Nello Studio V, nei pazienti affetti da artrite reumatoide
precoce
che non erano mai stati precedentemente
trattati con metotressato,
la terapia associata Humira/metotressato
ha determinato risposte ACR più
rapide e significativamente superiori
rispetto alla monoterapia con
metotressatoed alla
monoterapia con Humira
alla settimana 52 e tali risposte si
sono mantenute
nell’arco di 104settimane
(vedere tabella 4).
| Tabella 4: Risposte ACR nello Studio V (percentuale di pazienti) | |||||||
| Risposta | MTX n="2"57 | Humira n="2"74 | Humira/MTX n="2"68 | Valore pa | Valore pb | Valore pc | |
| ACR 20 | |||||||
| Settimana52 | 62,6% | 54,4% | 72,8% | 0,013 | <0,001 | 0,043 | |
| Settimana104 | 56,0% | 49,3% | 69,4% | 0,002 | <0,001 | 0,140 | |
| ACR 50 | |||||||
| Settimana52 | 45,9% | 41,2% | 61,6% | <0,001 | <0,001 | 0,317 | |
| Settimana104 | 42,8% | 36,9% | 59,0% | <0,001 | <0,001 | 0,162 | |
| ACR 70 | |||||||
| Settimana52 | 27,2% | 25,9% | 45,5% | <0,001 | <0,001 | 0,656 | |
| Settimana104 | 28,4% | 28,1% | 46,6% | <0,001 | <0,001 | 0,864 | |
| a. il valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con metotressato e la terapia associata Humira/metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney. b. il valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con Humira e la terapia associata Humira/metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney c. il valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con Humira e la terapia con metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney | |||||||
Alla settimana
52, il 42,9% dei pazienti che
era stato sottoposto
a terapia associata conHumira/metotressato
ha raggiunto remissione
clinica (DAS28< 2,6) rispetto al 20,6% dei pazienti trattato con
metotressato in
monoterapia ed al 23,4% dei pazienti che aveva
ricevuto Humira
in monoterapia.
La terapia associata
Humira/metotressato
si è rivelata superiore dal punto di vistaclinico e statistico alle monoterapie
con metotressato (p<0,001) e Humira
(p<0,001) nel determinare una
riduzione dell’attività di malattia
in pazienti in cui era stata di
recente diagnosticata atrite reumatoide
di grado da moderato a grave.
La
risposta ottenuta nei due gruppi in
monoterapia è stata simile
(p=0,447). Risposta radiologica: Nello Studio III, in cui i pazienti trattati
con Humira avevano
una durata media di malattia di circa11 anni, il danno strutturale è stato
valutato radiograficamente
ed espresso come variazionedell’indice totale di Sharp
modificato e dei relativi componenti,
gli indici di erosione e di
riduzione della rima articolare
(Joint Space Narrowing, JSN). I pazienti trattati
con Humira
/MTX hanno mostrato una progressione
radiologicasignificativamente
inferiore ai pazienti
che hanno ricevuto solo MTX, a 6 e 12 mesi.
I dati relativi alla fase di estensione in aperto, indicano che la riduzione del
tasso di progressione del danno strutturale si
mantiene per 104 settimane (vedere tabella 5). Tabella 5: Variazione radiografica
media dopo 12
mesi nello studio III
| Placebo/ MTXa | HUMIRA/MTX 40 mg a settimane alterne | Placebo/MTX-HUMIRA/MTX (Intervallo di Confidenza 95%b) | Valore diP | |
| Indice Totale diSharp | 2,7 | 0,1 | 2,6 (1,4-3,8) | <0,001c |
| Indice diErosione | 1,6 | 0,0 | 1,6 (0,9-2,2) | <0,001 |
| Indice JSNd | 1,0 | 0,1 | 0,9 (0,3-1,4) | 0,002 |
ametotressato b Intervallo di confidenza del 95% per le differenze nelle variazioni degli indici tra metotressato eHumira. cBasato sull’analisi a ranghi dJoint Space Narrowing (riduzione della rima articolare) Nello Studio V, il danno articolare strutturale è stato valutato radiograficamente ed è espresso in termini di variazione dell’indice totale di Sharp modificato (vedere tabella 6).
| Tabella 6: Variazioni radiografiche medie alla settimana 52 nello Studio V | ||||||
| MTX n="2"57 (95% intervallo di confidenza) | Humira n="2"74(95% intervallo di confidenza) | Humira/MTX n="2"68 (95% intervallo di confidenza) | Valore pa | Valore pb | Valore pc | |
| Indice totale di Sharp | 5,7 (4,2-7,3) | 3,0 (1,7-4,3) | 1,3 (0,5-2,1) | <0,001 | 0,0020 | <0,001 |
| Indice di erosione | 3,7 (2,7-4,7) | 1,7 (1,0-2,4) | 0,8 (0,4-1,2) | <0,001 | 0,0082 | <0,001 |
| JSN | 2,0 (1,2-2,8) | 1,3 (0,5-2,1) | 0,5 (0-1,0) | <0,001 | 0,0037 | 0,151 |
| a. il valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con metotressato e la terapia associata Humira/metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney. b. il valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con Humira e la terapia associata Humira/metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney c. il valore p è stato ottenuto confrontando a due a due la terapia con Humira e la terapia con metotressato utilizzando il test U Mann-Whitney | ||||||
Dopo 52 settimane
e 104 settimane di trattamento,
la percentuale di pazienti in cui
non si è avutaprogressione (variazione rispetto
al
valore
basale dell’indice totale di Sharp
modificato ≤ 0,5) è stata
significativamente
maggiore con la terapia associata Humira/metotressato
(63,8% e 61,2% rispettivamente)
rispetto alla monoterapia con metotressato (37,4% e
33,5% rispettivamente,p<0,001) ed alla
monoterapia con Humira (50,7%, p<0,002 e 44,5%, p<0,001, rispettivamente). Qualità della vita e funzionalità
fisica: La qualità di vita e la funzionalità
fisica sono state valutate con l’indice di disabilità ottenuto attraverso il
questionario di valutazione dello
stato di salute (Health Assessment
Questionnaire - HAQ), in quattro
studi originali, adeguati e ben controllati, ed è stato uno degli obiettivi primaridello Studio
III alla 52^ settimana.
Tutti gli
schemi terapeutici con Humira,
nei quattro studi hanno evidenziato
miglioramenti
statisticamente
significativi
dell’indice di
disabilità
dell’HAQ
rispetto al placebo.
L’analisi dello stato generale di salute, valutato
attraverso lo Short Form Health
Survey(SF -36) nei quattro studi, supporta
queste conclusioni per tutti gli schemi
di somministrazione diHumira
con risultati
statisticamente
significativi
per quanto riguarda gli indici
di attività
fisica, di dolore e dello stato di
benessere, registrati
con Humira
40 mg sottocute a settimane
alterne.
Una diminuzione
statisticamente significativa
del senso
di affaticamento così come risulta dagli indici
della valutazione
funzionale
relativa
al trattamento
della patologia
cronica
(FACIT) è stata riscontrata
in tutti i tre studi in cui
è stata
valutata (Studi I, III, IV). Nello Studio III, il miglioramento
della funzionalità fisica
e della qualità
di vita è stato mantenuto per 104
settimane di trattamento
in aperto. Nello Studio V, il
miglioramento
dell’indice di disabilità valutato in base all’HAQ e della componente
fisica dell’SF 36 hanno dimostrato
un miglioramento
superiore (p<0,001) quando èstata effettuata
terapia
associata Humira/metotressato rispetto alla
monoterapia
con metotressato eda quella con Humira
alla settimana 52, e questo
miglioramento
si è mantenuto nell’arco di 104settimane. Immunogenicità
: I pazienti degli Studi I, II e III sono stati esaminati a vari
intervalli di tempo
per valutare gli anticorpi anti-adalimumab
durante il periodo da 6 a 12 mesi.
Negli studi clinici principali, glianticorpi anti-adalimumab
sono stati
riscontrati in 58/1053 (5,5%)
pazienti trattati con adalimumab,
rispetto a 2/370 (0,5%) nei pazienti
trattati con placebo.
Nei pazienti
a cui non è stato somministrato
contemporaneamente
il metotressato, l’incidenza
è stata 12,4%, rispetto allo 0,6%
quandoadalimumab
è stato usato in combinazione con
metotressato. Poiché le analisi di immunogenicità
sono specifiche del prodotto, il
confronto fra le quantità di anticorpi
con altri prodotti
non è appropriato. Artrite psoriasica: Humira,
somministrato alla dose di 40
mg a settimane
alterne, è stato studiato
in pazienti affetti
da artrite psoriasica attiva di
grado moderato-grave in due studi controllati
con placebo, gli Studi VI e VII.
Nel corso dello
Studio
VI della durata di 24 settimane, sono
stati trattati 313 pazienti adulti
cheavevano una risposta inadeguata alla
terapia con farmaci
antinfiammatori nonsteroidei e di questi, circa il 50% stava assumendo
metotressato.
Nel corso dello Studio
VII della durata di 12 settimane,
sono stati trattati 100 pazienti che avevano una risposta
inadeguata alla terapia con DMARD. A causa del numero
limitato di pazienti studiati, non vi è sufficiente evidenza dell’efficacia diHumira
in pazienti
affetti da artrite psoriasica
simil
spondilite anchilosante (vedere
tabella 7). Tabella 7: Risposte ACR in Studi controllati con placebo nei casi di Artrite Psoriasica(percentuale di Pazienti)
| Studio VI | Studio VII | |||||
| Risposta | Placebo N=162 | Humira N=151 | Placebo N="4"9 | Humira N="5"1 | ||
| ACR 20 | ||||||
| Settimana 12 | 14% | 58%*** | 16% | 39%* | ||
| Settimana 24 | 15% | 57%*** | N/A | N/A | ||
| ACR 50 | ||||||
| Settimana 12 | 4% | 36%*** | 2% | 25%*** | ||
| Settimana 24 | 6% | 39%*** | N/A | N/A | ||
| ACR 70 | ||||||
| Settimana 12 | 1% | 20%*** | 0% | 14%* | ||
| Settimana 24 | 1% | 23%*** | N/A | N/A | ||
| *** p<0,001 per tutti i confronti tra Humira e placebo * p<0,05 per tutti i confronti tra Humira e placebo N/A non applicabile | ||||||
Le risposte ACR nello Studio VI sono
state simili
con e senza terapia concomitante
conmetotressato. I pazienti trattati con Humira
hanno dimostrato un
miglioramento
della funzionalità fisica dai valori basali fino ai valori registrati alla settimana 24, come
valutato dal HAQ e dallo Short Form Health Survey (SF 36). Spondilite anchilosante: E’ stata valutata la somministrazione
di 40 mg di Humira
assunti a settimane
alterne da 393 pazienti nel corso di due studi randomizzati
in doppio cieco controllati con
placebo della durata di 24settimane
in soggetti affetti da spondilite
anchilosante (in cui il punteggio
basale medio dell’attività della
malattia [Bath Ankylosing Spondylitis
Disease Activity
Index (BASDAI)] è risultato
pari a6,3 in tutti i gruppi analizzati) che hanno sviluppato
una risposta inadeguata
alla terapia convenzionale.
Settantanove pazienti (20,1%) sono stati trattati con terapia concomitante
con DMARDs, e 37 pazienti (9,4%) con glucocorticoidi.
Il periodo condotto in cieco è stato seguito daun periodo in aperto durante il quale i
pazienti hanno ricevuto 40
mg di Humira
a settimane alterne per via
sottocutanea per un periodo di tempo
aggiuntivo di 28 settimane.
Ai soggetti (n="2"15,54,7%) in cui non è stato possibile
ottenere l’ASAS 20 alla settimana
12, o alla 16 o alla 20, sono stati somministrati
per via sottocutanea 40 mg di adalimumab
come terapia di salvataggio
precocein aperto a settimane
alterne e sono stati conseguentemente
trattati come soggetti non-respondersnelle analisi statistiche condotte
in doppio cieco. In uno studio più ampio
(VIII) in cui sono stati analizzati
315 pazienti, i risultati hanno
mostrato un
miglioramento
statisticamente significativo dei
segni e dei sintomi
della spondilite anchilosante nei pazienti trattati con Humira rispetto ai pazienti trattati con
placebo. La risposta significativa è stata per
la prima
volta osservata
alla settimana
2 ed è stata mantenuta perun periodo di 24 settimane
(Tabella 8). Tabella 8 – Risposte di Efficacia
in uno studio controllato con placebo sulla SpondiliteAnchilosante – Studio VIII Riduzione
dei Segni e dei SintomiRisposta Placebo Humira
| N=107 | N="2"08 | |
| ASASa 20 | ||
| Settimana 2 | 16% | 42%*** |
| Settimana 12 | 21% | 58%*** |
| Settimana 24 | 19% | 51%*** |
| ASAS 50 | ||
| Settimana 2 | 3% | 16%*** |
| Settimana 12 | 10% | 38%*** |
| Settimana 24 | 11% | 35%*** |
| ASAS 70 | ||
| Settimana 2 | 0% | 7%** |
| Settimana 12 | 5% | 23%*** |
| Settimana 24 | 8% | 24%*** |
| BASDAIb 50 | ||
| Settimana 2 | 4% | 20%*** |
| Settimana 12 | 16% | 45%*** |
| Settimana 24 | 15% | 42%*** |
***,** Statisticamente significativa a p<0,001, <0,01 per tutti i valori messi a confronto tra Humirae placebo alla settimana 2, 12 e 24 a Valutazioni della Spondilite Anchilosante b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index I pazienti trattati con Humira hanno manifestato un miglioramento significativamente più elevato alla settimana 12 che è stato mantenuto per tutta la durata della terapia fino alla settimana 24 sia nell’SF36 che nel Questionario sulla Qualità della Vita della Spondilite Anchilosante (ASAQoL). Tendenze simili (non tutte statisticamente significative) sono state osservate in uno studio più piccolo randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo (IX) condotto su 82 pazienti adulti affetti da spondilite anchilosante attiva.
05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.
Dopo la somministrazione sottocutanea di una singola dose di 40 mg, l’assorbimento e la distribuzione di adalimumab è stata lenta, con picchi di concentrazione sierica raggiunti circa 5 giorni dopo la somministrazione.
La biodisponibilità media assoluta di adalimumab rilevata nei tre studi dopo una dose sottocutanea unica di 40 mg è stata del 64%.
Dopo dosi intravenose singole da 0,25 a 10 mg/kg, le concentrazioni sono state proporzionali alla dose.
Dopo dosi di 0,5 mg/kg (~40 mg), la clearance sono variate da 11 a 15 ml/ora, il volume di distribuzione (Vss) è variato dai 5 ai 6 litri, e l’emivita media della fase finale è stata approssimativamente di due settimane.
Le concentrazioni di adalimumab nel liquido sinoviale in diversi pazienti affetti da artrite reumatoide sono variate del 31.96% rispetto a quelle sieriche.
In seguito a somministrazione sottocutanea di 40 mg di Humira ogni due settimane le concentrazioni minime all’equilibrio sono state in media di circa 5mg/ml (senza terapia concomitante con metotressato) e 8.9mg/ml (in combinazione con metotressato).
I livelli sierici minimi di adalimumab all’equilibrio a seguito di dosaggi sottocutanei 20, 40 e 80 mg ogni 2 settimane o settimanalmente sono aumentati approssimativamente in maniera dose-dipendente Le analisi farmacocinetiche di popolazione, su un campione di più di 1.300 pazienti, hanno evidenziato una tendenza ad un apparente aumento della clearance di adalimumab con l’aumentare del peso corporeo.
Dopo correzione per le differenze del peso corporeo, sesso ed età sono risultati avere un effetto minimo sulla clearance di adalimumab.
I livelli sierici di adalimumab libero (non legato agli anticorpi anti-adalimumab – AAA) sono stati più bassi nei pazienti con titoli misurabili di AAA.
Humira non è stato studiato nei bambini o in pazienti con insufficienza renale o epatica.
05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per gli esseri umani in base a studi di tossicità sulle dosi singole e multiple e di genotossicità.
E’ stato condotto uno studio sulla tossicità embrio-fetale in scimmie cinomologhe con dosaggi di 0, 30 e 100 mg/kg (9.17 scimmie/gruppo); tale studio non ha evidenziato danni fetali provocati da adalimumab.
Le prove di cancerogenesi e le valutazioni standard sulla fertilità e sulla tossicità postnatale, non sono state condotte a causa di mancanza di modelli appropriati per un anticorpo con limitata reattività crociata per il TNF nei roditori e lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti nei roditori.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.
06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.
Mannitolo; acido citrico monoidrato; sodio citrato; sodio diidrogeno fosfato diidrato; fosfato bisodico diidrato; cloruro di sodio; polisorbato 80; idrossido di sodio; acqua per preparazioni iniettabili.
06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.
In assenza di studi sulla compatibilità, questo farmaco non va combinato con altri prodotti medicinali.
06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.
18 mesi.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).
Conservare la siringa nella confezione.
Non congelare.
06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.
Humira 40 mg soluzione iniettabile è contenuta in siringhe pre-riempite monodose (vetro tipo I) pronte per l’utilizzo da parte dei pazienti: Confezioni: 1 siringa pre-riempita (0,8 ml di soluzione sterile) e 1 tampone imbevuto di alcool in un blister. 2 siringhe pre-riempite (0,8 ml di soluzione sterile) e 1 tampone imbevuto di alcool per ogni siringa, in un blister. 4 siringhe pre-riempite (0,8 ml di soluzione sterile) e 1 tampone imbevuto di alcool per ogni siringa, in un blister. 6 siringhe pre-riempite (0,8 ml di soluzione sterile) e 1 tampone imbevuto di alcool per ogni siringa, in un blister.
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.
Il prodotto inutilizzato e gli altri materiali di rifiuto devono essere trattati secondo le disposizioni locali.
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.
ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Abbott Laboratories Ltd.
Queenborough Kent ME11 5EL United Kingdom
Abbott Laboratories Ltd.QueenboroughKent ME11 5ELUnited Kingdom
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.
| EU/1/03/256/002 | 1 siringa preriempita 0,8 ml + 1 tampone | 035946021/E |
| EU/1/03/256/003 | 2 siringhe preriempite 0,8 ml + 2 tamponi | 035946033/E |
| EU/1/03/256/004 | 4 siringhe preriempite 0,8 ml + 4 tamponi | 035946045/E |
| EU/1/03/256/005 | 6 siringhe preriempite 0,8 ml + 6 tamponi | 035946058/E |
| EU/1/03/256/002 | 1 siringa preriempita 0,8 ml + 1 tampone | 035946021/E |
| EU/1/03/256/003 | 2 siringhe preriempite 0,8 ml + 2 tamponi | 035946033/E |
| EU/1/03/256/004 | 4 siringhe preriempite 0,8 ml + 4 tamponi | 035946045/E |
| EU/1/03/256/005 | 6 siringhe preriempite 0,8 ml + 6 tamponi | 035946058/E |
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - Inizio Pagina.
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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.
08/09/2003
08/09/2003
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - Inizio Pagina.
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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.
01/11/2006
01/06/2006
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