Flebogammadif
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

 

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.

Flebogammadif 50 mg/ml soluzione per infusione

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.

Un ml contiene 50 mg di immunoglobulina umana normale (IVIg) di cui almeno il 97% è IgG. La distribuzione percentuale delle sottoclassi di IgG è di circa 66,6% IgG1, 28,5% IgG2, 2,7% IgG3 and 2,2% IgG4.
Contiene IgA in tracce (meno di 0,05 mg/ml). Eccipiente: Un ml contiene 50 mg di D-sorbitolo. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.

Soluzione per infusione. La soluzione è limpida o leggermente opalescente e incolore o giallo chiaro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.

Flebogammadif è indicato per: Terapia sostitutiva in caso di: Sindromi da immunodeficienza primaria quali: - agammaglobulinemia e ipogammaglobulinemia congenite - immunodeficienza variabile comune - immunodeficienza combinata grave - sindrome di Wiskott Aldrich. Mieloma o leucemia linfocitica cronica con grave ipogammaglobulinemia secondaria e infezioni ricorrenti. Bambini con AIDS congenito soggetti a infezioni ricorrenti.
Immunomodulazione Porpora trombocitopenica idiopatica (ITP), in bambini o adulti ad alto rischio di emorragia o prima di un intervento chirurgico per correggere la conta piastrinica.
Sindrome di Guillain Barré. Malattia di Kawasaki. Trapianto allogenico di midollo osseo.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.

 Posologia La dose e lo schema posologico dipendono dall’indicazione. In terapia sostitutiva, la dose deve essere adattata alle esigenze specifiche di ciascun paziente, che sono dettate  dalla  farmacocinetica  e  dalla  risposta  clinica.
Gli schemi posologici di seguito descritti sono forniti come linea guida. Terapia sostitutiva in caso di sindromi da immunodeficienza primaria. Lo  schema  posologico  deve  raggiungere  una  concentrazione  minima  di  IgG  (misurata  prima  dellasuccessiva infusione) di almeno 4 – 6 g/l.
Sono necessari da tre a sei mesi dall’inizio della terapia per raggiungere  l’equilibrio.  La  dose  iniziale  consigliata  è  di  0,4  –  0,8 g/kg  seguita  da  almeno  0,2 g/kg ogni tre settimane. La  dose  necessaria  a  raggiungere  una  concentrazione  minima  di  6 g/l  è  dell’ordine  di  0,2  –0,8 g/kg/mese.
L’intervallo tra le dosi dopo aver raggiunto lo stato stazionario varia da 2 a 4 settimane. E’ necessario misurare le concentrazioni minime per regolare la dose e l’intervallo tra le dosi. Terapia sostitutiva in caso di mieloma o leucemia linfocitica cronica con grave ipogammaglobulinemiae infezioni ricorrenti; terapia sostitutiva in bambini con AIDS e infezioni ricorrenti La dose consigliata è di 0,2 – 0,4 g/kg ogni tre – quattro settimane. Porpora trombocitopenica idiopatica Per il trattamento di un episodio acuto, somministrare 0,8 – 1 g/kg il primo giorno, somministrazioneche può essere ripetuta una volta entro 3 giorni, oppure 0,4 g/kg ogni giorno per due – cinque giorni.
Il trattamento può essere ripetuto in caso di recidiva. Sindrome di Guillain Barré 0,4 g/kg/giorno per 3 – 7 giorni.L’esperienza sui bambini è limitata.
Malattia di Kawasaki Somministrare 1,6 – 2,0 g/kg in dosi frazionate in due – cinque giorni oppure 2,0 g/kg in dose singola.I pazienti devono essere trattati contemporaneamente con acido acetilsalicilico.
Trapianto allogenico di midollo osseo Il trattamento con immunoglobulina umana normale può essere impiegato come parte del regime dicondizionamento e dopo il trapianto. Per il trattamento delle infezioni e per la profilassi della malattia da trapianto contro l’ospite, la dose deve  essere  adattata  al  singolo  paziente.  Normalmente  la  dose  iniziale  è  di  0,5 g/kg/settimana, somministrata sette giorni prima del trapianto e per un periodo successivo non superiore ai 3 mesi. In caso di persistente mancata produzione di anticorpi, la dose di 0,5 g/kg/mese è raccomandata fino alla normalizzazione del livello anticorpale.I dosaggi raccomandati sono riepilogati nella seguente tabella: 

Indicazione	Dose	Frequenza
Terapia   sostitutiva   in   sindromi   daimmunodeficienza primariaTerapia   sostitutiva   in   sindromi   da immunodeficienza secondaria  Bambini con AIDS	- dose iniziale:0,4 – 0,8 g/kg- quindi:0,2 – 0,8 g/kg0,2 – 0,4 g/kg 0,2 – 0,4 g/kg	ogni  2  -  4  settimane  per  ottenere una concentrazione minima di IgG di almeno 4 – 6 g/l ogni  3  -  4  settimane  per  ottenere una concentrazione minima di IgG di almeno 4 – 6 g/l ogni 3 - 4 settimane
Immunomodulazione: Porpora trombocitopenica idiopatica  Sindrome di Guillain Barré Malattia di Kawasaki	0,8 – 1 g/kg o 0,4 g/kg/die 0,4 g/kg/die 1,6 – 2 g/kg o2 g/kg	al   giorno   1,   con   possibilità   di ripetizione una volta entro 3 giorni per 2 – 5 giorni per 3 – 7 giorniin dosi frazionate nel corso di 2 –5 giorni  in  associazione  con  acido acetilsalicilico in  una  sola  dose  in  associazione con acido acetilsalicilico
Trapianto       allogenico       di         midollo osseo: - trattamento         delle         infezioni        e profilassi della malattia da trapianto contro l’ospite - persistente mancanza di produzione di anticorpi	0,5 g/kg 0,5 g/kg	Ogni  settimana  dal  giorno  -7  per un  periodo  fino  a  3 mesi  dopo  il trapianto Ogni  mese  fino  a  quando  i  livelli anticorpali tornano normali

 Modo di somministrazione Flebogammadif  deve  essere  somministrato  per  via  endovenosa  ad  una  velocità  iniziale  di  0,01  –0,02 ml/kg/minuto  per  i  primi  trenta  minuti.  Se  ben  tollerata,  la  velocità  di  somministrazione  può essere gradualmente aumentata fino ad un massimo di 0,1 ml/kg/minuto. 

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.

Ipersensibilità ad uno qualsiasi dei componenti (vedere il paragrafo 4.4.). Ipersensibilità alle immunoglobuline omologhe, in particolare nei rarissimi casi di deficit di IgA, quando il paziente presenta anticorpi contro le IgA. Intolleranza al fruttosio (vedere il paragrafo 4.4).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.

Alcune reazioni avverse gravi da farmaci possono essere correlate alla velocità d’infusione.
La velocità d’infusione raccomandata nel paragrafo “4.2.
Posologia e modo di somministrazione” va seguita scrupolosamente.
I pazienti devono essere strettamente monitorati e attentamente osservati per qualsiasi sintomo durante il tempo dell’infusione. Alcune reazioni avverse possono verificarsi più frequentemente: -   in caso di velocità d’infusione elevata, -   in pazienti con ipo- o agammaglobulinemia con o senza deficit di IgA, -   in pazienti che ricevono immunoglobulina umana normale per la prima volta oppure, in rari casi, quando il prodotto a base di immunoglobulina umana normale viene cambiato o quando è trascorso un lungo periodo di tempo dalla precedente infusione. Vere reazioni d’ipersensibilità sono rare.
Si possono verificare nei rari casi di deficit di IgA con anticorpi anti-IgA. Raramente, l’immunoglobulina umana normale può causare un brusco abbassamento della pressione con reazione anafilattica, anche in pazienti che hanno tollerato precedenti trattamenti con immunoglobulina umana normale. Spesso è possibile evitare potenziali complicazioni verificando: -   che i pazienti non siano sensibili all’immunoglobulina umana normale somministrando dapprima il prodotto lentamente ad una velocità iniziale di 0,01 – 0,02 ml/kg/minuto, -   che i pazienti siano attentamente monitorati per vedere eventuali sintomi durante il periodo d’infusione.
In particolare, i pazienti mai trattati con immunoglobulina umana normale, i pazienti provenienti da un altro prodotto IVIg o per i quali è trascorso un lungo periodo dalla precedente infusione, devono essere monitorati durante la prima infusione e nella prima ora successiva, per rilevare potenziali reazioni avverse.
Tutti gli altri pazienti devono essere osservati per almeno 20 minuti dopo la somministrazione. Esistono evidenze cliniche di un’associazione tra somministrazione di IVIg ed eventi tromboembolici, quali infarto miocardico, ictus, embolia polmonare e trombosi venose profonde, che si presume siano correlati ad un relativo aumento della viscosità ematica per l’elevato afflusso di immunoglobulina in pazienti a rischio.
Bisogna prestare particolare attenzione nel prescrivere ed infondere IVIg in pazienti obesi e in pazienti con fattori di rischio preesistenti di eventi trombotici (come età avanzata, ipertensione, diabete mellito e anamnesi di malattia vascolare o episodi trombotici, pazienti con trombofilia acquisita o congenita, pazienti con prolungati periodi d’immobilità, pazienti gravemente ipovolemici, pazienti con disturbi che provocano un aumento della viscosità ematica). Sono stati riportati casi d’insufficienza renale acuta in pazienti che seguono una terapia con IVIg.
Nella maggior parte dei casi, sono stati identificati dei fattori di rischio, quali insufficienza renale preesistente, diabete mellito, ipovolemia, sovrappeso, farmaci nefrotossici concomitanti o età superiore a 65 anni. In caso d’insufficienza renale, va presa in considerazione l’interruzione della terapia con IVIg. Sebbene tali episodi di disfunzione renale e insufficienza renale acuta siano stati associati all’uso di molti prodotti IVIg autorizzati, quelli che contengono saccarosio come stabilizzante rappresentano un’altissima percentuale del numero complessivo.
Nei pazienti a rischio, va considerata l’opportunità di utilizzare prodotti IVIg che non contengono saccarosio. In pazienti a rischio d’insufficienza renale acuta o reazioni avverse di tipo tromboembolico, i prodotti IVIg devono essere somministrati alla velocità d’infusione e alla dose minime praticabili. In tutti i pazienti, la somministrazione di IVIg richiede: -   adeguata idratazione prima dell’inizio dell’infusione di IVIg -   monitoraggio della diuresi -   monitoraggio dei livelli sierici di creatinina -   evitare l’utilizzo concomitante di diuretici dell’ansa. In caso di reazioni avverse, o si riduce la velocità d’infusione o la si interrompe. Il trattamento richiesto dipende dalla natura e gravità dell’effetto indesiderato. In caso di shock, è necessario adottare gli standard medici per il trattamento dello shock. Misure standard per prevenire le infezioni derivanti dall’uso di medicinali preparati da sangue o plasma umano includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei lotti di plasma per individuare l’eventuale presenza di marker d’infezione e l’inclusione di passaggi produttivi efficaci per l’inattivazione/rimozione di virus.
Nonostante ciò, quando sono somministrati medicinali preparati da sangue o plasma umano, la possibilità di trasmettere un agente infettivo non può essere completamente esclusa.
Ciò riguarda anche virus sconosciuti o emergenti ed altri agenti patogeni. Le misure che sono state prese sono considerate efficaci per virus capsulati come HIV, HBV e HCV, e per virus non capsulati, come HAV e parvovirus B19.
Esiste una rassicurante esperienza clinica in merito alla mancata trasmissione di epatite A o parvovirus B19 con immunoglobuline e si ritiene che il contenuto anticorpale dia un importante contributo alla sicurezza virale. E’ fortemente consigliato che, ogni qualvolta sia somministrato Flebogammadif ad un paziente, il nome ed il numero di lotto del prodotto siano registrati per mantenere un legame tra il paziente ed il lotto del prodotto. Avvertenze speciali per gli eccipienti: Questo medicinale contiene 50 g di sorbitolo per litro come eccipiente.
I pazienti con rari problemi d’intolleranza al fruttosio non devono prendere questo medicinale.
Un’attenzione particolare deve essere applicata ai bambini e ai ragazzi, poiché l’intolleranza al fruttosio potrebbe non essere stata ancora diagnosticata e potrebbe risultare fatale.
Non si prevedono interferenze con la determinazione della glicemia.

04.5 Interazioni - Inizio Pagina.

Vaccini con virus vivi attenuati La somministrazione di immunoglobulina può compromettere per un periodo minimo di 6 settimane e un periodo massimo di 3 mesi l’efficacia di vaccini con virus vivi attenuati, quali morbillo, rosolia, parotite e varicella.
Dopo la somministrazione del prodotto, deve trascorrere un periodo di 3 mesi prima di sottoporsi a vaccinazione con virus vivi attenuati.
In caso di morbillo, tale compromissione può persistere fino ad 1 anno.
Pertanto è necessario controllare lo stato degli anticorpi nei pazienti che ricevono il vaccino contro il morbillo. Interferenza con test sierologici Dopo l’infusione di immunoglobulina, il transitorio incremento dei vari anticorpi trasferiti passivamente nel sangue di un paziente può condurre a risultati falsi positivi nei test sierologici. La trasmissione passiva di anticorpi ad antigeni eritrocitari, ad esempio A, B, D, può interferire con alcuni test sierologici per anticorpi eritrocitari, ad esempio il test dell’antiglobulina (test di Coombs).

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.

La sicurezza di questo medicinale non è stata stabilita per l’uso in gravidanza in studi clinici controllati e pertanto deve essere somministrato con cautela alle donne in gravidanza e alle madri che allattano al seno.
L’esperienza clinica con immunoglobuline suggerisce che non sono prevedibili effetti nocivi sul decorso della gravidanza o sul feto e il neonato. Le immunoglobuline sono escrete nel latte e possono contribuire al trasferimento di anticorpi protettivi al neonato.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Poichè Flebogammadif può causare vertigini, i pazienti devono usare cautela quando guidano o utilizzano macchine.

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.

 Reazioni   avverse   quali   brividi,   cefalea,   febbre,   vomito,   reazioni   allergiche,   nausea,   artralgia, ipotensione e moderata lombalgia possono verificarsi occasionalmente. Raramente  le  immunoglobuline  umane  normali  causano  un  brusco  abbassamento  della  pressione arteriosa e, in casi isolati, shock anafilattico, anche quando il paziente non ha mostrato ipersensibilitàad una precedente somministrazione. Con  la  somministrazione  di  immunoglobuline  umane  normali  sono  stati  osservati  casi  di  meningite asettica reversibile, casi isolati di anemia emolitica/emolisi reversibile e rari casi di reazioni cutanee temporanee. E’ stato osservato un aumento del livello sierico di creatinina e/o insufficienza renale acuta. Molto  raramente:  reazioni  tromboemboliche  quali  infarto  del  miocardio,  ictus,  embolia  polmonare, trombosi venose profonde. Sono  stati  effettuati  due  studi  clinici  multicentrici,  uno  su  bambini  e  adulti  con  immunodeficienza primaria e l’altro su pazienti con porpora trombocitopenica cronica in fase acuta.
46 pazienti sono stati inclusi nel primo studio e 41 lo hanno completato.
Sono stati trattati per 1 anno con un dosaggio di 300– 600 mg/kg ogni 3 – 4 settimane.
Un totale di 20 pazienti è stato incluso nel secondo studio.
I pazienti hanno  ricevuto  una  dose  totale  di  400 mg/kg  p.c.  per  5 giorni  consecutivi  e  sono  stati  seguiti  per3 mesi.
Quindi, un totale di 66 pazienti è stato trattato con Flebogammadif ricevendo 806 infusioni.
I dati  provenienti  da  entrambi  gli  studi  indicano  una  buona  tollerabilità  del  prodotto,  dato  che l’incidenza degli eventi avversi è stata bassa e la maggior parte degli eventi erano d’intensità lieve o moderata. Delle 806 infusioni somministrate nei pazienti arruolati in entrambi gli studi, il 10,8% (CI 95%, limite superiore  =  12,9%)  era  associato  ad  un  evento  avverso  possibilmente  legato  al  prodotto.  Nessun paziente è deceduto, solo 6 pazienti si sono ritirati dai due studi, ma nessuno di loro a causa di eventi avversi  potenzialmente  correlati.  Quattro  pazienti  hanno  avuto  8  eventi  avversi  gravi,  che  non  sono stati  ritenuti  collegati  al  medicinale  sotto  studio.  Piressia  e  cefalea  sono  stati  gli  eventi  avversi  più frequentemente registrati potenzialmente correlati al medicinale in studio, in entrambi gli studi. Le  reazioni  avverse  da  farmaco  riportate  nei  2 studi  da  almeno  il  5%  dei  pazienti  sono  riassunte  e classificate secondo il sistema di classificazione per organo MedDRA nella tabella sotto: La frequenza è stata determinata usando i seguenti criteri: -        molto comune: ≥1/10-        comune: ≥1/100 e <1/10-        non comune: ≥1/1-000 e <1/100-        raro: ≥1/10-00 e <1/1-000-        molto raro: <1/10-000, sconosciuto (non può essere stimato in base ai dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescentedi gravità. 

Classificazione       sistemicaorganica	Termine preferito	Frequenza    dellereazioni avverse
Esami diagnostici	Positivo         al       test    di         Coombs,diminuzione della pressione sistolica, aumento   della   pressione   sistolica, aumento della temperatura corporea	Non comune
Patologie        del         sistemanervoso	Cefalea	Comune
	Vertigine	Non comune
Patologie        respiratorie,toraciche e mediastiniche	Bronchite, tosse, sibilo	Non comune
Patologie gastrointestinali	Diarrea,         nausea, vomito, doloriaddominali,    dolore  alla    parte superiore dell’addome	Non comune
Patologie  della  cute  e  deltessuto sottocutaneo	Orticaria, rash con prurito, dermatiteda contatto	Non comune
Patologie        del         sistemamuscoloscheletrico     e         del tessuto connettivo	Dolore   dorsale,   artralgia,   mialgia,crampi muscolari	Non comune
Patologie vascolari	Ipotensione,    ipertensione,ipertensione   diastolica,   fluttuazioni della pressione sanguigna	Non comune
Patologie        sistemiche         econdizioni relative alla sede di somministrazione	Piressia, reazione nel sito d’iniezione	Comune
	Colpi   di   freddo,   astenia,   dolore,infiammazione  nel  sito  d’infusione, edema nel sito d’iniezione, dolore nel sito    d’iniezione,    prurito    nel    sito d’iniezione,         gonfiore         nel      sito dell’iniezione,               migrazione               di trapianto	Non comune

 In merito alla sicurezza riguardo gli agenti trasmissibili, vedere paragrafo 4-4- 

04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.

Il sovradosaggio può portare al sovraccarico idrico e all’iperviscosità, particolarmente nei pazienti a rischio, inclusi i pazienti anziani o pazienti con insufficienza renale.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.

Gruppo farmacoterapeutico: sieri immuni e immunoglobuline: immunoglobuline umane normali per somministrazione endovascolare, codice ATC: J06BA02. L’immunoglobulina umana normale contiene principalmente immunoglobulina G (IgG) con un ampio spettro di anticorpi contro agenti infettivi. L’immunoglobulina umana normale contiene gli anticorpi IgG presenti nella popolazione normale.
Solitamente è preparata da pool di plasma ottenuto da non meno di 1.000 donatori.
La distribuzione delle sottoclassi di immunoglobulina G è proporzionale a quella del plasma umano nativo. Dosi adeguate di questo medicinale consentono di riportare a valori normali dei livelli di immunoglobulina G abnormemente bassi. Il meccanismo d’azione in indicazioni diverse dalla terapia sostitutiva non è del tutto chiaro, ma include effetti immunomodulatori.
In una sperimentazione clinica su pazienti con ITP cronica è stato raggiunto un aumento significativo del livello medio delle piastrine (64.000/µl), sebbene non siano stati raggiunti i livelli normali. Sono stati effettuati due studi clinici, uno per la terapia di sostituzione su pazienti con immunodeficienza primaria (sia in adulti che in bambini sopra i 10 anni) e un altro per l’immunomodulazione in pazienti adulti con porpora trombocitopenica.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.

L’immunoglobulina umana normale è immediatamente e completamente biodisponibile nella circolazione del ricevente dopo somministrazione endovenosa.
Si distribuisce in modo relativamente rapido tra il plasma e il liquido extravascolare, raggiungendo un equilibrio tra i compartimenti intra- ed extravascolari dopo circa 3 – 5 giorni. Flebogammadif ha un’emivita di circa 30 – 32 giorni.
Questa emivita può variare da paziente a paziente, soprattutto nell’immunodeficienza primaria. Le IgG ed i complessi di IgG sono metabolizzati nelle cellule del sistema reticoloendoteliale.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.

Studi di tossicità a dose singola sono stati condotti su ratti e topi.
L’assenza di mortalità negli studi non clinici condotti con Flebogammadif con dosaggi fino a 2.500 mg/kg, unitamente all’assenza di qualsiasi reazione avversa evidente a carico dell’apparato respiratorio, circolatorio e del sistema nervoso centrale degli animali trattati, sono a supporto della sicurezza di Flebogammadif. Gli studi di tossicità a dosi ripetute e di genotossicità sono impraticabili a causa dell’induzione e dell’interferenza degli anticorpi.
Gli effetti del prodotto sull’immunosistema del neonato non sono stati studiati.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.

D-sorbitolo Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci o fluidi per via endovenosa.
Deve essere somministrato tramite una linea endovenosa separata.

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.

2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.

Non conservare a temperatura superiore a 30 ºC.
Non congelare.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.

10 ml, 50 ml, 100 ml, 200 ml o 400 ml di soluzione in flacone (vetro tipo II) con tappo (gomma di clorobutile). Confezione: 1 flacone. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.

Il prodotto deve essere portato a temperatura ambiente o corporea prima dell’uso. La soluzione deve essere limpida o leggermente opalescente.
Non usare soluzioni torbide o con sedimenti. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

Instituto Grifols, S.A. Can Guasch, 2 - Parets del Vallès 08150 Barcelona - Spagna

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

ND

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.

ND

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) http://www.emea.europa.eu.

 

 

 

Ultimo aggiornamento: 07/05/2012.

Prontuariofarmaci. - Copyright © 2002-2010 - Tutti i diritti riservati. Privacy Policy