FERRIPROX
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

 

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.

Ferriprox 500 mg compresse rivestite con film.

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.

Ciascuna compressa contiene 500 mg di deferiprone. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.

Compressa rivestita con film. Compresse rivestite con film, bianche o biancastre e a forma di capsula.
Su di un lato della compressa, diviso in parti uguali, sono impressi “APO” e “500”, mentre l’altro lato è uniforme.
La compressa è dotata di solco di divisione.
La compressa può essere divisa in due metà uguali.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.

Ferriprox è indicato nel trattamento dell’accumulo di ferro nei pazienti affetti da talassemia maggiore quando la terapia con deferossamina è controindicata o non adeguata.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.

 Per uso orale. La terapia con deferiprone deve essere iniziata e mantenuta da un medico esperto nel trattamento di pazienti talassemici. Deferiprone viene comunemente somministrato per via orale a dosi pari a 25 mg/kg di peso corporeo,tre volte al giorno, per una dose quotidiana totale di 75 mg/kg di peso corporeo.
La posologia per chilogrammo di peso corporeo va calcolata arrotondando alla mezza compressa.
Consultare la tabella sotto riportata per la posologia raccomandata in base al peso corporeo, a incrementi di 10 kg. Non si consigliano dosi superiori a 100 mg/kg/die a causa del potenziale aumentato rischio di reazioni avverse; la somministrazione cronica di dosi pari a 2,5 volte la dose massima raccomandata è stata associata a disturbi neurologici (vedere paragrafi 4-4, 4-8 e 4-9). I dati a disposizione sull’uso del deferiprone nei bambini tra 6 e 10 anni d’età sono limitati e non sono disponibili dati sull’uso del deferiprone nei bambini di età inferiore ai 6 anni. Data la natura grave dell’agranulocitosi che può insorgere con l’uso di deferiprone, tutti i pazienti devono essere monitorati attentamente.
Prestare attenzione quando la conta assoluta dei neutrofili (ANC) è bassa, nonché quando si trattano pazienti con insufficienza renale o disfunzione epatica (vedere paragrafo 4-4). Tabella posologica Per ottenere una dose di circa 75 mg/kg/die, usare il numero di compresse consigliate nella seguente tabella in base al peso corporeo del paziente.
La tabella elenca pesi corporei ad incrementi di 10 kg.
 

Peso corporeo(kg)	Dose giornaliera totale(mg)	Dose(mg, tre volte/die)	Numero di compresse(tre volte/die)
20	1500	500	1,0
30	2250	750	1,5
40	3000	1000	2,0
50	3750	1250	2,5
60	4500	1500	3,0
70	5250	1750	3,5
80	6000	2000	4,0
90	6750	2250	4,5

  

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Storia di episodi ricorrenti di neutropenia. Precedenti di agranulocitosi. Gravidanza o allattamento (vedere paragrafo 4.6). A causa del meccanismo sconosciuto della neutropenia indotta da deferiprone, i pazienti non devono assumere medicinali noti per essere associati a neutropenia, o in grado di causare agranulocitosi (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.

 Neutropenia/AgranulocitosiE’ stato dimostrato che deferiprone causa neutropenia, inclusa l’agranulocitosi.
La conta dei neutrofili del paziente deve essere controllata ogni settimana. Negli studi clinici, il monitoraggio settimanale della conta dei neutrofili si è dimostrato efficace nell’individuare casi di neutropenia ed agranulocitosi.
La neutropenia e l’agranulocitosi si sono risolte con l’interruzione del trattamento.
Se un paziente sviluppa un’infezione durante il trattamento con deferiprone, interrompere la terapia e monitorare la conta dei neutrofili più frequentemente.
Aipazienti deve essere consigliato di riferire immediatamente al medico qualsiasi sintomo indicativo di infezione, quale febbre, mal di gola e sintomi simili all’influenza.  Di seguito si illustra il trattamento suggerito per i casi di neutropenia.
Si raccomanda di creare unprotocollo di gestione simile prima di iniziare a trattare un paziente con deferiprone. Il trattamento con deferiprone non deve essere iniziato nei pazienti neutropenici.
Il rischio di agranulocitosi e di neutropenia è superiore se la conta basale assoluta di neutrofili (ANC) è inferiore a1,5x109/l. Nel caso di neutropeniaDare istruzioni al paziente affinché interrompa immediatamente il deferiprone e qualsiasi altro prodotto medicinale che possa causare neutropenia.
Si deve consigliare al paziente di limitare ilcontatto con altri individui per ridurre il rischio di infezione.
Ottenere una conta ematica completa, unaconta dei globuli bianchi, corretta per la presenza di globuli rossi nucleati, una conta dei neutrofili ed una delle piastrine, immediatamente non appena l’evento viene diagnosticato, quindi ripeterequotidianamente.
Dopo il ripristino della conta dei granulociti neutrofili, si consiglia di effettuare ogni settimana una conta ematica completa, una conta dei globuli bianchi, dei neutrofili e delle piastrine,per tre settimane consecutive, per accertarsi che il paziente si riprenda pienamente.
Se insorgesse qualsiasi sintomo di infezione in concomitanza con la neutropenia, eseguire le colture e procedure diagnostiche del caso ed iniziare il regime terapeutico appropriato.Nel caso di neutropenia grave o agranulocitosiSeguire le istruzioni fornite sopra e somministrare una terapia adeguata, quale ad esempio il fattore stimolante le colonie di granulociti, iniziando lo stesso giorno in cui viene identificato l’evento;somministrare quotidianamente finché non si risolve la condizione.
Provvedere all’isolamento protettivo e, se indicato clinicamente, ricoverare il paziente in ospedale. Le informazioni disponibili sulla risomministrazione sono limitate.
Pertanto, in caso di neutropenia, si consiglia di non risomministrare il prodotto.
La risomministrazione è controindicata nel caso di agranulocitosi. Cancerogenicità/mutagenicità/effetti sulla fertilitàVisti i risultati della genotossicità, non si può escludere il potenziale cancerogeno di deferiprone(vedere paragrafo 5-3).
Non sono stati riportati studi animali per valutare gli effetti potenziali del deferiprone sulla fertilità. Concentrazione sierica di ferritina/concentrazione plasmatica di Zn2+Si consiglia di controllare le concentrazioni sieriche di ferritina, o di altri indicatori del carico di ferro dell’organismo, ogni due o tre mesi per valutare l’efficacia a lungo termine della terapia chelante nelcontrollare il carico di ferro.
Considerare l’interruzione del trattamento con deferiprone se i livellisierici di ferritina scendono al di sotto di 500 mg/l. Si consiglia di monitorare la concentrazione plasmatica di Zn2+, e in caso di carenza assicurare l’apporto supplementare. Pazienti HIV-positivi o altri pazienti immunocompromessiNon sono disponibili dati sull’uso di deferiprone in pazienti HIV-positivi o in altri pazienti immunocompromessi.
Dato che deferiprone può essere associato a neutropenia ed agranulocitosi, nonsi deve iniziare la terapia in pazienti immunocompromessi a meno che i potenziali benefici superino i potenziali rischi. Insufficienza renale o epatica e fibrosi epaticaNon vi sono dati disponibili sull’uso di deferiprone in pazienti con insufficienza renale o epatica.
Dato che deferiprone viene eliminato principalmente per via renale, esiste il rischio potenziale di unaumento di complicanze nei pazienti con funzione renale compromessa.
Allo stesso modo, poiché ildeferiprone è metabolizzato nel fegato, si deve esercitare cautela nei pazienti con disfunzione epatica.
Monitorare la funzione renale ed epatica in questa popolazione di pazienti durante la terapia con deferiprone.
Deve essere presa in considerazione l’interruzione della terapia con deferiprone nel casodi un aumento persistente dell’alanina aminotransferasi (ALT) sierica. Nei pazienti talassemici, esiste un’associazione tra la fibrosi epatica ed il sovraccarico di ferro e/o l’epatite C.
Prestare attenzione particolare per accertare che la chelazione del ferro nei pazienti con epatite C sia ottimale.
Si consiglia di monitorare attentamente l’istologia epatica in questi pazienti. Colorazione dell’urinaInformare i pazienti che l’urina può subire una colorazione rossastro/marrone dovuta all’escrezione del complesso ferro-deferiprone. Sovradosaggio cronico e disturbi neurologiciSono stati osservati disturbi neurologici in bambini trattati per diversi anni con dosi pari a 2,5 - 3 voltela dose raccomandata.
Si ricorda ai medici prescrittori l’impiego di dosi superiori a 100 mg/kg/die nonè raccomandato (vedere paragrafi 4-2, 4-8 e 4-9). Non sono state riferite interazioni tra deferiprone ed altri medicinali.
Tuttavia, visto che deferiprone si lega ai cationi metallici, esiste il rischio di interazioni tra deferiprone e prodotti medicinali contenenti composti cationici trivalenti, quali gli antiacidi a base di alluminio.
Pertanto, si sconsiglia l’assunzione concomitante di antiacidi a base di alluminio e deferiprone.La sicurezza dell’uso concomitante di deferiprone e vitamina C non è stata studiata formalmente.
Basandosi sulla interazione avversa riportata che può insorgere tra deferossamina e la vitamina C, si deve essere cauti quando si somministrano contemporaneamente deferiprone e vitamina C. A causa del meccanismo sconosciuto della neutropenia indotta da deferiprone, i pazienti non devono assumere medicinali noti per essere associati a neutropenia, o in grado di causare agranulocitosi(vedere paragrafo 4-3).4.6       Gravidanza ed allattamento GravidanzaNon sono disponibili informazioni adeguate sull’uso del deferiprone nelle donne in gravidanza.
Gli studi condotti su animali hanno evidenziato effetti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5-3).Ilrischio potenziale nell’uomo non è noto. Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di evitare una gravidanza a causa delle proprietà clastogene e teratogene del medicinale.
A queste donne devono essere suggerite misure contraccettive e l’immediata sospensione del trattamento con deferiprone se rimangono incinte o se pianificano una gravidanza (vedere paragrafo 4-3). AllattamentoNon si sa se deferiprone viene escreto nel latte materno.
Non sono stati eseguiti studi riproduttivi prenatali e postnatali negli animali.
Le madri che allattano al seno non devono assumere deferiprone.Se il trattamento non può essere evitato, deve essere interrotto l’allattamento al seno.4.7       Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.4.8       Effetti indesiderati La reazione avversa più grave riferita negli studi clinici su deferiprone è l’agranulocitosi (neutrofili<0,5x109/l), con un’incidenza dello 1,1% (0,6 casi su 100 pazienti-anni di trattamento) (vedereparagrafo 4-4).
L’incidenza osservata della forma meno severa di neutropenia (neutrofili <1,5x109/l) è4,9% (2,5 casi su 100 pazienti-anni).
Questa percentuale va considerata nel contesto della elevata incidenza di base della neutropenia nei pazienti talassemici, specialmente in quelli con ipersplenismo. Sono stati riferiti episodi generalmente leggeri e transitori di diarrea nei pazienti trattati condeferiprone.
Gli effetti gastrointestinali sono più frequenti all’inizio della terapia e nella maggior partedei pazienti si risolvono entro qualche settimana senza sospendere il trattamento.
In alcuni pazienti può essere consigliabile ridurre la dose di deferiprone e quindi riaumentarla gradualmente fino a raggiungere la dose originale.
Eventi di artropatia, che variano da dolore lieve in una o più articolazioni fino ad artrite severa con effusione e disabilità significativa, sono anche stati riferiti in pazienti trattati con deferiprone.
Le artropatie lievi sono generalmente transitorie. Sono stati riferiti livelli sierici aumentati di enzimi epatici nei pazienti che assumono deferiprone.Nella maggior parte di questi casi, l’aumento era asintomatico e transitorio, e i livelli sono ritornati ai valori iniziali senza dover sospendere il trattamento o ridurre la dose di deferiprone (vedere paragrafo4.4). Alcuni pazienti hanno manifestato una progressione della fibrosi associata ad un aumento del sovraccarico di ferro o epatite C. In una minoranza di pazienti, l’assunzione di deferiprone è stata associata a bassi livelli plasmatici di zinco.
I livelli si sono normalizzati con l’assunzione orale di zinco.Sono stati osservati disturbi neurologici (quali sintomi cerebellari, diplopia, nistagmo laterale, rallentamento psicomotorio, movimenti delle mani e ipotonia assiale) in bambini ai quali era stata intenzionalmente prescritta per diversi anni una dose pari a oltre 2,5 volte la dose massima raccomandata di 100 mg/kg/die.
I disturbi neurologici sono regrediti progressivamente dopo l’interruzione del deferiprone (vedere paragrafi 4-2, 4-4 e 4-9). Frequenza degli effetti indesiderati: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune(≥1/1-000, <1/100). 

CLASSIFICAZIONEPER SISTEMI E ORGANI	MOLTO COMUNE(≥1/10)	COMUNE (≥1/100,<1/10)	NON COMUNE(≥1/1-000, <1/100)
Esami diagnostici		Aumento degli enzimiepatici
Patologie del sistemaemolinfopoietico		NeutropeniaAgranulocitosi
Patologie del sistemanervoso		Mal di testa
Patologiegastrointestinali	NauseaDolore addominaleVomito	Diarrea
Patologie renali eurinarie	Cromaturia
Patologie del sistemamuscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Artralgia
Disturbi delmetabolismo e della nutrizione		Aumento di appetito
Patologie sistemiche econdizioni relative alla sede di somministrazione		Affaticamento

4.9       Sovradosaggio Non e’ stato riportato alcun caso di sovradosaggio acuto.
Sono stati tuttavia osservati disturbi neurologici (quali sintomi cerebellari, diplopia, nistagmo laterale, rallentamento psicomotorio, movimenti delle mani e ipotonia assiale) in bambini ai quali era stata intenzionalmente prescritta perdiversi anni una dose pari a oltre 2,5 volte la dose massima raccomandata di 100 mg/kg/die.
I disordini neurologici sono regrediti progressivamente dopo l’interruzione del deferiprone. In caso di sovradosaggio, e’ necessaria una stretta supervisione medica del paziente.5.         PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE5.1       Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Chelanti del ferro, codice ATC: V03AC02 Il principio attivo è deferiprone (3-idrossi-1,2-dimetilpiridina-4-one), un legante bidentato che si legaal ferro in una proporzione molare di 3:1- Gli studi clinici hanno dimostrato che deferiprone è efficace nel promuovere l’escrezione del ferro e che una dose di 25 mg/kg tre volte al dì può prevenire la progressione dell’accumulo del ferro, comedeterminato mediante ferritina sierica, in pazienti con talassemia trasfusione-dipendente.
Tuttavia, la terapia chelante potrebbe non proteggere contro lesioni agli organi indotte dal ferro. Il deferiprone è stato studiato in 247 pazienti in due studi clinici di fase III e in un programma per uso compassionevole.
Negli studi è stata scelta la ferritina sierica come criterio primario di efficacia.
Inuno studio di due anni di durata deferiprone è stato confrontato alla deferossamina.
I livelli sierici di ferritina non sono risultati significativamente differenti nei due gruppi, ma la concentrazione media di ferro nel fegato nei pazienti trattati con deferiprone sembra aumentare di più rispetto a quella deipazienti trattati con deferossamina.
Pertanto il deferiprone al dosaggio consigliato potrebbe essere meno efficace della deferossamina. L’altro era uno studio di supporto, in aperto non controllato.
In questo studio i pazienti hanno mantenuto i valori di ferritina sierica ai livelli precedenti allo studio.
End-point primario è stata la incidenza di agranulocitosi, che si manifesta ad una frequenza di 1,2%.5.2       Proprietà farmacocinetiche AssorbimentoDeferiprone viene assorbito rapidamente dalla parte superiore del tratto gastrointestinale.
La concentrazione di picco sierica avviene tra 45 e 60 minuti dopo l’assunzione di una singola dose inpazienti a digiuno.
Questo può prolungarsi a 2 ore nei pazienti non a digiuno. In seguito ad una dose di 25 mg/kg, sono state riscontrate concentrazioni di picco plasmatiche piùbasse nei pazienti non a digiuno (85 mmol/l) rispetto a quelli a digiuno (126 mmol/l), benché non si sia notata una riduzione della quantità di deferiprone assorbita quando somministrato con il cibo. BiotrasformazioneDeferiprone viene metabolizzato prevalentemente in glucuronato coniugato.
Questo metabolita non dispone della capacità di legarsi al ferro dovuto alla disattivazione del gruppo 3-idrossi di deferiprone.Le concentrazioni sieriche di picco del glucuronide compaiono da 2 a 3 ore dopo la somministrazionedi deferiprone. EliminazioneNell’uomo, deferiprone viene eliminato principalmente per via renale; dal 75% al 90% della dose assunta si ritrova nell’urina nelle prime 24 ore, nella forma di deferiprone libero, il metabolitaglucuronide ed il complesso ferro-deferiprone.
La quantità eliminata nelle feci è risultata variabile.
L’emivita di eliminazione nella maggior parte dei pazienti è da 2 a 3 ore.5.3       Dati preclinici di sicurezza Sono stati condotti studi non clinici su specie animali, tra cui topi, ratti, conigli, cani e scimmie. I risultati più comuni negli animali senza sovraccarico di ferro a dosi di 100 mg/kg/die e superiori sono stati effetti ematologici quali ipocellularità del midollo osseo e conte ridotte di globuli bianchi, globuli rossi e/o piastrine nel sangue periferico. A dosi di 100 mg/kg/die o superiori, si sono osservati casi di atrofia del timo, dei tessuti linfatici e dei testicoli, ed ipertrofia delle ghiandole surrenali in animali senza sovraccarico di ferro. Non sono stati eseguiti studi animali sulla cancerogenicità con deferiprone.
Il potenziale genotossicodi deferiprone è stato studiato con una serie di prove in vitro ed in vivo.
Il deferiprone non ha mostrato proprietà mutageniche dirette, ma ha mostrato caratteristiche clastogeniche in test in vitro ed in vivo effettuati su animali. In studi sulla riproduzione effettuati su ratti e conigli senza sovraccarico di ferro, deferiprone si è dimostrato teratogeno ed embriotossico a dosi di solo 25 mg/kg/die.
Non sono stati eseguiti studi animali di tossicità riproduttiva prenatale e postnatale.6.         INFORMAZIONI FARMACEUTICHE6.1       Elenco degli eccipienti Nucleo delle compresse Cellulosa microcristallina Magnesio stearatoSilice colloidale Rivestimento Ipromellosa Macrogol Titanio biossido6.2       Incompatibilità Non pertinente.6.3       Periodo di validità 5 anni6.4       Precauzioni particolari per la conservazione Non conservare a temperatura superiore ai 30°C6.5       Natura e contenuto del contenitore Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE) contenenti e provvisti di chiusura a prova di bambino.
Ciascuna confezione contiene un flacone di 100 compresse.6.6       Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna istruzione particolare.7.         TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Apotex Europe B.V.
Darwinweg 202333 CR LeidenPaesi Bassi8.         NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/1/99/108/0019.         DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE Data della prima autorizzazione: 25/08/1999Data dell’ultimo rinnovo: 25/08/200410.       DATA DI REVISIONE DEL TESTO1.         DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Ferriprox 100 mg/ml soluzione orale 2.         COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni ml di soluzione orale contiene 100 mg di deferiprone.
Eccipiente:Ogni ml di soluzione orale contiene 0,4 mg di Giallo Sunset (E110).Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6-1-3.         FORMA FARMACEUTICA Soluzione orale. Liquido limpido, di colore arancio-rossastro.4.         INFORMAZIONI CLINICHE4.1       Indicazioni terapeutiche Ferriprox è indicato nel trattamento dell’accumulo di ferro nei pazienti affetti da talassemia maggiore quando la terapia con deferossamina è controindicata o non adeguata.4.2       Posologia e modo di somministrazione Per uso orale. La terapia con deferiprone deve essere iniziata e mantenuta da un medico esperto nel trattamento di pazienti talassemici. Deferiprone viene comunemente somministrato per via orale a dosi pari a 25 mg/kg di peso corporeo,tre volte al giorno, per una dose quotidiana totale di 75 mg/kg di peso corporeo.
La posologia per chilogrammo di peso corporeo va calcolata arrotondandola ai 2,5 ml più vicini.
Consultare la tabella sotto riportata per la posologia raccomandata in base al peso corporeo, a incrementi di 10 kg. Non si consigliano dosi superiori a 100 mg/kg/die a causa del potenziale aumentato rischio di reazioni avverse; la somministrazione cronica di dosi pari a 2,5 volte la dose massima raccomandata è stata associata a disturbi neurologici (vedere paragrafi 4-4, 4-8 e 4-9). I dati a disposizione sull’uso del deferiprone nei bambini tra 6 e 10 anni d’età sono limitati e non sono disponibili dati sull’uso del deferiprone nei bambini di età inferiore ai 6 anni. Data la natura grave dell’agranulocitosi che può insorgere con l’uso di deferiprone, tutti i pazienti devono essere monitorati attentamente.
Prestare attenzione quando la conta assoluta dei neutrofili (ANC) è bassa, nonché quando si trattano pazienti con insufficienza renale o disfunzione epatica (vedere paragrafo 4-4). Tabella posologica Per ottenere una dose di circa 75 mg/kg/die, usare il volume di soluzione orale consigliato nellaseguente tabella, in base al peso corporeo del paziente.
La tabella elenca pesi corporei ad incrementi di10 kg.
 

Peso corporeo(kg)	Dose giornaliera totale(mg)	Dose(mg, tre volte/die)	ml di soluzione orale(tre volte/die)
20	1500	500	5,0
30	2250	750	7,5
40	3000	1000	10,0
50	3750	1250	12,5
60	4500	1500	15,0
70	5250	1750	17,5
80	6000	2000	20,0
90	6750	2250	22,5

 4.3        Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Storia di episodi ricorrenti di neutropenia.Precedenti di agranulocitosi. Gravidanza o allattamento (vedere paragrafo 4-6). A causa del meccanismo sconosciuto della neutropenia indotta da deferiprone, i pazienti non devono assumere medicinali noti per essere associati a neutropenia, o in grado di causare agranulocitosi(vedere paragrafo 4-5).4.4       Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Neutropenia/AgranulocitosiE’ stato dimostrato che deferiprone causa neutropenia, inclusa l’agranulocitosi.
La conta dei neutrofili del paziente deve essere controllata ogni settimana. Negli studi clinici, il monitoraggio settimanale della conta dei neutrofili si è dimostrato efficace nell’individuare casi di neutropenia ed agranulocitosi.
La neutropenia e l’agranulocitosi si sono risolte con l’interruzione del trattamento.
Se un paziente sviluppa un’infezione durante il trattamento con deferiprone, interrompere la terapia e monitorare la conta dei neutrofili più frequentemente.
Aipazienti deve essere consigliato di riferire immediatamente al medico qualsiasi sintomo indicativo di infezione, quale febbre, mal di gola e sintomi simili all’influenza.  Di seguito si illustra il trattamento suggerito per i casi di neutropenia.
Si raccomanda di creare unprotocollo di gestione simile prima di iniziare a trattare un paziente con deferiprone. Il trattamento con deferiprone non deve essere iniziato nei pazienti neutropenici.
Il rischio di agranulocitosi e di neutropenia è superiore se la conta basale assoluta di neutrofili (ANC) è inferiore a1,5x109/l. Nel caso di neutropenia:Dare istruzioni al paziente affinché interrompa immediatamente il deferiprone e qualsiasi altro prodotto medicinale che possa causare neutropenia.
Si deve consigliare al paziente di limitare ilcontatto con altri individui per ridurre il rischio di infezione.
Ottenere una conta ematica completa, una conta dei globuli bianchi, corretta per la presenza di globuli rossi nucleati, una conta dei neutrofili eduna delle piastrine, immediatamente non appena l’evento viene diagnosticato, quindi ripetere quotidianamente.
Dopo il ripristino della conta dei granulociti neutrofili, si consiglia di effettuare ogni settimana una conta ematica completa, una conta dei globuli bianchi, dei neutrofili e delle piastrine,per tre settimane consecutive, per accertarsi che il paziente si riprenda pienamente.
Se insorgessequalsiasi sintomo di infezione in concomitanza con la neutropenia, eseguire le colture e procedure diagnostiche del caso ed iniziare il regime terapeutico appropriato. Nel caso di neutropenia grave o agranulocitosi:Seguire le istruzioni fornite sopra e somministrare una terapia adeguata, quale ad esempio il fattore stimolante le colonie di granulociti, iniziando lo stesso giorno in cui viene identificato l’evento; somministrare quotidianamente finché non si risolve la condizione.
Provvedere all’isolamento protettivo e, se indicato clinicamente, ricoverare il paziente in ospedale. Le informazioni disponibili sulla risomministrazione sono limitate.
Pertanto, in caso di neutropenia, si consiglia di non risomministrare il prodotto.
La risomministrazione è controindicata nel caso di agranulocitosi. Cancerogenicità/mutagenicità/effetti sulla fertilitàVisti i risultati della genotossicità, non si può escludere il potenziale cancerogeno di deferiprone (vedere paragrafo 5-3).
Non sono stati riportati studi animali per valutare gli effetti potenziali del deferiprone sulla fertilità. Concentrazione sierica di ferritina/concentrazione plasmatica di Zn2+Si consiglia di controllare le concentrazioni sieriche di ferritina, o di altri indicatori del carico di ferro dell’organismo, ogni due o tre mesi per valutare l’efficacia a lungo termine della terapia chelante nel controllare il carico di ferro.
Considerare l’interruzione del trattamento con deferiprone se i livellisierici di ferritina scendono al di sotto di 500 mg/l. Si consiglia di monitorare la concentrazione plasmatica di Zn2+, e in caso di carenza assicurare l’apporto supplementare. Pazienti HIV-positivi o altri pazienti immunocompromessiNon sono disponibili dati sull’uso di deferiprone in pazienti HIV-positivi o in altri pazienti immunocompromessi.
Dato che deferiprone può essere associato a neutropenia ed agranulocitosi, nonsi deve iniziare la terapia in pazienti immunocompromessi a meno che i potenziali benefici superino i potenziali rischi. Insufficienza renale o epatica e fibrosi epaticaNon vi sono dati disponibili sull’uso di deferiprone in pazienti con insufficienza renale o epatica.
Dato che deferiprone viene eliminato principalmente per via renale, esiste il rischio potenziale di unaumento di complicanze nei pazienti con funzione renale compromessa.
Allo stesso modo, poiché il deferiprone è metabolizzato nel fegato, si deve esercitare cautela nei pazienti con disfunzione epatica.
Monitorare la funzione renale ed epatica in questa popolazione di pazienti durante la terapia con deferiprone.
Deve essere presa in considerazione l’interruzione della terapia con deferiprone nel casodi un aumento persistente dell’alanina aminotransferasi (ALT) sierica. Nei pazienti talassemici, esiste un’associazione tra la fibrosi epatica ed il sovraccarico di ferro e/o l’epatite C.
Prestare attenzione particolare per accertare che la chelazione del ferro nei pazienti con epatite C sia ottimale.
Si consiglia di monitorare attentamente l’istologia epatica in questi pazienti. Colorazione dell’urinaInformare i pazienti che l’urina può subire una colorazione rossastro/marrone dovuta all’escrezione del complesso ferro-deferiprone. Sovradosaggio cronico e disturbi neurologiciSono stati osservati disturbi neurologici in bambini trattati per diversi anni con dosi pari a 2,5 - 3 voltela dose raccomandata.
Si ricorda ai medici prescrittori l’impiego di dosi superiori a 100 mg/kg/die nonè raccomandato (vedere paragrafi 4-2, 4-8 e 4-9).EccipientiFerriprox soluzione orale contiene il colorante Giallo Sunset (E110), che può causare reazioni allergiche. 

04.5 Interazioni - Inizio Pagina.

Non sono state riferite interazioni tra deferiprone ed altri medicinali.
Tuttavia, visto che deferiprone si lega ai cationi metallici, esiste il rischio di interazioni tra deferiprone e prodotti medicinali contenenti composti cationici trivalenti, quali gli antiacidi a base di alluminio.
Pertanto, si sconsiglia l’assunzione concomitante di antiacidi a base di alluminio e deferiprone. La sicurezza dell’uso concomitante di deferiprone e vitamina C non è stata studiata formalmente.
Basandosi sulla interazione avversa riportata che può insorgere tra deferossamina e la vitamina C, si deve essere cauti quando si somministrano contemporaneamente deferiprone e vitamina C. A causa del meccanismo sconosciuto della neutropenia indotta da deferiprone, i pazienti non devono assumere medicinali noti per essere associati a neutropenia, o in grado di causare agranulocitosi (vedere paragrafo 4.3).

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.

Gravidanza Non sono disponibili informazioni adeguate sull’uso del deferiprone nelle donne in gravidanza.
Gli studi condotti su animali hanno evidenziato effetti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).Il rischio potenziale nell’uomo non è noto. Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di evitare una gravidanza a causa delle proprietà clastogene e teratogene del medicinale.
A queste donne devono essere suggerite misure contraccettive e l’immediata sospensione del trattamento con deferiprone se rimangono incinte o se pianificano una gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Non si sa se deferiprone viene escreto nel latte materno.
Non sono stati eseguiti studi riproduttivi prenatali e postnatali negli animali.
Le madri che allattano al seno non devono assumere deferiprone. Se il trattamento non può essere evitato, deve essere interrotto l’allattamento al seno.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.

 La reazione avversa più grave riferita negli studi clinici su deferiprone è l’agranulocitosi (neutrofili<0,5x109/l), con un’incidenza dello 1,1% (0,6 casi su 100 pazienti-anni di trattamento) (vedereparagrafo 4-4).
L’incidenza osservata della forma meno severa di neutropenia (neutrofili <1,5x109/l) è4,9% (2,5 casi su 100 pazienti-anni).
Questa percentuale va considerata nel contesto della elevata incidenza di base della neutropenia nei pazienti talassemici, specialmente in quelli con ipersplenismo. Sono stati riferiti episodi generalmente leggeri e transitori di diarrea nei pazienti trattati condeferiprone.
Gli effetti gastrointestinali sono più frequenti all’inizio della terapia e nella maggior partedei pazienti si risolvono entro qualche settimana senza sospendere il trattamento.
In alcuni pazienti può essere consigliabile ridurre la dose di deferiprone e quindi riaumentarla gradualmente fino a raggiungere la dose originale.
Eventi di artropatia, che variano da dolore lieve in una o più articolazioni fino ad artrite severa con effusione e disabilità significativa, sono anche stati riferiti in pazienti trattati con deferiprone.
Le artropatie lievi sono generalmente transitorie.Sono stati riferiti livelli sierici aumentati di enzimi epatici nei pazienti che assumono deferiprone.Nella maggior parte di questi casi, l’aumento era asintomatico e transitorio, e i livelli sono ritornati ai valori iniziali senza dover sospendere il trattamento o ridurre la dose di deferiprone (vedere paragrafo4.4). Alcuni pazienti hanno manifestato una progressione della fibrosi associata ad un aumento del sovraccarico di ferro o epatite C. In una minoranza di pazienti, l’assunzione di deferiprone è stata associata a bassi livelli plasmatici di zinco.
I livelli si sono normalizzati con l’assunzione orale di zinco. Sono stati osservati disturbi neurologici (quali sintomi cerebellari, diplopia, nistagmo laterale, rallentamento psicomotorio, movimenti delle mani e ipotonia assiale) in bambini ai quali era stata intenzionalmente prescritta per diversi anni una dose pari a oltre 2,5 volte la dose massima raccomandata di 100 mg/kg/die.
I disturbi neurologici sono regrediti progressivamente dopo l’interruzione del deferiprone (vedere paragrafi 4-2, 4-4 e 4-9). Frequenza degli effetti indesiderati: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune(≥1/1-000, <1/100). 

CLASSIFICAZIONEPER SISTEMI E ORGANI	MOLTO COMUNE(≥1/10)	COMUNE (≥1/100,<1/10)	NON COMUNE(≥1/1-000, <1/100)
Esami diagnostici		Aumento degli enzimiepatici
Patologie del sistemaemolinfopoietico		NeutropeniaAgranulocitosi
Patologie del sistemanervoso		Mal di testa
Patologiegastrointestinali	NauseaDolore addominaleVomito	Diarrea
Patologie renali eurinarie	Cromaturia
Patologie del sistemamuscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Artralgia
Disturbi delmetabolismo e della nutrizione		Aumento di appetito
Patologie sistemiche econdizioni relative alla sede di somministrazione		Affaticamento

 

04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.

Non e’ stato riportato alcun caso di sovradosaggio acuto.
Sono stati tuttavia osservati disturbi neurologici (quali sintomi cerebellari, diplopia, nistagmo laterale, rallentamento psicomotorio, movimenti delle mani e ipotonia assiale) in bambini ai quali era stata intenzionalmente prescritta per diversi anni una dose pari a oltre 2,5 volte la dose massima raccomandata di 100 mg/kg/die.
I disordini neurologici sono regrediti progressivamente dopo l’interruzione del deferiprone. In caso di sovradosaggio, e’ necessaria una stretta supervisione medica del paziente.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.

Categoria farmacoterapeutica: Chelanti del ferro, codice ATC: V03AC02 Il principio attivo è deferiprone (3.idrossi-1,2.dimetilpiridina-4.one), un legante bidentato che si lega al ferro in una proporzione molare di 3: 1.
Gli studi clinici hanno dimostrato che deferiprone è efficace nel promuovere l’escrezione del ferro e che una dose di 25 mg/kg tre volte al dì può prevenire la progressione dell’accumulo del ferro, come determinato mediante ferritina sierica, in pazienti con talassemia trasfusione-dipendente.
Tuttavia, la terapia chelante potrebbe non proteggere contro lesioni agli organi indotte dal ferro. Il deferiprone è stato studiato in 247 pazienti in due studi clinici di fase III e in un programma per uso compassionevole.
Negli studi è stata scelta la ferritina sierica come criterio primario di efficacia.
In uno studio di due anni di durata deferiprone è stato confrontato alla deferossamina.
I livelli sierici di ferritina non sono risultati significativamente differenti nei due gruppi, ma la concentrazione media di ferro nel fegato nei pazienti trattati con deferiprone sembra aumentare di più rispetto a quella dei pazienti trattati con deferossamina.
Pertanto il deferiprone al dosaggio consigliato potrebbe essere meno efficace della deferossamina. L’altro era uno studio di supporto, in aperto non controllato.
In questo studio i pazienti hanno mantenuto i valori di ferritina sierica ai livelli precedenti allo studio.
End-point primario è stata la incidenza di agranulocitosi, che si manifesta ad una frequenza di 1,2%.

05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.

Assorbimento Deferiprone viene assorbito rapidamente dalla parte superiore del tratto gastrointestinale.
La concentrazione di picco sierica avviene tra 45 e 60 minuti dopo l’assunzione di una singola dose in pazienti a digiuno.
Questo può prolungarsi a 2 ore nei pazienti non a digiuno. In seguito ad una dose di 25 mg/kg, sono state riscontrate concentrazioni di picco plasmatiche più basse nei pazienti non a digiuno (85 mol/l) rispetto a quelli a digiuno (126 mol/l), benché non si sia notata una riduzione della quantità di deferiprone assorbita quando somministrato con il cibo. Biotrasformazione Deferiprone viene metabolizzato prevalentemente in glucuronato coniugato.
Questo metabolita non dispone della capacità di legarsi al ferro dovuto alla disattivazione del gruppo 3.idrossi di deferiprone. Le concentrazioni sieriche di picco del glucuronide compaiono da 2 a 3 ore dopo la somministrazione di deferiprone. Eliminazione Nell’uomo, deferiprone viene eliminato principalmente per via renale; dal 75% al 90% della dose assunta si ritrova nell’urina nelle prime 24 ore, nella forma di deferiprone libero, il metabolita glucuronide ed il complesso ferro-deferiprone.
La quantità eliminata nelle feci è risultata variabile.
L’emivita di eliminazione nella maggior parte dei pazienti è da 2 a 3 ore.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.

Sono stati condotti studi non clinici su specie animali, tra cui topi, ratti, conigli, cani e scimmie. I risultati più comuni negli animali senza sovraccarico di ferro a dosi di 100 mg/kg/die e superiori sono stati effetti ematologici quali ipocellularità del midollo osseo e conte ridotte di globuli bianchi, globuli rossi e/o piastrine nel sangue periferico. A dosi di 100 mg/kg/die o superiori, si sono osservati casi di atrofia del timo, dei tessuti linfatici e dei testicoli, ed ipertrofia delle ghiandole surrenali in animali senza sovraccarico di ferro. Non sono stati eseguiti studi animali sulla cancerogenicità con deferiprone.
Il potenziale genotossico di deferiprone è stato studiato con una serie di prove in vitro ed in vivo.
Il deferiprone non ha mostrato proprietà mutageniche dirette, ma ha mostrato caratteristiche clastogeniche in test in vitro ed in vivo effettuati su animali. In studi sulla riproduzione effettuati su ratti e conigli senza sovraccarico di ferro, deferiprone si è dimostrato teratogeno ed embriotossico a dosi di solo 25 mg/kg/die.
Non sono stati eseguiti studi animali di tossicità riproduttiva prenatale e postnatale.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.

Acqua purificata Idrossietilcellulosa Glicerolo Acido cloridrico, concentrato Aroma artificiale di ciliegia Olio di menta piperita Giallo Sunset (E110) Sucralosio (E955)

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.

2 anni Dopo la prima apertura della confezione, usare entro 35 giorni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.

Flaconi in polietilene tereftalato (PET) provvisti di chiusura a prova di bambino (polipropilene) e misurino graduato (polipropilene). Ciascuna confezione contiene un flacone di 250 ml o 500 ml di soluzione orale. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.

Nessuna istruzione particolare.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

Apotex Europe B.V.
Darwinweg 20 2333 CR Leiden Paesi Bassi

08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

EU/1/99/108/002 EU/1/99/108/003

09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.

Data della prima autorizzazione: 25/08/1999 Data dell’ultimo rinnovo: 25/08/2004

10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.

 

 

 

Ultimo aggiornamento: 07/05/2012.

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