Exelon
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

 

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.

EXELON 2 mg/ml Soluzione Orale

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.

Ogni ml di soluzione contiene rivastigmina idrogeno tartrato pari a 2 mg di rivastigmina base.
Per gli eccipienti vedere 6.1

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.

Soluzione orale. Soluzione limpida di colore giallo.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.

Trattamento sintomatico della demenza di tipo Alzheimer da lieve a moderatamente grave.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.

Somministrazione: Il trattamento deve essere iniziato e controllato da un medico esperto nella diagnosi e terapia della demenza di Alzheimer.
La diagnosi deve essere effettuata in accordo con le attuali linee guida.
La terapia con rivastigmina deve essere iniziata solo se è disponibile una persona che assista il paziente e che controlli regolarmente l’assunzione del farmaco da parte del paziente. La rivastigmina soluzione orale va somministrata due volte al giorno, a colazione e a cena.
La quantità stabilita di soluzione deve essere prelevata dal contenitore utilizzando la siringa dosatrice per somministrazione orale fornita.
La rivastigmina soluzione orale può essere assunta direttamente dalla siringa.
La soluzione orale e le capsule di rivastigmina possono essere scambiate agli stessi dosaggi. Dose iniziale: 1,5 mg due volte al giorno. Titolazione del dosaggio: La dose iniziale è di 1,5 mg due volte al giorno.
Se questa dose risulta ben tollerata per almeno due settimane di trattamento, potrà essere aumentata a 3 mg due volte al giorno.
Successivi aumenti a 4,5 e poi a 6 mg due volte al giorno dovranno sempre basarsi sulla buona tollerabilità, per almeno due settimane, della dose in corso di somministrazione. Se durante il trattamento compaiono effetti avversi (es.
nausea, vomito, dolore addominale, perdita dell’appetito) o perdita di peso, questi potrebbero rispondere alla sospensione di una o più dosi del farmaco.
In caso di persistenza degli effetti collaterali la dose giornaliera deve essere temporaneamente ridotta alla dose precedente ben tollerata. Dose di mantenimento: La dose efficace è da 3 a 6 mg due volte al giorno; per raggiungere il massimo beneficio terapeutico i pazienti devono essere mantenuti al più alto dosaggio ben tollerato.
La dose massima raccomandata è di 6 mg due volte al giorno. Il trattamento di mantenimento può essere continuato fino a quando sia riscontrabile un beneficio 1 terapeutico.
Pertanto il beneficio clinico della rivastigmina deve essere rivalutato regolarmente, in particolare per i pazienti trattati con dosi inferiori a 3 mg due volte al giorno.
Quando non sia più riscontrabile un effetto terapeutico, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento. La risposta individuale alla rivastigmina non è prevedibile. Non è stato studiato l’effetto terapeutico in studi clinici controllati verso placebo della durata di oltre 6 mesi. Reintroduzione della terapia: Se si interrompe il trattamento per parecchi giorni, si deve riprendere la terapia partendo da 1,5 mg due volte al giorno.
La titolazione del dosaggio deve poi essere eseguita come descritto sopra. Insufficienza renale e epatica: A causa dell’aumentata esposizione al farmaco, in caso di insufficienza renale o compromissione epatica lieve o moderata, la posologia deve essere accuratamente titolata a seconda della tollerabilità’ individuale.
(vedere Proprietà Farmacocinetiche 5.2) Uso nei bambini La rivastigmina non deve essere utilizzata nei bambini.

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.

L’assunzione di questo medicinale è controindicata nei pazienti con: − ipersensibilità nota alla rivastigmina, ad altri derivati del carbammato o a qualsiasi altro eccipiente utilizzato nella formulazione. − grave compromissione della funzionalità epatica, poichè il farmaco non è stato studiato in questa popolazione.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.

L'incidenza e la gravità degli eventi avversi generalmente aumenta con le dosi più alte.
Se si interrompe il trattamento per parecchi giorni, si deve riprendere la terapia partendo da 1,5 mg due volte al giorno per ridurre il rischio di reazioni avverse (es.
vomito ) Titolazione del dosaggio: subito dopo l’aumento della dose sono stati osservati eventi avversi (es.
ipertensione, allucinazioni).
Questi possono essere sensibili ad una riduzione della dose.
In altri casi, la somministrazione di Exelon è stata interrotta (vedere 4.8 “Effetti indesiderati”). Disturbi gastrointestinali quali nausea e vomito, si possono verificare in modo particolare all’inizio del trattamento e/o in occasione di incrementi posologici.
Questi effetti si verificano più frequentemente nelle donne.
I pazienti con malattia di Alzheimer tendono a perdere peso.
L’uso degli inibitori delle colinesterasi, rivastigmina compresa, è stato associato a perdita di peso in questi pazienti.
Durante la terapia il peso corporeo dei pazienti deve essere controllato. Come con altri farmaci colinergici si deve prestare attenzione alla somministrazione di rivastigmina in pazienti con sindrome del nodo del seno o disturbi della conduzione (blocco seno-atriale, blocco atrio- ventricolare) (vedere Sezione 4.8). Come altri farmaci colinergici la rivastigmina può provocare un aumento delle secrezioni acide gastriche.
E' consigliabile particolare prudenza nel trattamento di pazienti con ulcera gastrica o duodenale in fase attiva o in pazienti predisposti. Gli inibitori delle colinesterasi devono essere prescritti con cautela a pazienti con anamnesi positiva di asma o broncopneumopatia ostruttiva. I colinomimetici possono causare o aggravare ostruzioni urinarie e crisi convulsive.
Si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti predisposti a questo tipo di disturbi. 2 Uno degli eccipienti di Exelon soluzione orale è il sodio benzoato.
L’acido benzoico è debolmente irritantante per la pelle, gli occhi e le mucose. L’impiego di rivastigmina in pazienti con grave demenza di Alzheimer, o in altri tipi di demenza, o in altri tipi di disturbi della memoria (es.
declino cognitivo correlato all’età) non è stato oggetto di studio. Come altri farmaci colinomimetici, la rivastigmina può aggravare o indurre sintomi extrapiramidali, ivi incluso un peggioramento nei pazienti con malattia di Parkinson.

04.5 Interazioni - Inizio Pagina.

Essendo un inibitore della colinesterasi, la rivastigmina può aumentare gli effetti dei miorilassanti di tipo succinilcolinico durante l’anestesia. Per i suoi effetti farmacodinamici, la rivastigmina non va somministrata in associazione con altri farmaci colinomimetici; essa può interferire con l’attività di farmaci anticolinergici. In studi su volontari sani nessuna interazione farmacocinetica è stata osservata fra rivastigmina e digossina, warfarin, diazepam o fluoxetina.
L’aumento del tempo di protrombina indotto da warfarin non è modificato dalla somministrazione di rivastigmina.
Con la somministrazione concomitante di digossina e rivastigmina non sono stati osservati effetti indesiderati sulla conduzione cardiaca. Considerando il suo metabolismo, appaiono improbabili interazioni farmacometaboliche, sebbene la rivastigmina possa inibire il metabolismo di altri farmaci mediato dalle butirrilcolinesterasi.

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.

Gravidanza: Non sono disponibili dati clinici sull'uso del farmaco in gravidanza.Non sono stati osservati effetti sulla fertilità o sullo sviluppo embriofetale in ratti e conigli, ad eccezione delle dosi alle quali si è manifestata tossicità nella madre.
In studi peri-postnatali nel ratto, è stato osservato un aumento del tempo di gestazione.
Rivastigmina non va usata in gravidanza a meno che non sia realmente necessario. Allattamento: Negli animali, la rivastigmina viene escreta nel latte.
Non è noto se la rivastigmina sia escreta nel latte umano e quindi le donne trattate con rivastigmina non devono allattare.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.

La malattia di Alzheimer può causare una graduale perdita della capacità di guidare o compromettere l’abilità di usare macchinari.
Inoltre la rivastigmina può indurre vertigini e sonnolenza, soprattutto all’inizio del trattamento o in concomitanza con l’aumento della dose. Quindi la capacità dei pazienti Alzheimer trattati con rivastigmina di continuare a guidare o utilizzare macchine complesse deve essere abitualmente valutata dal medico curante.

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.

 Le reazioni avverse segnalate più frequentemente sono di natura gastrointestinale e comprendono nausea (38%) e vomito (23%), soprattutto durante la fase di titolazione.
Negli studi clinici le donne sono risultate più sensibili degli uomini alle reazioni gastrointestinali e alla perdita di peso. Le seguenti reazioni avverse, elencate in Tabella 1, derivano sia dagli studi clinici condotti con Exelon sia dalle segnalazioni successive alla commercializzazione del farmaco. Tabella 1*Infezioni e parassitosi 3
 

Molto raro	Infezioni urinarie
Disturbi psichiatrici Frequente FrequentePoco frequente Poco frequente Molto raro	Agitazione Confusione Insonnia Depressione Allucinazioni
Disturbi del sistema nervoso Molto frequente FrequenteFrequenteFrequentePoco frequenteRaroMolto raro	Capogiri Cefalea Sonnolenza Tremori SincopeCrisi convulsiveSintomi extrapiramidali (incluso un peggioramento della malattia di Parkinson)
Disturbi cardiaciRaroMolto raro	Angina pectorisAritmia cardiaca (es. bradicardia, blocco atrio-ventricolare, fibrillazione atriale e tachicardia)
Disturbi vascolariMolto raro	Ipertensione
Disturbi gastrointestinali Molto frequente Molto frequente Molto frequente Molto frequente FrequenteRaroMolto raroMolto raro	Nausea Vomito DiarreaPerdita di appetitoDolore addominale e dispepsia Ulcera gastrica e duodenale Emorragia gastrointestinale Pancreatite
Patologie epato-biliariMolto raro	Alterazione dei test di funzionalità epatica
Alterazioni   della   pelle   e   dei tessuti sottocutaneiFrequenteRaro	Aumento della sudorazioneRash cutanei
Disturbi generali Frequente FrequentePoco frequente	Fatica ed asteniaMalessereCadute accidentali
AltroFrequente	Perdita di peso

 *        Le reazioni avverse sono classificate in ordine di frequenza decrescente utilizzando i seguentiparametri convenzionali: Molto frequente (≥1/10), frequente (≥1/100; <1/10), poco frequente(≥1/1-000; <1/100), raro (≥1/10-000; <1/1-000), molto raro (<1/10-000), compresi i casi isolati. 

04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.

Sintomi: La maggior parte degli episodi di sovradosaggio accidentale sono stati asintomatici e quasi tutti i pazienti interessati hanno proseguito il trattamento con rivastigmina.
Nei casi di sovradosaggio sintomatico si sono osservati: nausea, vomito, diarrea, ipertensione o allucinazioni.
A causa del noto effetto vagotonico degli inibitori delle colinesterasi sul battito cardiaco, si possono verificare episodi di bradicardia e/o sincope.
Si è verificato un caso di ingestione di 46 mg; dopo un trattamento conservativo il paziente si è completamente ripreso in 24 ore. 4 Trattamento: Poiché la rivastigmina ha una emivita plasmatica di circa 1 ora e la durata dell’inibizione dell’acetilcolinesterasi è di circa 9 ore, in caso di sovradosaggio asintomatico si raccomanda di non somministrare altre dosi di rivastigmina nelle successive 24 ore.
Nei casi di sovradosaggio accompagnati da nausea e vomito gravi, si deve prendere in considerazione l’uso di antiemetici.
In caso di comparsa di altra sintomatologia, si dovrà predisporre un opportuno trattamento sintomatico. Nei casi di grave sovradosaggio si può utilizzare atropina.
Si raccomanda una dose iniziale di 0,03 mg/kg per via intravenosa di solfato di atropina, con successivi adeguamenti posologici conformemente alla risposta clinica.
È sconsigliato l’uso di scopolamina come antidoto.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.

 Gruppo farmacoterapeutico: anticolinesterasici, codice ATC: N06D A03. La rivastigmina è un inibitore dell’acetil- e butirrilcolinesterasi di tipo carbamidico, che facilita la neurotrasmissione colinergica rallentando l’inattivazione della acetilcolina rilasciata dai neuroni colinergici funzionalmente integri.
La rivastigmina può quindi esercitare un miglioramento dei deficit cognitivi a mediazione colinergica associati alla malattia di Alzheimer. La rivastigmina interagisce con i suoi enzimi bersaglio formando un complesso a legame covalente che inattiva temporaneamente gli enzimi.
Nei giovani volontrari sani, una dose orale di 3 mg riducel’attività dell’acetilcolinesterasi (AChE) a livello del liquido cerebrospinale di circa il 40% nella prima ora e mezza dalla somministrazione.
L’attività dell’enzima ritorna ai livelli basali dopo circa 9 ore dal raggiungimento dell’effetto inibitorio massimo.
Nei pazienti con malattia di tipo Alzheimer,l’inibizione dell’AChE a livello del liquido cerebrospinale ad opera della rivastigmina è risultata dipendente dalla dose fino a 6 mg somministrata due volte al giorno, che è stata la massima dosetestata.
In 14 pazienti con malattia di Alzheimer trattati con rivastigmina l’inibizione dell’attività della butirrilcolinesterasi a livello del liquido cerebrospinale è risultata simile a quella osservata per l’AChE. Studi cliniciLa valutazione dell’efficacia di rivastigmina è stata effettuata mediante l’uso di tre strumenti di valutazione indipendenti e dominio specifici, verificati ad intervalli regolari durante periodi ditrattamento della durata di 6 mesi.
Questi strumenti sono la ADAS-Cog (una valutazione della capacità cognitiva), la CIBIC-Plus (una valutazione globale del paziente da parte del medico considerandoquanto riportato anche dal “caregiver”), e la PDS (una valutazione effettuata dal “caregiver” delle normali attività quotidiane quali l’igiene personale, la capacità di alimentarsi, di vestirsi, di effettuare faccende domestiche, di fare acquisti, il mantenimento della capacità di orientarsi nell’ambiente circostante come pure il coinvolgimento in attività relative alla gestione del denaro, ecc.). I risultati dei pazienti con risposta clinicamente significativa, emersi dall’analisi combinata di duedegli studi, a dose flessibile, su tre studi pivotal multicentrici della durata di 26 settimane, condotti in pazienti affetti da demenza di tipo Alzheimer di grado lieve o moderatamente grave sono indicati nella Tabella 2, riportata più oltre.
In questi studi era stato definito a priori quale miglioramento rilevantedal punto di vista clinico un miglioramento di almeno 4 punti della ADAS-Cog, un miglioramento della CIBIC-Plus o un miglioramento di almeno il 10% della PDS. Viene inoltre fornita, nella stessa tabella, una definizione a posteriori della risposta.
La definizione secondaria della risposta richiedeva un miglioramento di 4 punti o più della ADAS-Cog, con nessun peggioramento della CIBIC-Plus e della PDS.
La dose media nei responders del gruppo 6–12 mg, corrispondente a questa definizione, era di 9,3 mg.
È importante notare che le scale utilizzate in questa indicazione variano, e il confronto diretto dei risultati per agenti terapeutici differenti non è valido.  5Tabella 2 

	Pazienti con risposta clinicamente significativa (%)
	Intent to Treat		Ultima osservazione effettuata
Misurazione della risposta	Rivastigmina6.12 mgN="4"73	Placebo N="4"72	Rivastigmina6.12 mgN="3"79	Placebo N="4"44
ADAS-Cog: miglioramento di almeno 4 punti	21***	12	25***	12
CIBIC-Plus: miglioramento	29***	18	32***	19
PDS: miglioramento di almeno il10%	26***	17	30***	18
Miglioramento di almeno 4 punti della ADAS-Cog senza peggioramento della CIBIC-Plus e della PDS	10*	6	12**	6

 * p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 

05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.

Assorbimento: La rivastigmina viene assorbita in modo rapido e completo.
Il picco delle concentrazioni nel plasma viene raggiunto entro 1 ora circa.
Come conseguenza dell’interazione tra il farmaco ed il suo enzima bersaglio, l’aumento della biodisponibilità è circa 1,5 volte superiore rispetto a quello atteso con l’aumento della dose.
Alla dose di 3 mg la biodisponibilità assoluta risulta del 36%  13% circa.
L’assunzione di rivastigmina soluzione orale con il cibo ritarda l’assorbimento (tmax) di 74’, riduce i valori di Cmax del 43% ed aumenta l’AUC di circa il 9%. Distribuzione: La rivastigmina ha un debole legame con le proteine plasmatiche (40% circa).
Attraversa rapidamente la barriera emato-encefalica e ha un volume apparente di distribuzione compreso tra 1,8 e 2,7 l/kg. Metabolismo: La rivastigmina viene metabolizzata in modo rapido ed esteso (emivita plasmatica di circa 1 ora) nel metabolita decarbamilato, principalmente per idrolisi da parte della colinesterasi.
In vitro, questo metabolita mostra un trascurabile effetto di inibizione dell’acetilcolinesterasi (<10%).
In base agli studi in vitro e sugli animali, i principali isoenzimi del citocromo P450 sono coinvolti in misura trascurabile nel metabolismo della rivastigmina.
Dopo somministrazione intravenosa di 0,2 mg la clearance totale plasmatica di rivastigmina è di circa 130 l/h e si riduce a 70 l/h dopo somministrazione intravenosa di 2,7 mg. Escrezione: Non è stata rilevata la rivastigmina immodificata nell’urina; l’escrezione renale dei metaboliti rappresenta la principale via di eliminazione.
Dopo la somministrazione di 14C-rivastigmina, l’eliminazione renale è risultata rapida e praticamente completa (>90%) nelle 24 ore.
Meno dell’1% della dose somministrata viene escreto nelle feci.
Non si evidenzia alcun accumulo di rivastigmina o del metabolita decarbamilato in pazienti con malattia di tipo Alzheimer. Soggetti anziani: Sebbene la biodisponibilità della rivastigmina sia maggiore nei soggetti anziani rispetto a volontari sani giovani, gli studi condotti su pazienti Alzheimer di età compresa fra 50 e 92 anni non hanno segnalato nessuna modifica della biodisponibilità con l’età. Soggetti con compromissione della funzionalità epatica: I valori di Cmax e AUC della rivastigmina sono rispettivamente del 60% circa e più di due volte superiori nei soggetti con compromissione epatica da lieve a moderata rispetto ai soggetti sani. Soggetti con insufficienza renale: I valori di Cmax e AUC della rivastigmina sono più di due volte 6 superiori nei soggetti con insufficienza renale moderata rispetto ai soggetti sani: tuttavia i valori di Cmax e AUC della rivastigmina in soggetti con insufficienza renale grave non sono modificati.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.

Studi di tossicità a dosi ripetute condotti su ratti, topi, cani hanno dimostrato effetti attribuibili soltanto ad un’eccessiva azione farmacologica.
Non è stata osservata alcuna tossicità per gli organi bersaglio.
A causa della sensibilità dei modelli animali usati non sono stati raggiunti margini di sicurezza relativi all’esposizione nell’uomo. La rivastigmina è risultata priva di attività mutagena in una batteria standard di tests in vitro e in vivo, ad eccezione di un test di aberrazione cromosomica in linfociti periferici umani alla dose di 104 volte la massima dose somministrata in clinica.
Il test del micronucleo in vivo è risultato negativo. Non è emersa alcuna evidenza di carcinogenicità negli studi in topi, ratti alla dose massima tollerata, sebbene l’esposizione alla rivastigmina e ai suoi metaboliti sia stata inferiore rispetto all’esposizione nell’uomo.
Se rapportata alla superficie corporea, l’esposizione alla rivastigmina ed ai suoi metaboliti è risultata approssimativamente equivalente alla dose massima giornaliera consigliata nell’uomo di 12 mg ; tuttavia, in confronto alla dose massima nell’uomo, nell’animale è stato raggiunto un valore multiplo di circa 6 volte. Negli animali la rivastigmina attraversa la placenta ed è escreta nel latte.
Studi per via orale in ratte e coniglie gravide non hanno fornito indicazioni sul potenziale teratogenico della rivastigmina.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.

Sodio benzoato Acido citrico Sodio citrato Chinolina gialla solubile in acqua (colorante E104) Acqua depurata

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.

Non pertinente

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.

3 anni EXELON soluzione orale va usato entro 1 mese dall'apertura del flacone

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.

Conservare a temperature non superiori ai 30°C.
Non refrigerare o congelare.
Conservare in posizione verticale.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.

Bottiglia da 50 ml o 120 ml di vetro ambrato di tipo III, con copertura di sicurezza a prova di bambino e tubicino di pescaggio collegato al tappo di chiusura del flacone inserito nel collo della bottiglia.
Nella confezione della soluzione orale è presente una siringa dosatrice per somministrazione orale contenuta in un tubo di plastica. 7

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.

La quantità stabilita di soluzione deve essere prelevata dalla bottiglia utilizzando la siringa dosatrice per somministrazione orale fornita.

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB REGNO UNITO

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

 

120 ml	EU/1/98/066/013	Numero di identificazione nazionale: 034078131/E
50 ml	EU/1/98/066/018	Numero di identificazione nazionale: 034078143/E

   

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - Inizio Pagina.

02.06.99/12.05.2003

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.

ND

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - Inizio Pagina.

ND

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.

ND

 

 

 

Ultimo aggiornamento: 07/05/2012.

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