Cycloviran plv
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.
CYCLOVIRAN 250 mg polvere per soluzione iniettabile CYCLOVIRAN 500 mg polvere per soluzione iniettabile
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.
Principio attivo Aciclovir 250 mg CYCLOVIRAN 500 mg polvere per soluzione iniettabile Un flaconcino contiene Principio attivo Aciclovir 500 mg Per gli eccipienti vedere 6.1
03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.
Polvere per soluzione iniettabile.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.
04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.
L’uso del farm aco è riservato agli ospedali, cliniche e case di cura.
Infezioni da herpes simplex e da varicella-zoster in pazienti immunocompromessi.
Profilassi delle infezioni da herpes simplex in pazienti gravemente immunocompromessi.
Forme ricorrenti di infezioni da virus varicella-zoster e forme gravi di herpes genitalis primario in soggetti con normale funzione immunitaria.
Encefalite da virus herpes simplex.
Trattamento delle infezioni da herpes simplex nei neonati.
04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.
Nei pazienti con normale funzionalità
renale il dosaggio è di 5 mg/kg ogni 8 ore nelle infezioni da herpes
simplex (con l’eccezione dell’encefalite erpetica) e nelle form e
ricorrenti di infezioni da virus varicella-zoster (in caso di normale funzione
immunitaria). Nei pazienti immunocompromessi con infezioni da virus
varicella-zoster ed in quelli con encefalite da virus herpes simplex, la
posologia è di 10 mg/kg ogni 8 ore purchè la funzione renale non sia
compromessa.
Ogni dose deve essere iniettata per
fleboclisi in un tempo di almeno 1 ora.
Ai pazienti obesi deve essere
somministrata la dose raccomandata negli adulti facendo riferimento a
peso corporeo ideale piuttosto che quello effettivo.
Bambini La dose di Cycloviran può essere
calcolata in base alla superficie corporea.
Nei bambini tra i 3 mesi ed i 12
anni ciò consente un metodo più accurato per il calcolo della dose. 5 mg/kg
sono uguali a circa 250 mg/m2 di superficie corporea: 10 mg/kg sono
equivalenti a circa 500 mg/m2- La posologia nei bambini va pertanto
basata sull’equivalente dose per gli adulti calcolata in base alla superficie
corporea.
Analogamente appropriate modifiche del dosaggio saranno necessarie in
relazione al grado di una eventuale compromissione della funzione renale.
Neonati La dose di Cycloviran deve essere
calcolata sulla base del peso corporeo.
Nei neonati con infezioni da herpes
simplex la posologia di Cycloviran è di 10 mg/kg di peso corporeo ogni 8 ore.
Anziani Nell’anziano la clearance totale
dell’aciclovir dim inuisce di pari passo con la clearance della creatinina.
Si
deve pertanto stabilire con particolare cura la riduzione del dosaggio per i
pazienti anziani con ridotta clearance della creatinina.
Pazienti con funzionalità renale
compromessa Nei pazienti con
funzionalità renale compromessa si consigliano le seguenti
modificazioni del dosaggio:
| Clearance della creatinina | Dose |
|
25-50 ml/min. |
Si raccomanda di usare le dosi previste (5 o 10 mg/kg o 500 mg/m2) ogni 12 ore |
|
10-25 ml/min. |
Si raccomanda di usare le dosi previste (5 o 10 mg/kg o 500 mg/m2) ogni 24 ore |
|
0 (anuria) -10 ml/min. |
In pazienti sottoposti a dialisi continua ambulatoriale peritoneale la dose prevista (5 o |
10 mg/kg o 500 mg/m2) va
dimezzata (2,5 o 5 mg/kg o 250 mg/m2) e somministrata ogni 24 ore.
In pazienti sottoposti ad
emodialisi la dose prevista (5 o 10 mg/kg o 500 mg/m2) va dimezzata (2,5 o 5 mg/kg o 250 mg/m2)
e somministrata ogni 24 ore dopo la dialisi.
Durata La somministrazione va continuata
per 5 giorni; tuttavia la sua durata può essere modificata in base alle
condizioni del paziente ed alla risposta terapeutica.
Nella terapia dell’encef
alite erpetica e delle infezioni neonatali da herpes simplex la
somministrazione va continuata per 10 giorni.
2La durata della somministrazione
profilattica è determinata dal periodo di rischio.
Ricostituzione Il contenuto di ogni
flaconcino di Cycloviran deve essere sciolto in 10 ml
(CYCLOVIRAN 250 mg) o 20 ml (CYCLOVIRAN 500 mg) di acqua per preparazioni
iniettabili o di soluzione fisiologica, agitando delicatamente sino a che il
contenuto si sia completamente dissolto.
Ciò consente di ottenere una soluzione
di 25 mg/ml di aciclovir.
Somministrazione La dose richiesta di Cycloviran
deve essere somministrata per fleboclisi lenta in un intervallo di tempo
di 1 ora.
Dopo la ricostituzione, il Cycloviran
può essere somministrato mediante una pompa per infusione a velocità
controllata.
In alternativa, la soluzione
ricostituita può essere ulteriormente diluita sino a raggiungere una
concentrazione di aciclovir non superiore a 5 mg/ml (0,5 p/v), e
somministrata tramite fleboclisi: aggiungere il volume richiesto di
soluzione ricostituita al liquido di infusione scelto come
specificato di seguito, ed agitare bene per assicurare una adeguata
miscelazione; nei bambini e nei neonati, nei
quali è opportuno mantenere il volume dei fluidi per infusione
al minimo, si raccomanda che la diluizione avvenga aggiungendo 4 ml
di soluzione ricostituita (100 mg di aciclovir) a 20 ml di soluzione per
fleboclisi; negli adulti si raccomanda di
utilizzare contenitori per fleboclisi in cui siano presenti 100
ml di soluzione per fleboclisi, anche quando ciò comporti una concentrazione di
aciclovir sostanzialmente al di sotto di 0,5% p/v.
Pertanto un contenitore per
fleboclisi da 100 ml può essere utilizzato per qualsiasi dose di aciclovir
compresa tra 250 mg e 500 mg (10 e 20 ml di soluzione ricostituita
rispettivamente) ma un secondo contenitore deve essere utilizzato per dosi
comprese tra 500 mg e 1000 mg.
Dopo diluizione, in accordo con
quanto sopra specificato, il Cycloviran è compatibile con i seguenti liquidi
perfusionali e stabile fino a 12 ore a temperatura ambiente (fra 15° e 25°C):
sodio cloruro (0,9% p/v); glucosio con sodio cloruro I
(rispettivamente 4,7% p/v e 0,18% p/v); glucosio con sodio cloruro III
(rispettivamente 2,75% p/v e 0,45% p/v); Ringer lattato.
Nel caso compaia
torbidità o presenza di cristalli nella soluzione prima o durante la
somministrazione, la soluzione deve essere scartata. Poiché vi è assenza
di qualsiasi conservante antimicrobico, la ricostituzione e la
diluizione devono essere condotte in asepsi, immediatamente prima
dell’uso ed ogni residuo inutilizzato deve essere scartato. La
soluzione ricostituita o diluita non deve essere congelata.
04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Generalmente controindicato in gravidanza e nell’allattam ento (vedere 4.6).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.
3 La posologia di Cycloviran in pazienti con funzione renale compromessa deve essere ridotta (vedere 4.2), per evitare accumulo.
Il farmaco non deve essere iniettato rapidamente in vena ma somministrato per fleboclisi lenta in almeno 1 ora.
Cycloviran ricostituito ha un pH di circa 11,0 e non può pertanto essere somministrato per via orale.
In pazienti sottoposti a trattamento con Cycloviran ai dosaggi più elevati (ad esempio per la terapia dell’encefalite erpetica), dovrà essere posta particolare attenzione alla funzionalità renale, particolarmente in caso di pazienti con scarsa idratazione o con funzione renale compromessa.
TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA PORTATA DEI BAMBINI
04.5 Interazioni - Inizio Pagina.
Aciclovir viene principalmente eliminato immodificato nelle urine attraverso secrezione tubulare attiva.
Qualsiasi farmaco somministrato contemporaneamente in grado di competere con questo meccanismo può far aumentare le concentrazioni plasmatiche di aciclovir.
Il probenecid e la cimetidina attraverso questo meccanismo determinano un aumento dell'area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche di aciclovir e, quindi, ne diminuiscono la clearance renale.
Ciò nonostante non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in considerazione dell'ampio indice terapeutico di aciclovir.
Nei pazienti che ricevono CYCLOVIRAN per via endovenosa è richiesta cautela durante la somministrazione concomitante di medicinali che competono con aciclovir attraverso la via di eliminazione a causa del potenziale incremento dei livelli plasmatici di uno o di entrambi i farmaci o dei loro metaboliti.
Si sono evidenzianti incrementi nelle AUC plasmatiche di aciclovir e dei metaboliti inattivo del mofetil micofenolato, un agente immunosoppressivo usato nei pazienti trapiantati., qualora i medicinali siano somministrati assieme.
Si richiede attenzione (mediante monitoraggio dei cambiamenti nella funzionalità renale) qualora venga somministrato CYCLOVIRAN per via endovenosa assieme a farmaci che influiscono con altri aspetti della fisiologia renale (ad esempio ciclosporina, tacrolimus).
04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.
Un registro relativo all'impiego di aciclovir in gravidanza, ha fornito dati sugli esiti della gravidanza nelle donne esposte alle varie formulazioni di aciclovir, dopo la commercializzazione.
Tali osservazioni non hanno mostrato un aumento nel numero di anomalie alla nascita tra i soggetti esposti all'aciclovir in confronto alla popolazione generale e tutti i difetti riscontrati alla nascita non mostravano alcuna particolarità o caratteristiche comuni tali da suggerire una causa unica (vedere anche 5.3).
L'impiego di CYCLOVIRAN polvere per soluzione iniettabile deve essere considerato solo quando il potenziale beneficio superi ogni possibile rischio non conosciuto.
4 Allattamento A seguito della somministrazione, per via orale, di 200 mg di Cycloviran 5 volte/die, si è osservata la presenza di aciclovir nel latte materno a concentrazioni pari a 0,6.4,1 volte i corrispondenti livelli plasmatici.
Tali livelli esporrebbero, potenzialmente, i lattanti a dosi di aciclovir fino a 0,3 mg/kg/die.
E’ consigliab ile, pertanto, una certa cautela nel caso di somministrazione di Cycloviran durante l’allattam ento.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.
Non sono noti effetti negativi di CYCLOVIRAN sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di m acchinari.
04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.
Gastrointestinali:
sono stati riportati nausea e vomito.
Ematologici:
diminuzione degli indici ematologici (anemia, trombocitopenia e leucopenia).
Ipersensibilità e cute:
rash inclusa fotosensibilità, orticaria, prurito febbre e raramente, dispnea, angioedema e anafilassi.
Gravi reazioni infiammatorie a livello locale che portano talvolta alla rottura della pelle si sono verificate in caso di stravaso accidentale nei tessuti extravascolari di CYCLOVIRAN polvere per soluzione iniettabile.
Renali:
occasionalmente possono verificarsi rapidi aumenti dei livelli dell'urea plasmatica e della creatinina nei pazienti a cui viene somministrato CYCLOVIRAN polvere per soluzione iniettabile.
Si ritiene che ciò sia correlato al picco dei livelli plasmatici e allo stato di idratazione del paziente.
Per evitare questo effetto il farmaco non deve essere somministrato per iniezione endovenosa in bolo ma mediante infusione lenta in un intervallo di tempo di oltre un'ora.
Deve essere mantenuta una adeguata idratazione dei pazienti.
La compromissione renale che compare durante il trattamento con CYCLOVIRAN polvere per soluzione iniettabile generalmente risponde rapidamente alla reidratazione del paziente e/o alla riduzione del dosaggio o alla sospensione del farmaco.
La progressione a insufficienza renale acuta può verificarsi tuttavia, in casi eccezionali.
Epatici:
innalzamenti reversibili della bilirubina e degli enzimi epatici.
Epatite e ittero sono stati segnalati molto raramente.
Neurologici:
reazioni neurologiche reversibili, in particolare stato confusionale, allucinazioni, stato di agitazione, tremori, sopore, psicosi, convulsioni e coma sono stati associati alla terapia con CYCLOVIRAN polvere per soluzione iniettabile, generalmente in pazienti con un quadro clinico complicato.
04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.
5 Il sovradosaggio di aciclovir per via endovenosa ha comportato un aumento della creatinina sierica, dell'azotemia e una conseguente insufficienza renale.
Effetti neurologici che comprendevano stato confusionale, allucinazioni, agitazione, vertigini e coma sono stati descritti in concomitanza a sovradosaggio.
L'emodialisi aumenta in maniera significativa l'eliminazione di aciclovir nel sangue e può pertanto essere considerata un'opzione nella gestione del sovradosaggio del farmaco.
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.
05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.
Categoria farmacoterapeutica:
Antivirali per uso sistemico ad azione diretta – Nucleosidi e nucleotidi esclusi gli inibitori della trascrittasi inversa.
Codice ATC:
J05AB01 Meccanismo d’azione L’aciclovir è un analogo nucleosidico purinico sintetico con attività inibitoria, in vitro ed in vivo, nei confronti dei virus erpetici umani, comprendendo il virus herpes simplex (HSV) di tipo 1 e 2, il virus varicella zoster (VZV), il virus di Epstein Barr (EBV) ed il citomegalovirus (CMV).
In colture cellulari, l’aciclovir ha m ostrato la maggiore attività antivirale nei confronti di HSV-1, seguito (in ordine decrescente di attività) da HSV-2, VZV, EBV, CMV.
L’attività inibitoria dell’aciclovir nei c onfronti di HSV-1, HSV-2, EBV e CMV è altamente selettiva.
L’enzim a timidina chinasi delle cellule normali, non infettate, non utilizza efficacemente l’aciclovir com e substrato; pertanto la tossicità per le cellule ospiti è scarsa; al contrario, la timidina chinasi virale (di HSV, VZV ed EBV) converte l’aciclovir in aciclovir m onofosfato, un analogo nucleosidico, che viene ulteriormente convertito in di-fosfato e tri-fosfato ad opera di enzimi cellulari.
L’aciclovir tri-fosfato interferisce con la DNA polimerasi virale ed inibisce la replicazione del DNA virale; la sua incorporazione nel DNA virale provoca l’interruzione del processo di allungamento catenario di quest’ultimo.
Microbiologia Cicli prolungati o ripetuti di aciclovir in pazienti gravemente immunocompromessi possono associarsi alla selezione di ceppi virali con sensibilità ridotta, che possono non rispondere al trattamento continuo con aciclovir.
La maggior parte dei ceppi virali isolati, con ridotta sensibilità, mostravano un deficit relativo di timidina chinasi virale; tuttavia, si sono osservati anche ceppi con timidina chinasi o DNA polimerasi virali alterate.
Anche l’esposizione in vitro ad aciclovir di ceppi di HSV isolati può associarsi alla comparsa di ceppi meno sensibili.
La relazione esistente tra la sensibilità, determinata in vitro, dei ceppi di HSV isolati e la risposta clinica alla terapia con aciclovir, non è chiarita.
I pazienti dovrebbero essere avvertiti di porre cura nell’evitare una potenzi ale trasmissione del virus, in particolare ove siano presenti delle lesioni attive.
05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.
Negli adulti l’em ivita plasmatica terminale dell’aciclovir, dopo som ministrazione per via endovenosa, è di circa 2,9 ore.
6 L’aciclovir è escreto in gran parte immodificato per via renale.
La clearance renale dell’aciclovir è nettamente superiore a quella della creatinina:
ciò indica che alla eliminazione del farmaco contribuiscono sia la filtrazione glomerulare che la secrezione tubulare.
L’unico m etabolita significativo è la 9.carbosimetossimetil- guanina che corrisponde al 10.15% della quantità escreta nelle urine.
Quando l’aciclovir è somministrato un’ora dopo la som ministrazione di Probenecid (1 g) l’em ivita plasmatica terminale e l’area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche aumentano rispettivamente del 18% e del 40%.
Negli adulti, le concentrazioni medie di picco allo “steady state” (Cssmax), a seguito di infusione della durata di un’ora di 2,5 m g/kg - 5 mg/kg - 10 mg/kg - 15 mg/kg sono, rispettivamente, di 22,7 µM (5,1 µg/ml) - 43,6 µM (9,8 µg/ml) - 92 µM (20,7 µg/ml) - 105 µM (23,6 µg/ml).
I corrispondenti livelli di Cssmin, 7 ore dopo, sono, rispettivamente, di 2,2 µM (0,5 µg/ml) - 3,1 µM (0,7 µg/ml) - 10,2 µM (2,3 µg/ml) - 8,8 µM (2,0 µg/ml).
Farmacocinetica nei bambini Nei bambini in età superiore ad 1 anno si osservano livelli medi di Cssmax e Cssmin, simili ai precedenti a seguito della somministrazione di 250 mg/m2 invece di 5 mg/kg e di 500 mg/m2 invece di 10 mg/kg.
Nei neonati (da 0 a 3 mesi di età), a seguito di infusione della durata di 1 ora di 10 mg/kg ogni 8 ore, la Cssmax e la Cssmin.
sono, rispettivamente, di 61,2 µM (13,8 µg/ml) e di 10,1 µM (2,3 µg/ml).
In tali pazienti l’em ivita plasmatica terminale è di 3,8 ore.
Farmacocinetica nell’anziano Nell’anziano la clearance totale dim inuisce con l’aum entare dell’età insieme alla clearance della creatinina, tuttavia si hanno lievi modificazioni nell’em ivita plasmatica terminale.
Farmacocinetica in soggetti con compromissione renale Nei pazienti con insufficienza renale cronica, l’em ivita media terminale è di 19,5 ore mentre durante emodialisi l’em ivita dell’aci clovir è di 5,7 ore ed i livelli si riducono mediamente di circa il 60%.
Distribuzione I livelli del farmaco nel liquor corrispondono circa al 50% di quelli plasmatici.
Il legame alle proteine plasmatiche è relativamente scarso (dal 9 al 33%) e non sono previste interazioni farmacologiche dovute a spostamenti dal sito di legame.
05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.
In test convezionali, internazionalmente accettati, la somministrazione sistemica di aciclovir non ha prodotto effetti embriotossici o teratogeni nei conigli, ratti o topi.
In una prova sperimentale non compresa nei classici test di teratogenesi, nei ratti, si sono osservate anormalità del feto dopo dosi sottocutanee di aciclovir così elevate da produrre effetti tossici sulla madre.
La rilevanza clinica di questi risultati è incerta.
7 Mutagenesi I risultati di un ampio numero di test di mutagenesi in vitro ed in vivo indicano che è improbabile che aciclovir comporti rischi genetici per l’uomo.
Cancerogenesi In studi a lungo termine sul ratto e sul topo, l’aciclovir non è risultato cancerogeno.
Fertilità In ratti e cani sono stati riportati effetti tossici reversibili sulla spermatogenesi associati ad una tossicità complessiva solo a dosaggi di aciclovir notevolmente superiori a quelli terapeutici.
Studi su due generazioni nel topo non hanno evidenzianto effetti di aciclovir, somministrato per via orale, sulla fertilità.
Non vi sono informazioni sugli effetti di CYCLOVIRAN soluzione per infusione endovenosa sulla fertilità nella donna.
Nei pazienti con una conta di spermatozoi normale, aciclovir somministrato per via orale in maniera continuativa non ha mostrato di avere alcun effetto clinicamente significativo sul numero, la motilità e la morfologia degli spermatozoi.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.
06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.
ND
06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.
Non sono conosciute incompatibilità con altri farmaci.
06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.
ND
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.
La soluzione ricostituita o diluita non deve essere congelata (vedere 4.2) Dopo diluizione, CYCLOVIRAN è compatibile con i liquidi perfusionali indicati e stabile fino a 12 ore a temperatura ambiente (15° - 25° C).
06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.
CYCLOVIRAN 500 mg polvere per soluzione iniettabile Scatola da 5 flaconcini di vetro neutro € 138,11
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.
Poiché vi è assenza di qualsiasi conservante antimicrobico, la ricostituzione e la diluizione devono essere condotte in asepsi, immediatamente prima dell’uso ed ogni residuo inutilizzato deve essere scartato.
8 Nel caso compaia torbidità o presenza di cristalli nella soluzione prima o durante la somministrazione, la soluzione deve essere scartata.
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.
CYCLOVIRAN 500 mg polvere per soluzione iniettabile scatola da 5 flaconcini da 500 mg AIC n.
025299138
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.
Aprile 2005 0
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