Comtan 200
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

 

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.

COMTAN 200

02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 200 mg di entacapone.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.

03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.

Compressa rivestita con film. Compressa rivestita con film ovale, biconvessa, di colore bruno-arancio con la scritta "Comtan" incisa su un lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.

Entacapone, in aggiunta alle preparazioni standard a base di levodopa/benserazide o levodopa/carbidopa, è indicato per il trattamento dei pazienti con morbo di Parkinson che presentano fluttuazioni motorie giornaliere di "fine dose" e che non possono essere stabilizzati con le suddette combinazioni.

04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.

Entacapone deve essere usato solo in associazione alle preparazioni a base di levodopa/benserazide o levodopa/carbidopa.
Le informazioni per l'utilizzo di queste preparazioni a base di levodopa sono valide anche per l'uso in associazione ad entacapone. Modo di somministrazione Entacapone viene somministrato per via orale e contemporaneamente ad ogni somministrazione di levodopa/carbidopa o levodopa/benserazide.
Entacapone può essere utilizzato con le preparazioni standard a base di levodopa.
Non è stata dimostrata l'efficacia di entacapone in aggiunta alle preparazioni a rilascio controllato a base di levodopa /inibitori della dopa decarbossilasi. Entacapone può essere assunto con o senza cibo (vedere il paragrafo 5.2 Proprietà farmacocinetiche). Posologia Una compressa da 200 mg viene assunta con ciascuna dose di levodopa/inibitori della dopa decarbossilasi.
La dose massima raccomandata è 200 mg dieci volte al giorno, cioè 2000 mg di entacapone. Entacapone potenzia gli effetti della levodopa.
Quindi, per ridurre gli effetti avversi dopaminergici legati alla levodopa, ad esempio discinesia, nausea, vomito e allucinazioni, è spesso necessario aggiustare il dosaggio della levodopa nei primi giorni o nelle prime settimane di trattamento con entacapone.
La dose giornaliera di levodopa può essere ridotta del 10.30% circa, prolungando l'intervallo tra le dosi e/o riducendo la quantità di levodopa ad ogni somministrazione, tenendo in considerazione le condizioni cliniche del paziente. Se si interrompe il trattamento con entacapone, occorre aggiustare il dosaggio delle altre terapie antiparkinson, in particolare della levodopa, per raggiungere un sufficiente controllo dei sintomi parkinsoniani. Entacapone aumenta leggermente (5.10%) la biodisponibilità della levodopa contenuta nelle preparazioni standard di levodopa/benserazide rispetto alle preparazioni standard di levodopa/carbidopa.
Quindi, i pazienti che stanno assumendo preparazioni standard a base di levodopa/benserazide possono richiedere una riduzione maggiore del dosaggio di levodopa quando viene iniziato il trattamento con entacapone. L'insufficienza renale non modifica la farmacocinetica di entacapone e non è necessario alcun aggiustamento posologico.
Tuttavia, per i pazienti in dialisi, si può considerare la possibilità di prolungare l'intervallo tra le dosi (vedere il paragrafo 5.2 proprietà farmacocinetiche). Anziani: Non è richiesto alcun aggiustamento posologico di entacapone per i pazienti anziani.
Bambini: Poichè non è stato studiato l'uso di entacapone in pazienti al di sotto dei 18 anni di età, l'uso del medicinale in questi pazienti non può essere consigliato.

04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Insufficienza epatica. Feocromocitoma E' controindicato l'uso concomitante di entacapone e degli inibitori non selettivi delle monoamino- ossidasi (MAO-A e MAO-B, ad es.
fenelzina, tranilcipromina).
E' controindicato l'uso concomitante di un inibitore selettivo delle MAO-A con un inibitore selettivo delle MAO-B in associazione ad entacapone (vedere il paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione). Storia precedente di Sindrome Neurolettica Maligna (NMS) e/o rabdomiolisi di origine non traumatica.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.

In pazienti con morbo di Parkinson si è osservata raramente l'insorgenza di rabdomiolisi secondaria a gravi discinesie o a Sindrome Neurolettica Maligna (NMS). La NMS, compresa la rabdomiolisi e l'ipertermia, è caratterizzata da sintomi motori (rigidità, mioclonia, tremore), cambiamenti dello stato mentale (es.
agitazione, confusione, coma), ipertermia, disfunzioni del sistema nervoso autonomo (tachicardia, instabilità della pressione sanguigna) ed elevati livelli serici di creatinfosfochinasi.
In casi particolari, solo alcuni di questi segni e/o sintomi possono risultare manifesti. Negli studi clinici controllati in cui entacapone è stato interrotto improvvisamente, non sono stati riportati casi nè di NMS nè di rabdomiolisi in associazione al trattamento con entacapone.
Dall'immissione in commercio sono stati riportati, in associazione al trattamento con entacapone, rari casi che presentavano alcuni segni e sintomi simili.
Tuttavia, poichè casi di NMS sono stati segnalati raramente in pazienti con morbo di Parkinson quando altri farmaci dopaminergici venivano interrotti bruscamente, chi prescrive la terapia deve usare cautela nell'interrompere il trattamento con entacapone.
Quando necessario, l'interruzione deve avvenire progressivamente e, qualora si verificassero segni e/o sintomi nonostante la graduale interruzione del trattamento con entacapone, potrebbe essere necessario un incremento del dosaggio della levodopa.
A causa del suo meccanismo d'azione, entacapone può interferire con il metabolismo dei medicinali contenenti un gruppo catecolico e potenziarne l'azione.
Pertanto entacapone va somministrato con cautela ai pazienti in trattamento con i medicinali metabolizzati dalle catecol-O-metil transferasi (COMT), quali ad esempio rimiterolo, isoprenalina, adrenalina, noradrenalina, dopamina, dobutamina, alfa- metildopa e apomorfina (vedere anche il paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d'interazione). Entacapone viene sempre somministrato in aggiunta al trattamento con levodopa.
Quindi le precauzioni che si applicano al trattamento con levodopa vanno tenute in considerazione anche per il trattamento con entacapone.
Entacapone aumenta la biodisponibilità della levodopa contenuta nelle preparazioni standard di levodopa/benserazide maggiormente (5.10%) rispetto alle preparazioni standard di levodopa/carbidopa.
Di conseguenza, gli effetti indesiderati dopaminergici possono essere più frequenti quando entacapone è aggiunto al trattamento con levodopa/benserazide (vedere anche il paragrafo 4.8 Effetti indesiderati).
Per ridurre gli effetti avversi dopaminergici legati alla levodopa, è spesso necessario aggiustare il dosaggio della levodopa nei primi giorni o nelle prime settimane di trattamento con entacapone, tenendo in considerazione le condizioni cliniche del paziente (vedere i paragrafi 4.2 Posologia e modo di somministrazione e 4.8 Effetti indesiderati). Entacapone può peggiorare l'ipotensione ortostatica indotta dalla levodopa.
Entacapone deve essere somministrato con cautela ai pazienti che stanno assumendo altri medicinali che possono causare ipotensione ortostatica. Negli studi clinici, gli effetti indesiderati dopaminergici (es.
discinesia) sono risultati più frequenti nei pazienti in trattamento con entacapone e agonisti dopaminergici (es.
bromocriptina), selegilina o amantadina, rispetto a quelli in trattamento con placebo e la stessa combinazione.
Potrebbe essere necessario aggiustare le dosi delle altre terapie antiparkinson quando si inizia il trattamento con entacapone. Entacapone in associazione con levodopa è stato associato a sonnolenza e ad episodi di attacchi di sonno improvviso in pazienti con morbo di Parkinson.
Pertanto si deve usare cautela durante la guida o l'uso di macchine (vedere anche il paragrafo 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine). Nei pazienti che abbiano manifestato episodi di diarrea si raccomanda il monitoraggio del peso corporeo per evitare perdita eccessiva di peso.

04.5 Interazioni - Inizio Pagina.

Non si è osservata alcuna interazione tra entacapone e carbidopa nel range di dosi consigliate.
Le interazioni farmacocinetiche con benserazide non sono state studiate. Negli studi a dosi singole in volontari sani, non si è osservata alcuna interazione tra entacapone e imipramina, né tra entacapone e moclobemide.
Analogamente, negli studi a dosi ripetute in pazienti affetti da morbo di Parkinson, non si sono osservate interazioni tra entacapone e selegilina. Tuttavia, è ancora limitata l'esperienza clinica dell'uso di entacapone con parecchi altri farmaci, tra cui gli inibitori delle MAO-A, gli antidepressivi triciclici, gli inibitori del reuptake della noradrenalina, come desipramina, maprotilina e venlafaxina, i medicinali che vengono metabolizzati dalle COMT (es.
composti contenenti un gruppo catecolico: rimiterolo, isoprenalina, adrenalina, noradrenalina, dopamina, dobutamina, alfa-metildopa, apomorfina e paroxetina).
Si deve usare cautela quando questi medicinali vengono usati in associazione ad entacapone (vedere anche il paragrafo 4.3 Controindicazioni e il paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego). Entacapone può essere usato con selegilina (inibitore selettivo MAO-B) ma la dose giornaliera di selegilina non deve superare i 10 mg. Entacapone può formare chelati con il ferro nel tratto gastrointestinale.
Entacapone e le preparazioni a base di ferro devono essere assunti a distanza almeno di 2.3 ore (vedere il paragrafo 4.8 Effetti indesiderati). Entacapone si lega al sito di legame II dell'albumina umana a cui si legano anche parecchi altri medicinali, inclusi diazepam e ibuprofene.
Non sono stati condotti studi clinici di interazione con diazepam e farmaci antiinfiammatori non steroidei.
Considerando gli studi in vitro, non si prevedono spiazzamenti significativi a concentrazioni terapeutiche. A causa dell'affinità dimostrata in vitro nei confronti del citocromo P450 2C9 (vedere il paragrafo 5.2 Proprietà farmacocinetiche), entacapone può potenzialmente interferire con i farmaci il cui metabolismo dipende da questo isoenzima, quali ad esempio l'isomero S-warfarin.
Tuttavia, in uno studio di interazione condotto nei volontari sani, entacapone non ha modificato i livelli plasmatici di S-warfarin, mentre il valore dell'AUC per l'isomero R-warfarin è aumentato in media del 18% [CI90 11.26%].
I valori di INR sono aumentati in media del 13% [CI90 6.19%].
Pertanto, nei pazienti in trattamento con warfarin, si raccomanda di effettuare i controlli del valore di INR quando si inizia la somministrazione di entacapone.

04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.

Gravidanza Non si sono osservati evidenti effetti teratogeni né effetti fetotossici primari negli studi condotti in animali in cui i livelli di esposizione ad entacapone erano marcatamente superiori ai livelli terapeutici.
Poichè non vi è alcuna esperienza nelle donne gravide, entacapone non deve essere usato durante la gravidanza.
Allattamento Dagli studi negli animali è risultato che l'entacapone viene escreto nel latte.
Non è nota la sicurezza di entacapone nei neonati.
Le donne non devono allattare durante il trattamento con entacapone.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.

Entacapone può, somministrato in associazione alla levodopa, causare capogiri e ortostatismo sintomatico.
Pertanto è necessario prestare cautela nella guida e nell'utilizzo di macchinari. Pazienti in trattamento con entacapone in associazione con levodopa che presentino episodi di sonnolenza e/o di attacchi di sonno improvviso devono essere informati di astenersi dalla guida o dall'intraprendere qualsiasi attività in cui una alterata attenzione potrebbe esporre loro stessi o gli altri a seri rischi o a morte (per es.
l'uso di macchine), fino a che tali episodi ricorrenti non si siano risolti (vedere anche paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego).

04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.

 Le reazioni avverse più frequenti causate da entacapone sono legate all'aumento dell'attività dopaminergica e si verificano più comunemente all'inizio del trattamento.
La riduzione del dosaggio della levodopa diminuisce la gravità e la frequenza di tali reazioni.
Altre reazioni avverse rilevantisono rappresentate da sintomi gastrointestinali, tra cui nausea, vomito, dolori addominali, stitichezza e diarrea.
Le urine possono assumere una colorazione marrone-rossiccia a causa dell'entacapone, ma questo rappresenta un fenomeno innocuo. Le reazioni avverse causate da entacapone sono in genere di intensità da lieve a moderata.
Tra le reazioni avverse che hanno portato all'interruzione del trattamento con entacapone sono stati segnalati principalmente i sintomi gastrointestinali (es.
diarrea, 2,5%) e l'aumento delle reazioni avverse dopaminergiche legate alla levodopa (es.
discinesia, 1,7%). Discinesia (27%), nausea (11%), diarrea (8%), dolori addominali (7%) e secchezza delle fauci(4,2%) sono risultati significativamente più frequenti con entacapone che con placebo in un pool di dati ottenuti da studi clinici che hanno coinvolto 406 pazienti trattati con il farmaco attivo e 296 pazienti trattati con placebo.
Alcune delle reazioni avverse, quali discinesia, nausea e dolori addominali, possono essere più frequenti con dosi più alte di entacapone (da 1-400 a 2-000 mg al giorno) che con dosi minori. Le seguenti reazioni avverse al farmaco, elencate sotto nella tabella 1, sono state raccolte sia dagli studi clinici sia dalle segnalazioni successive all'immissione in commercio di entacapone.  Disturbi psichiatrici
 

Frequenti:	Insonnia, allucinazioni, confusione, paroniria (eccesso nei sogni)
Molto rari:	Agitazione
Disturbi del sistema nervoso
Molto frequenti:	Discinesia
Frequenti:	Peggioramento del parkinsonismo, capogiri, distonia, ipercinesia
Apparato gastrointestinale
Molto frequenti:	Nausea
Frequenti:	Diarrea, dolori addominali, secchezza delle fauci, stitichezza, vomito
Molto rari:	Anoressia
Sistema epatobiliare
Rari:	Valori anomali dei test di funzionalità epatica
Cute e annessi
Rari:	Rash eritematoso o maculopapuloso
Molto rari:	Orticaria
Sistema urinario
Molto frequenti:	Colorazione delle urine
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione
Frequenti:	Spossatezza, aumento della sudorazione, cadute
Molto rari:	Diminuzione di peso

  * Le reazioni avverse sono classificate per frequenza, partendo dalle più frequenti e secondo laseguente scala convenzionale: Molto frequenti (>1/10); frequenti (>1/100, <1/10); non frequenti(>1/1-000, <1/100); rare (>1/10-000), <1/1-000); molto rare (<1/10-000), includendo in questa vocele segnalazioni isolate. Sono stati segnalati casi isolati di epatite di tipo colostatico. In casi isolati entacapone in associazione con levodopa è stato associato a eccessiva sonnolenza giornaliera e ad episodi di attacchi di sonno improvviso.  

04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.

Non sono stati riferiti casi di sovradosaggio con entacapone.
La dose massima di entacapone somministrata nell'uomo è stata di 2.400 mg al giorno.
In caso di sovradosaggio acuto il trattamento è sintomatico.

05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.

Categoria farmaco-terapeutica: inibitore delle catecol-O-metil transferasi.
Codice ATC: N04BX02 Entacapone appartiene ad una nuova classe terapeutica, gli inibitori delle catecol-O-metil transferasi(COMT).
E' un inibitore reversibile e specifico delle COMT ad azione principalmente periferica, studiato per essere somministrato in associazione alle preparazioni a base di levodopa.
Entacapone riduce la metabolizzazione di levodopa a 3-O-metildopa (3-OMD), per inibizione dell'enzimaCOMT.
Questo determina un aumento della AUC della levodopa.
La quantità di levodopa disponibile nel cervello risulta aumentata.
Entacapone prolunga così la risposta clinica alla levodopa. Entacapone inibisce l'enzima COMT principalmente nei tessuti periferici.
L'inibizione delle COMTnei globuli rossi è strettamente correlata alle concentrazioni plasmatiche di entacapone, il che indica chiaramente la reversibilità dell'inibizione delle COMT.
Studi clinici In due studi di fase III in doppio cieco, condotti complessivamente in 376 pazienti affetti da morbodi Parkinson con fluttuazioni motorie giornaliere di "fine dose", entacapone o placebo sono stati somministrati con ciascuna dose delle preparazioni di levodopa/inibitori della decarbossilasi.
I risultati sono elencati nella tabella 2- Nello studio I, il periodo giornaliero "on" (in ore) è statocalcolato dai diari quotidiani e nello studio II è stata calcolata la proporzione del periodo giornaliero"on".  

Studio I: periodo giornaliero "on" (h)
	Entacapone (n=85)	Placebo (n=86)	Differenza
Basale	9,3± 2,2	9,2±2,5
Settimana 8-24	10,7±2,2	9,4±2,6	1 h 20 min(8,3%)CI95% 45 min, 1 h 56 min
Studio II: proporzione del periodo giornaliero "on" (%)
	Entacapone (n=103)	Placebo (n=102)	Differenza
Basale	60,0±15,2	60,8±14,0
Settimana 8-24	66,8±14,5	62,8±16,80	4,5% (0 h 35 min) CI95% 0,93%; 7,97%

  Si sono osservate corrispondenti diminuzioni del periodo "off". Nello studio I, la percentuale di cambiamento rispetto al basale del periodo "off" è risultata pari a -24% nel gruppo trattato con entacapone, e dello 0% nel gruppo trattato con placebo.
Icorrispondenti dati nello studio II sono risultati pari a -18% e -5%.  

05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.

a) Caratteristiche generali del principio attivo Assorbimento L'assorbimento di entacapone è caratterizzato da un'elevata variabilità intra e interindividuale.
La concentrazione plasmatica al picco (Cmax) viene in genere raggiunta circa un'ora dopo la somministrazione di una compressa di entacapone da 200 mg.
Il farmaco è soggetto ad un consistente metabolismo di primo passaggio.
La biodisponibilità di entacapone è circa del 35% dopo la somministrazione di una dose orale.
Il cibo non modifica in maniera significativa l'assorbimento di entacapone. Distribuzione Dopo l'assorbimento a livello del tratto gastrointestinale, entacapone viene distribuito rapidamente nei tessuti periferici, con un volume di distribuzione di 20 litri allo stato stazionario (steady state, Vdss).
Circa il 92% della dose viene eliminato durante la fase , con una breve emivita di eliminazione pari a 30 minuti.
La clearance totale di entacapone è di circa 800 ml/min. Entacapone si lega fortemente alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.
Nel plasma umano, la frazione non legata è pari a circa il 2,0% nell'intervallo di concentrazioni terapeutiche.
Alle concentrazioni terapeutiche, entacapone non spiazza altri farmaci fortemente legati (quali warfarina, acido salicilico, fenilbutazone o diazepam), né viene spiazzato in maniera significativa da alcuno di questi farmaci alle concentrazioni terapeutiche o a concentrazioni superiori.
Metabolismo Una piccola quantità di entacapone, l'isomero (E), viene convertito nell'isomero (Z).
L'isomero (E) rappresenta il 95% dell'AUC di entacapone.
Il rimanente 5% è dato dall'isomero (Z) e da tracce di altri metaboliti. I dati di studi condotti in vitro su preparazioni di microsomi epatici umani indicano che entacapone inibisce il citocromo P450 2C9 (IC50 4 µM).
Entacapone ha dimostrato una bassa o nessuna attività inibitoria per altri tipi di isoenzimi P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A e CYP2C19) (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione). Eliminazione L'eliminazione di entacapone segue principalmente vie metaboliche non renali.
Si ritiene che l'80- 90% della dose sia escreta nelle feci, sebbene ciò non sia stato confermato nell'uomo.
Circa il 10.
20% è escreto nelle urine.
Nelle urine sono presenti solo tracce di entacapone immodificato.
La quota principale (95%) del prodotto escreto nelle urine è coniugato con l'acido glicuronico.
Solo l'1% circa dei metaboliti individuati nelle urine derivano da un processo ossidativo. b) Caratteristiche nei pazienti Le proprietà farmacocinetiche di entacapone sono simili negli adulti sia giovani che anziani.
Il metabolismo del medicinale risulta rallentato nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Child-Pugh di Classe A e B), che si traduce in una maggiore concentrazione di entacapone nel plasma nelle fasi sia di assorbimento che di eliminazione (vedere il paragrafo 4.3 Controindicazioni).
L'insufficienza renale non modifica la farmacocinetica di entacapone.
Tuttavia, per i pazienti in dialisi, si può considerare la possibilità di prolungare l'intervallo tra le dosi.

05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.

I dati preclinici non hanno rilevato alcun rischio particolare per l'uomo, sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale carcinogenico.
Negli studi di tossicità a dosi ripetute si sono osservati casi di anemia, dovuti molto probabilmente alla capacità di entacapone di chelare il ferro.
Per quanto riguarda la tossicità riproduttiva, nei conigli esposti a livelli compresi nell'intervallo terapeutico si sono osservati diminuzione del peso fetale e un leggero ritardo dello sviluppo osseo.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.

Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina Mannitolo Croscarmellosio sodico Olio vegetale idrogenato Magnesio stearato.
Rivestimento: Ipromellosio Polisorbato 80 Glicerolo 85% Saccarosio Ossido di ferro giallo (E 172) Ossido di ferro rosso (E 172) Titanio diossido (E 171).

06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.

Non pertinente

06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.

3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.

Nessuna speciale precauzione per la conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.

Bottiglie di vetro ambrato (idrolitico di tipo III) con tappo di chiusura in polipropilene o polietilene ad alta densità di colore bianco, contenenti 30, 60, 100 o 500 compresse.

06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.

Nessuna particolare istruzione

07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Regno Unito

08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.

30 compresse 200 mg EU/1/98/081/001 Numero di identificazione nazionale: 034231011 60 compresse 200 mg EU/1/98/081/002 Numero di identificazione nazionale: 034231023 100 compresse 200 mg EU/1/98/081/003 Numero di identificazione nazionale: 034231035 500 compresse 200 mg EU/1/98/081/004 Numero di identificazione nazionale: 034231047

09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - Inizio Pagina.

10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.

22.09.98/22.09.03

11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - Inizio Pagina.

12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.

22-09.98/22-09.03

 

 

 

Ultimo aggiornamento: 07/05/2012.

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