Clozapina Hexal
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.
La Clozapina può causare agranulocitosi.
Il suo utilizzo deve essere limitato ai pazienti:
con schizofrenia che non rispondono o che sono intolleranti al trattamento con farmaci antipsicotici, o con psicosi in corso di malattia di Parkinson quando altri trattamenti sono stati inefficaci (vedere punto 4.1).
che hanno inizialmente una conta leucocitaria normale (conta dei globuli bianchi ≥3500 mm3 (3,5 x 109/l) e conta assoluta dei neutrofili ≥2000 mm3 (2,0 x 109/l), e nei quali la conta dei globuli bianchi e la conta assoluta dei neutrofili possono essere effettuate regolarmente nel modo seguente:
settimanalmente, durante le prime 18 settimane di terapia e, successivamente, almeno ogni quattro settimane per tutta la durata del trattamento.
Il monitoraggio deve continuare per tutto il trattamento e per quattro settimane dopo l’interruzione completa del trattamento con Clozapina.
I medici che prescrivono il farmaco devono attenersi totalmente alle misure di sicurezza richieste.
Ad ogni visita, occorre ricordare al paziente che riceve la Clozapina di contattare immediatamente il medico curante nel caso in cui compaia un qualunque tipo di infezione.
Bisogna porre particolare attenzione a disturbi di tipo influenzale come febbre o mal di gola e ad altri sintomi di infezione, che potrebbero essere indice di neutropenia.
La Clozapina va somministrata sotto stretto controllo medico secondo le indicazioni autorizzate.
Miocardite La Clozapina è associata ad un aumento del rischio di miocardite che è stato, in rari casi, fatale.
L’aumento del rischio di miocardite è più elevato durante i primi due mesi di trattamento.
Sono stati anche riportati, raramente, casi fatali di cardiomiopatia.
Si dovrebbero sospettare miocardite o cardiomiopatia nei pazienti con tachicardia a riposo persistente, specialmente nei primi due mesi di trattamento, e/o con palpitazioni, aritmie, dolore toracico e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (per esempio astenia immotivata, dispnea, tachipnea) o sintomi che assomigliano molto all’infarto miocardico.
Se si sospettano miocardite o cardiomiopatia, il trattamento con Clozapina deve essere sospeso immediatamente e il paziente deve rivolgersi subito ad un cardiologo.
I pazienti nei quali insorgono miocardite o cardiomiopatia indotte da Clozapina non devono essere riesposti alla Clozapina.
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.
CLOZAPINA HEXAL 25 mg compresse Una compressa contiene:
Principio attivo:
25 mg di clozapina CLOZAPINA HEXAL 100 mg compresse Una compressa contiene:
Principio attivo:
100 mg di clozapina Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.
Compresse. Compresse rotonde, di colore giallo chiaro, con linea di frattura su un lato CLOZAPINA HEXAL 25 mg compresse Con incisa la sigla C 25 CLOZAPINA HEXAL 100 mg compresse Con incisa la sigla C 100
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.
04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.
La Clozapina è indicata nei pazienti schizofrenici resistenti al trattamento e nei pazienti schizofrenici con effetti indesiderati neurologici gravi e non trattabili dovuti ad altri farmaci antipsicoticii, inclusi gli antipsicotici atipici. La resistenza al trattamento è definita come assenza di un miglioramento clinico soddisfacente, nonostante l’uso di dosi appropriate di almeno due differenti antipsicotici , incluso un antipsicotico atipico, prescritti per un periodo di tempo adeguato. La Clozapina è inoltre indicata per i disturbi psicotici che si verificano nel corso del morbo di Parkinson, nei casi in cui il trattamento convenzionale sia risultato inefficace.
04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.
Il dosaggio deve essere aggiustato su base individuale Per ogni paziente occorre utilizzare la dose minima efficace.
L’inizio del trattamento con Clozapina deve essere limitato a quei pazienti con conta dei globuli bianchi ≥ 3500/mm3 (3,5 x 109/l) e con conta assoluta dei neutrofili ≥ 2000/mm3 (2,0 x 109/l) con valori normali standardizzati.
Una regolazione del dosaggio è indicata in quei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che interagiscono dal punto di vista farmacodinamico e farmacocinetico con la Clozapina, come le benzodiazepine o gli inibitori selettivi del re-uptake della serotonina (vedere paragrafo 4.5 “Interazione con altri medicinali e altre forme di interazione”).
Si raccomandano i seguenti dosaggi:
Pazienti schizofrenici resistenti al trattamento Terapia iniziale Il primo giorno 12,5 mg (mezza compressa da 25 mg) una o due volte, seguiti da una o due compresse da 25 mg il secondo giorno.
Se ben tollerata, la dose giornaliera può quindi essere gradualmente aumentata con incrementi di 25.50 mg, per raggiungere un dosaggio fino a 300 mg/die entro 2.3 settimane.
Successivamente, se necessario, la dose giornaliera può essere ulteriormente aumentata con incrementi di 50-100 mg ad intervalli di 3.4 giorni o, preferibilmente, di una settimana.
Uso nell’anziano Si raccomanda di iniziare il trattamento con un dosaggio particolarmente basso (12,5 mg somministrati una volta il primo giorno), con successivi incrementi di dosaggio non superiori a 25 mg/die.
Uso in pediatria La sicurezza e l’efficacia della Clozapina nei bambini di età inferiore ai 16 anni non sono state stabilite.
È da evitare l’uso del farmaco in questo gruppo di pazienti finché non saranno disponibili ulteriori dati.
Intervallo terapeutico Nella maggior parte dei pazienti l’effetto antipsicotico si ottiene con 200-450 mg/die somministrati in dosi frazionate.
La dose giornaliera complessiva può essere suddivisa in modo ineguale, somministrando la porzione maggiore alla sera.
Per la dose di mantenimento, si veda più avanti.
Dose massima Per ottenere il massimo beneficio terapeutico, alcuni pazienti potrebbero richiedere dosi superiori; in tal caso, sono ammessi cauti incrementi (cioè non superiori a 100 mg) fino a 900 mg/die.
Per dosi superiori ai 450 mg/die, deve essere tenuta in considerazione la possibilità di un aumento degli effetti indesiderati (in particolare delle crisi epilettiche).
Dose di mantenimento Dopo aver raggiunto il massimo beneficio terapeutico, molti pazienti possono essere mantenuti efficacemente con dosaggi inferiori.
Si raccomanda pertanto una attenta riduzione del dosaggio.
Il trattamento è da protrarre per almeno 6 mesi.
Se la dose giornaliera non supera i 200 mg, è possibile ricorrere ad un’unica somministrazione serale.
Termine della terapia Nell’eventualità di una sospensione programmata della terapia con Clozapina, si raccomanda una graduale riduzione della dose per un periodo di 1.2 settimane.
Se si rende necessaria una brusca interruzione, il paziente deve essere attentamente monitorato per la possibile comparsa di sintomi da sospensione(vedere paragrafo 4.4 “Speciali avvertenze e opportune precauzioni d’impiego”).
Ripresa della terapia Nei pazienti in cui il tempo trascorso dall’ultima somministrazione di Clozapina è superiore a due giorni, il trattamento deve essere ripreso con 12,5 mg (mezza compressa da 25 mg) somministrati per una o due volte il primo giorno.
Se questa dose è ben tollerata, è possibile aumentare il dosaggio ai livelli terapeutici più rapidamente di quanto sia raccomandato per il trattamento iniziale.
Tuttavia, in qualunque paziente che ha in precedenza subito un arresto respiratorio o cardiaco con la dose iniziale (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego”), ma che in seguito ha potuto essere trattato con successo alla dose terapeutica, occorre che il nuovo aggiustamento di dosaggio sia effettuato con estrema cautela.
Passaggio da una precedente terapia neurolettica alla Clozapina In generale si raccomanda di non utilizzare la Clozapina in combinazione con altri neurolettici.
Quando si inizia il trattamento con Clozapina in un paziente già in terapia con un neurolettico orale, si raccomanda innanzitutto di sospendere in modo graduale la somministrazione dell’altro farmaco.
Disturbi psicotici in corso di Morbo di Parkinson, nei casi in cui il trattamento convenzionale sia stato inefficace La dose iniziale non deve superare i 12,5 mg/die (mezza compressa da 25 mg) assunti alla sera.
Il successivo aumento di dosaggio si deve effettuare con incrementi di 12,5 mg, con un massimo di due incrementi alla settimana, fino ad una dose massima di 50 mg, che può essere raggiunta solo alla fine della seconda settimana.
La dose giornaliera complessiva dovrebbe essere somministrata preferibilmente come dose singola alla sera.
La dose media efficace è generalmente compresa fra i 25 e i 37,5 mg/die.
Nel caso in cui, con un trattamento di almeno una settimana ad una dose di 50 mg, non si ottenga una risposta terapeutica soddisfacente, il dosaggio può essere cautamente aumentato con incrementi di 12,5 mg alla settimana.
La dose di 50 mg/die dovrebbe essere superata solo in casi eccezionali e la dose massima di 100 mg/die non deve mai essere superata.
Gli aumenti di dosaggio devono essere limitati o rimandati se si verificano ipotensione ortostatica, eccessiva sedazione o stati confusionali.
È opportuno monitorare la pressione sanguigna durante la prima settimana di trattamento.
Qualora vi sia stata completa remissione dei sintomi psicotici per almeno due settimane, compatibilmente con le funzioni motorie del paziente, è possibile aumentare i farmaci anti- parkinsoniani.
Se con ciò ricompaiono i sintomi psicotici, il dosaggio di Clozapina può essere aumentato con incrementi di 12,5 mg alla settimana fino a un massimo di 100 mg al giorno, assunti in una o due dosi suddivise (vedere sopra).
Termine della terapia:
si raccomanda una graduale riduzione del dosaggio con decrementi di 12,5 mg, per un periodo di tempo di almeno una settimana (preferibilmente due).
Il trattamento deve essere interrotto immediatamente in caso di neutropenia o agranulocitosi come indicato nel paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego”.
In tale situazione, è necessario un attento monitoraggio psichiatrico del paziente in quanto i sintomi potrebbero ripresentarsi rapidamente.
04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.
Ipersensibilità verso il principio attivo o verso un qualunque eccipiente Pazienti impossibilitati a sottoporsi a regolari controlli ematologici Anamnesi positiva per granulocitopenia/agranulocitosi tossica o idiosincrasica (con l’eccezione di granulocitopenia/agranulocitosi causate da precedente chemioterapia) Anamnesi positiva per agranulocitosi indotta da Clozapina Ridotta funzionalità del midollo osseo Epilessia non controllata Psicosi alcolica e altre psicosi tossiche, intossicazione da farmaci, condizioni comatose
| | Collasso circolatorio e/o depressione del SNC di qualunque origine | |
| | Gravi disturbi renali o cardiaci (per esempio miocardite) | |
| | Malattia epatica attiva associata a nausea, anoressia o ittero; malattia epatica | progressiva, |
insufficienza epatica Ileo paralitico Il trattamento con Clozapina non deve essere iniziato in pazienti già in terapia con farmaci noti per avere una sostanziale capacità di causare agranulocitosi; è da scoraggiare l’uso concomitante di neurolettici depot.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.
La Clozapina può causare agranulocitosi.
L’incidenza dell’agranulocitosi
ed il tasso di mortalità
nei pazienti in cui è insorta agranulocitosi sono marcatamente diminuiti da quando sono stati introdottiil
monitoraggio
dei
globuli
bianchi
e la
conta
assoluta
dei
neutrofili.
Le
seguenti
misure
precauzionali sono pertanto obbligatorie e devono
essere seguite secondo le indicazioni
autorizzate. A
causa
del
rischio
associato
alla
Clozapina,
il
suo
utilizzo
è
limitato
a
quei
pazienti
in
cui
la
terapia è indicata come descritto
nel paragrafo 4-1 “Indicazioni terapeutiche” e:
che hanno inizialmente una conta leucocitaria normale (conta dei globuli bianchi ≥ 3500/mm3 (3,5 x 109/l)
e una conta assoluta dei neutrofili ≥ 2000/mm3
(2,0
x 109/l)
e in cui una conta regolare dei globuli bianchi e una conta assoluta dei neutrofili possono essere effettuate
settimanalmente
durante
le
prime
18
settimane
e,
successivamente,
almeno
mensilmente.
Il
monitoraggio
deve
continuare
per tutta
la
durata
del
trattamento
e
per
4 settimane
dopo la completa sospensione della Clozapina.Prima
di
iniziare
la
terapia
con
Clozapina, i
pazienti
devono
effettuare
un
esame
del
sangue (vedere
“agranulocitosi”),
anamnesi
ed
esame
obiettivo.
I
pazienti
con
anamnesi
positiva
per malattia
cardiaca,
o con anormalità cardiache riscontrate
all’esame
obiettivo, dovranno essere
inviati da uno specialista per ulteriori accertamenti, tra i quali un ECG, e trattati solo se i benefici
attesi sono
decisamente
maggiori
dei
rischi
(vedere
paragrafo
4-3).
Il
medico
curante
deve
considerare l’opportunità
di effettuare un ECG prima di
iniziare il trattamento. I
medici
che
prescrivono
il
farmaco
devono
osservare
pienamente
le
misure
di
sicurezza richieste. Prima
dell’inizio della terapia, i medici devono assicurarsi, per
quanto sia loro possibile, che i
pazienti
non
abbiano
avuto
in
precedenza
effetti
ematologici
indesiderati
dovuti
alla
Clozapina, per
i
quali
si
è
reso
necessario
interrompere
la
terapia.
Le
prescrizioni
non devono
essere
fornite
al
paziente per
periodi
più
lunghi
dell’intervallo
tra
due
conte leucocitarie. È obbligatoria la sospensione immediata della Clozapina se la conta dei globuli bianchi è inferiore
a
3000/mm3
(3,0
x
109/l)
o
se
la
conta
assoluta
dei
neutrofili
è
inferiore
a1500/mm3
(1,5
x
109/l),
in
qualunque
momento
durante
il
trattamento
con
Clozapina.
I pazienti in cui il farmaco è stato sospeso a causa di una diminuzione della conta dei globuli
bianchi o della conta assoluta
dei neutrofili non devono essere riesposti alla Clozapina.Ad ogni visita, al
paziente che riceve la
Clozapina sarà ricordato
di contattare immediatamente
il
medico
curante
se
si
sviluppa
un
qualunque
tipo
di
infezione.
È necessario porre particolare attenzione a disturbi di tipo influenzale come febbre o mal di gola
e
ad
altri
segni
di
infezione,
che
potrebbero
essere
indice
di
neutropenia.
Occorre
informare i pazienti e coloro che li assistono che, nell’eventualità
di uno qualunque di questi sintomi, devono effettuare immediatamente una conta delle cellule del sangue.
I medici che prescrivono il farmaco sono invitati a tenere un registro dei risultati degli esami ematologicidi
tutti
i
pazienti
e
a
prendere
le
misure
necessarie
per
evitare
che
questi
pazienti
siano accidentalmente
riesposti al farmaco
nel futuro.I pazienti con una anamnesi positiva per disturbi primari del midollo osseo possono essere trattati solo se i benefici superano i rischi.
Prima di iniziare la terapia con Clozapina devono
essere accuratamente
valutati da un ematologo. I
pazienti
che
hanno
una
bassa
conta
leucocitaria
a
causa
di
neutropenia
etnica
benigna devono
essere
tenuti
in
particolare
considerazione
e
possono
cominciare
la
terapia
conClozapina in accordo con un ematologo.Monitoraggio
della conta dei globuli bianchi
e della conta assoluta dei
neutrofili La conta dei globuli bianchi e l’esame della formula leucocitaria devono essere effettuati 10 giorni
prima dell’inizio del trattamento con Clozapina per assicurare che solo i pazienti con una normale
conta dei globuli bianchi e conta assoluta dei neutrofili (conta dei globuli bianchi ≥ 3500/mm3
(3,5x 109/l) e conta assoluta dei neutrofili ≥ 2000/mm3
(2,0 x 109/l) ricevano il farmaco.
Dopo l’inizio della terapia con Clozapina, la conta dei globuli bianchi e la conta assoluta dei neutrofili devono
essere
monitorate
settimanalmente
per
le
prime
18
settimane
ed
almeno
ogni
4
settimane
successivamente. Occorre
continuare
il
monitoraggio
per
tutta
la
durata
del
trattamento
e
per
4
settimane
dopo
la completa
sospensione
della
Clozapina
o
finché
non
si
è
avuto
il
recupero
dal
punto
di
vista
ematologico (vedere più avanti Bassa conta dei globuli bianchi/Conta assoluta dei neutrofili).
Ad ogni
visita
occorre
ricordare
al
paziente
di
contattare
immediatamente
il
medico
curante
se insorge un qualunque tipo di infezione, febbre, mal di gola o altri sintomi di tipo influenzale.
È necessario
effettuare
immediatamente
la
conta
dei
globuli
bianchi
e
l’esame
della
formula
leucocitaria se si manifesta un
qualunque
sintomo o segno di infezione. Bassa conta dei globuli bianchi/conta assoluta dei neutrofili Se
durante
la
terapia
con
Clozapina
la
conta
dei
globuli
bianchi
scende
a
valori
compresi
tra 3500/mm3
(3,5 x 109/l) e 3000/mm3
(3,0 x 109/l), o la conta assoluta dei neutrofili scende a valori tra
2000/mm3
(2,0 x 109/l) e 1500/mm3
(1,5 x 109/l), è necessario effettuare i controlli ematologici
almeno
2
volte
alla
settimana,
finché
i
valori
di
leucociti
e
di
conta
assoluta
dei
neutrofili
si stabilizzano
entro
l’intervallo,
rispettivamente,
di
3000-3500/mm3
(3,0-3,5
x
109/l)
e
di
1500-2000/mm3
(1,5-2,0 x 109/l),
o a valori superiori. Se durante il trattamento la conta dei globuli bianchi risulta inferiore a 3000/mm3
(3,0 x 109/l) o la conta assoluta dei neutrofili risulta inferiore a 1500/mm3
(1,5 x 109/l) è
obbligatorio sospendere
immediatamente il trattamento con Clozapina.
In tal caso, la conta dei globuli bianchi e l’esame
della formula
leucocitaria
devono
essere
effettuate
giornalmente
ed
occorre
monitorare
attentamente i
pazienti
per
sintomi
di
tipo
influenzale
o
altri
sintomi
indice
di
infezione.
Siraccomanda di confermare i valori ematologici effettuando le due conte in due giorni consecutivi; il trattamento con Clozapina va comunque interrotto
dopo il primo
dei due controlli
. In seguito alla sospensione della Clozapina è necessario ripetere i controlli ematologici finché la
situazione ematologica non si sia
normalizzata.
| Conta delle cellule del sangue | Azione richiesta | |
| Globuli bianchi/mm3 (l) | neutrofili/mm3 (l) | |
| ≥ 3500(≥ 3,5 x 109) | ≥ 2000(≥ 2,0 x 109) | Continuare il trattamento conClozapina |
| 3000-3500(3,0 x 109 –3,5 x 109) | 1500-2000(1,5 x 109 –2,0 x 109) | Continuare il trattamento con Clozapina, controllo ematologico due volte alla settimana finché le conte non si stabilizzano o aumentano. |
| < 3000(< 3,0 x 109) | < 1500(≥ 1,5 x 109) | Interrompere immediatamente il trattamento con Clozapina, controllo ematologico giornaliero finché la situazione ematologica non si normalizza, monitorare per l’insorgenza di infezioni. Non riesporre il paziente. |
Se
dopo la
sospensione
di Clozapina
si verifica
una ulteriore
diminuzione
dei
globuli bianchi, con valori inferiori ai
2000 mm3
(2,0 x 109/l) o una diminuzione della conta assoluta
dei neutrofili,
con
valori
inferiori
ai
1000
mm3
(1,0
x
109/l),
la
gestione
di
tale
situazione
richiede l’intervento di un ematologo. Interruzione della terapia per motivi
ematologici I pazienti nei quali la Clozapina è stata sospesa a causa di una diminuzione dei globuli bianchi o della conta assoluta dei
neutrofili (vedere sopra) non devono essere riesposti alla Clozapina. I
medici che
prescrivono
il
farmaco
sono
invitati
a
tenere
un
registro
dei
risultati
degli
esami ematologici di tutti i pazienti e a prendere tutte le misure necessarie per evitare che questi pazienti siano accidentalmente
riesposti al farmaco
nel futuro. Interruzione della terapia per altri motivi I pazienti
che
hanno
ricevuto
la
Clozapina
per
più
di
18
settimane
e
che
hanno
interrotto
il trattamento per più di tre
giorni, ma da meno di 4 settimane, devono controllare
la conta dei globuli bianchi e la conta assoluta dei neutrofili settimanalmente per altre 6 settimane.
Se non si verifica alcuna
alterazione
ematologica
si
può
tornare
ad
effettuare
il
monitoraggio
ad
intervalli
non superiori alle 4 settimane.
Se il trattamento con Clozapina è stato interrotto
per 4 settimane o per un periodo più
lungo,
è
necessario
un
monitoraggio
settimanale
per
le
successive
18
settimane
di trattamento
ed
occorre
riaggiustare
la
dose
(vedere
paragrafo
4-2
“Posologia
e
modo
di somministrazione”). Altre precauzioniPazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al glucosio, deficit da lattosio o malassorbimento al gluocosio-galattosio non dovrebbero assumere questo
farmaco.Nel caso in cui insorga eosinofilia, si raccomanda la sospensione della Clozapina se la conta degli eosinofili supera i 3000/mm3
(3,0 x 109/l); si dovrebbe riprendere la terapia solo quando la conta degli eosinofili
è scesa a valori inferiori ai 1000/mm3
(1,0
x 109/l). Nel caso in cui insorga trombocitopenia, si raccomanda la sospensione della Clozapina se la conta piastrinica scende a
valori inferiori a 50.000/ mm3
(50
x 109/l). Durante il trattamento con Clozapina può verificarsi ipotensione ortostatica, con o senza sincope. In
rari casi, il
collasso
può
essere
grave
e
può
essere
accompagnato
da
arresto
cardiaco
e/o respiratorio.
È
più
probabile
che
tali
eventi
si
verifichino
in
caso
di
uso
concomitante
di benzodiazepine
o
altri
agenti
psicotropi
(vedere
paragrafo
4-5
“Interazioni
con
altri
medicinali
e altre
forme
di
interazione”)
e
durante
la
titolazione
del
dosaggio
iniziale,
in
associazione
con
il rapido
aumento
della
dose;
in
casi
molto
rari
si
possono
verificare
anche
dopo
la
prima somministrazione.
I pazienti che cominciano il trattamento con Clozapina richiedono, quindi, una stretta sorveglianza medica.
È
necessario
controllare
la pressione sanguigna in
ortostatismo
e clinostatismo durante le prime settimane di trattamento nei pazienti
con morbo
di Parkinson. L’analisi dei dati sulla sicurezza suggerisce che l’utilizzo di Clozapina si associa ad un aumento del rischio
di
miocardite
specialmente
durante,
ma
non
solo,
i
primi
due
mesi
di
trattamento.
Alcuni casi
di
miocardite
sono
stati
fatali.
Sono
stati
segnalati
anche
pericardite/versamento
pericardico e
cardiomiopatia
in
associazione
con
l’uso
di
Clozapina;
queste
segnalazioni
includono anche esiti fatali.
La miocardite o la cardiomiopatia sono da sospettare nei pazienti con tachicardia persistente
a
riposo,
specialmente
nei
primi
due
mesi
di
trattamento
e/o
con palpitazioni, aritmie, dolore toracico e altri segni o sintomi di insufficienza cardiaca (per esempio
astenia immotivata,
dispnea,
tachipnea),
o
sintomi
che
mimano
l’infarto
del
miocardio.
Altri sintomi che potrebbero essere presenti, oltre a quelli sopra menzionati, includono sintomi di tipo influenzale.
Se si sospettano miocardite o cardiomiopatia, il trattamento con Clozapina deve essere
sospeso tempestivamente
e il paziente inviato subito da un
cardiologo. I pazienti nei quali insorgono miocardite o cardiomiopatia indotte da Clozapina non devono essere
riesposti alla Clozapina. I
pazienti con
anamnesi
positiva
per
epilessia
devono
essere
attentamente
monitorati
durante
la terapia con Clozapina, poiché sono state segnalate convulsioni dipendenti dalla dose.
In questi casiil dosaggio deve essere ridotto (vedere paragrafo 4-2 “Posologia e modo di somministrazione”) e, se necessario, deve essere introdotto un trattamento
antiepilettico.I pazienti
con
disturbi
epatici
preesistenti
e
stabili
possono
assumere
la
Clozapina,
ma
devono sottoporsi
a
regolari
controlli
della
funzionalità
epatica.
Le
prove
di
funzionalità
epatica
vanno effettuate nei pazienti nei quali, durante la terapia
con Clozapina, si sviluppano i sintomi di una possibile
disfunzione
epatica,
come nausea,
vomito
e/o
anoressia.
Se l’aumento
dei
valori è clinicamente rilevante (più di tre volte rispetto al limite normale superiore) o se compaiono sintomidi
ittero,
il
trattamento
con
Clozapina
deve
essere
sospeso.
Può
essere
ripreso
(vedere “Reintroduzione della terapia” nel paragrafo 4-2) solo quando i valori delle prove di funzionalità epatica si normalizzano.
In questi casi, dopo la reintroduzione del farmaco, la funzionalità epatica deve essere
strettamente monitorata. La
Clozapina esercita
un’attività
anticolinergica,
che
può
causare
effetti
indesiderati
in
tutto l’organismo.
È necessaria un’attenta sorveglianza in presenza di ipertrofia prostatica e glaucomaad angolo stretto.
Probabilmente a causa delle sue proprietà anticolinergiche, la Clozapina è stata associata
a
diversi gradi
di
alterazione
della
peristalsi
intestinale,
che variano
dalla
stipsi all’occlusione
intestinale, formazione
di
fecalomi e
ileo
paralitico
(vedere
paragrafo
4-8“Effetti
indesiderati”).
In
rare occasioni
questi
casi
sono
risultati
fatali.
Occorre
particolare attenzione
in
quei
pazienti
che
assumono
contemporaneamente
farmaci
noti
per
causare
stipsi (specialmente
quelli
con
proprietà
anticolinergiche,
come
alcuni
neurolettici,
antidepressivi
e antiparkinsoniani), o che hanno anamnesi positiva per malattia del colon o per chirurgia del basso addome, poiché questi fattori potrebbero esacerbare la situazione.
È fondamentale che la
stipsi
sia riconosciuta e trattata
attivamente. Durante la terapia con Clozapina, nei pazienti si potrebbe verificare un aumento transitorio della temperatura oltre i 38 °C, con un picco
di incidenza entro le prime tre settimane
di trattamento.
La febbre
è
generalmente
benigna.
Può
essere
associata
occasionalmente
con
un
aumento
o
una diminuzione dei globuli bianchi.
I pazienti con la febbre devono essere attentamente valutati per escludere la possibilità di una infezione sottostante o di una agranulocitosi insorgente.
In presenzadi
febbre alta,
occorre
considerare
la
possibilità
che
si
tratti
di
sindrome
neurolettica
maligna (SNM).In rari casi, durante il trattamento con Clozapina, sono stati riferiti alterata tolleranza al glucosio e/o insorgenza o peggioramento di diabete mellito.
Non è ancora stato determinato
il meccanismodi
questa possibile
associazione.
Molto
raramente,
in
pazienti
senza
precedente
storia
di iperglicemia, sono stati segnalati casi di iperglicemia grave con chetoacidosi o coma iperosmolare;alcuni di questi casi hanno avuto esito fatale.
Nei casi in cui i dati di follow-up erano disponibili, la sospensione della Clozapina aveva come effetto quasi sempre il ristabilimento della tolleranza al glucosio
e
la
reintroduzione
del
farmaco
provocava
una
ricaduta.
Nei
pazienti
in
cui
la
terapia attiva dell’iperglicemia non ha avuto successo deve essere presa in considerazione la sospensione
della Clozapina. La
Clozapina può
essere
associata
a
tromboembolia;
occorre
quindi
evitare
l’immobilizzazione
del paziente. Sintomi
da
sospensione
gravi
sono
stati
riportati
a
seguito
di
brusca
interruzione
di
clozapina, pertanto
si
raccomanda
di
sospendere
gradualmente
il
farmaco.
Nel
caso
in
cui
sia
necessario interrompere bruscamente la terapia (es.
a causa di leucopenia) il paziente deve essere attentamente
monitorato per la possibile comparsa
di sintomi psicotici correlati
all’effetto colinergico
da rebound quali sudorazione profusa, cefalea, nausea, vomito e diarrea. Uso nell’anziano Nell’anziano si consiglia di iniziare il trattamento alal dose minima consigliata
(vedere paragrafo 4.2
“Posologia
e
modo di somministrazione”).Durante il trattamento con Clozapina può verificarsi ipotensione ortostatica e sono stati segnalati episodi di tachicardia, anche prolungati.
I pazienti anziani, in particolare quelli con la funzionalità cardiovascolare compromessa,
possono essere più suscettibili a
questi effetti. I
pazienti anziani
possono
essere,
inoltre,
particolarmente
suscettibili
agli
effetti
anticolinergici della Clozapina,
tra cui la ritenzione urinaria e la stipsi.
04.5 Interazioni - Inizio Pagina.
Controindicazioni
all’uso concomitante con altri farmaci I farmaci
noti
perché
potenzialmente
in
grado
di
ridurre
la
funzionalità
del
midollo
osseo
non devono essere utilizzati
contemporaneamente alla
Clozapina (vedere paragrafo
4-3“Controindicazioni”).Gli
antipsicotici
depot
a
lunga
durata
(che
hanno
un
potenziale
mielosoppressivo),
non
devono
essere
utilizzati
contemporaneamente
alla
Clozapina,
perché
non
possono
essere
rapidamente
rimossi
dall’organismo
in
situazioni in
cui
ciò
si
renda
necessario,
per
esempio
in
caso
di
neutropenia (vedere paragrafo 4-3 “Controindicazioni”).È da
evitare
l’assunzione
di
alcol
in
concomitanza
con Clozapina,
perché
è
possibile
un potenziamento dell’effetto sedativo Precauzioni
( inclusi gli aggiustamenti di dosaggio) La Clozapina può aumentare gli effetti centrali di farmaci deprimenti il SNC, come i narcotici, gli antistaminici e
le benzodiazepine.
Si consiglia particolare attenzione quando si inizia il trattamento con Clozapina in pazienti che assumono benzodiazepine o altri farmaci psicotropi.
Questi pazienti possono essere soggetti a un rischio maggiore di collasso circolatorio che, in rare occasioni, può essere
grave
e
può
condurre
ad
arresto
cardiaco
e/o
respiratorio.
Non
è
chiaro
se
il
collasso cardiaco o quello
respiratorio possa essere prevenuto
con una correzione
del dosaggio. A
causa della
possibilità di
effetti
additivi,
è essenziale
usare
cautela nella
somministrazione
concomitante
di
farmaci
con
effetti
anticolinergici,
ipotensivi
o
che riducono
la
funzionalità respiratoria. A causa
delle
sue
proprietà
anti-alfa-adrenergiche,
la
Clozapina
può
ridurre
l’aumento
della pressione
sanguigna
indotto
dalla
noradrenalina
e
da
altri
agenti
prevalentemente
αadrenergici
e può
invertire l’effetto ipertensivante
indotto
dall’adrenalina. La
somministrazione
concomitante
di
farmaci
noti
per
inibire
l’attività
di
alcuni
isoenzimi
del citocromo
P450 può
far
aumentare
i
livelli di
Clozapina
e può rendersi necessario ridurre il dosaggio
di
Clozapina
per
prevenire
gli
effetti
indesiderati.
Questo
è
particolarmente
importante
per gli inibitori del CYP 1A2 come la caffeina (vedere più avanti) e gli inibitori selettivi del re- uptake della serotonina, la fluvoxamina
e (più controverso) la paroxetina.
Alcuni degli altri inibitori del
re-uptake della serotonina, come la fluoxetina e la sertralina, sono inibitori del CYP 2D6 e, di conseguenza, è
meno
probabile
che
abbiano
importanti
interazioni
farmacocinetiche
con
la Clozapina.
Analogamente, sono improbabili interazioni farmacocinetiche con gli inibitori del CYP3A4 come gli antimicotici azolici, la cimetidina, l’eritromicina e gli inibitori delle proteasi, anche se
sono stati
segnalati
alcuni
casi.
Poiché
la
concentrazione
plasmatica
di
Clozapina
viene
aumentata dall’assunzione di caffeina e diminuita
di quasi il 50%
dopo un periodo di 5 giorni
senza
assunzione di caffeina, può essere necessario modificare il dosaggio di Clozapina quando c’è un cambiamento
nelle
abitudini
di
assunzione
di
bevande
che
contengono
caffeina.
In
caso
di
una brusca
sospensione
del
fumo,
la
concentrazione
plasmatica
di
Clozapina
potrebbe
aumentare, provocando un aumento
degli effetti indesiderati. La
concomitante
somministrazione
di
farmaci
capaci
di
indurre
l’attività
degli
enzimi
del citocromo
P450
può
far
diminuire
i livelli
plasmatici
di
Clozapina,
riducendone
l’efficacia.
Ifarmaci noti per indurre l’attività degli enzimi del citocromo P450 e per i quali sono state segnalate interazioni
con
la
Clozapina
includono,
per
esempio,
la
carbamazepina
(da
non
utilizzare
contemporaneamente alla Clozapina a causa del suo potenziale mielosoppressivo), la fenitoina e la rifampicina. Altre L’uso
concomitante
di
litio
o
di
altri
agenti
attivi
sul
SNC
può
far
aumentare
il
rischio
di insorgenza di sindrome
neurolettica maligna (SNM). Sono stati segnalati casi rari, ma gravi,
di crisi
convulsive, tra cui l’insorgenza di
crisi convulsive in pazienti non
epilettici,
e
casi
isolati
di
delirio
quando
la
Clozapina
era
stata
somministrata
contemporaneamente ad acido valproico.
Questi effetti potrebbero essere dovuti ad un’interazione
farmacodinamica
il cui meccanismo non è ancora stato
determinato. È
richiesta cautela
nei
pazienti
in
terapia
concomitante
con
altri
farmaci
che
sono
o
inibitori
o induttori degli isoenzimi del citocromo P450.
Finora, nessuna interazione clinicamente rilevante è stata osservata
con gli antidepressivi triciclici, con
le fenotiazine e con gli antiaritmici
di tipo Ic,
che legano il citocromo
P450 2D6- Nella Tabella 1 è riportato uno schema delle interazioni,
che si ritengono essere più importanti,
della Clozapina con altri farmaci
(non è una lista completa). Tabella 1:Elenco delle più
comuni
interazioni
di farmaci con la Clozapina
| Farmaco | Interazioni | Commenti | |
| Farmaci mielosoppressori, ad esempio carbamazepina, cloramfenicolo, sulfonamidi(come il cotrimoxazolo), analgesici pirazolonici (come il fenilbutazone), penicillamina, agenti citotossici e iniezioni depot a lunga durata di antipsicotici | Interagiscono aumentando il rischio e/o la gravità della soppressione del midollo osseo | La Clozapina non deveessere utilizzata in concomitanza con altri agenti che hanno un ben noto potenziale mielosoppressore(vedere paragrafo 4-3“Controindicazioni”) | |
| Benzodiazepine | L’uso concomitante può far aumentare il rischio di collasso circolatorio, che può condurre ad arresto cardiaco e/o respiratorio |
Sebbene l’incidenza
sia rara, si consiglia
cautela nell’uso concomitante
di questi farmaci. Le segnalazioni indicano che la depressione respiratoria ed il collasso avvengono con maggiore probabilità all’inizio dell’uso combinato dei due farmaci o quando la Clozapina è aggiunta ad una preesistente |
|
| Farmaco | Interazioni | Commenti | |
| terapia con benzodiazepine | |||
| Anticolinergici | La Clozapina potenzia l’azione di questi farmaci attraverso un effetto additivo anticolinergico | Monitorare i pazienti per effetti collaterali anticolinergici, ad esempio costipazione, specialmente quando il farmaco è usato per aiutare a controllare l’ipersalivazione | |
| Antiipertensivi | La Clozapina può potenziare l’effetto ipotensivo di questi farmaci a causa dei suoi effetti di antagonista simpaticomimetico |
Si consiglia cautela se la
Clozapina è utilizzata in associazione
ad agenti antiipertensivi. I pazienti devono essere avvisati del rischio di ipotensione, specialmente durante il periodo iniziale di titolazione del dosaggio |
|
| Alcol, Inibitori delle MAO, depressori del SNC, tra cui narcotici e benzodiazepine |
Aumento
degli effetti centrali. Depressione aggiuntiva del SNC ed interferenza con le funzioni cognitive e motorie quando la Clozapina è utilizzata in combinazione con questi farmaci |
Si consiglia cautela quando la
Clozapina è utilizzata inconcomitanza con altri agenti attivi
sul SNC. Occorre avvisare i pazienti dei possibili effetti sedativi additivi e invitarli a non guidare o utilizzaremacchinari |
|
| Farmaci altamente legati alle proteine (ad esempiowarfarin e digossina) | La Clozapina può causare un aumento dellaconcentrazione plasmatica di questi farmaci per un effetto di rimozione dalle proteine plasmatiche | È opportuno monitorare i pazienti per la comparsa di effetti collaterali associati a questi farmaci e, se necessario, regolare i livelli di farmaco legato alle proteine | |
| Fenitoina | L’aggiunta di fenitoina alla terapia con Clozapina può causare una diminuzione nella concentrazione plasmatica di Clozapina | Se l’utilizzo di fenitoina è necessario, il paziente deve essere tenuto strettamente sotto controllo per valutare un peggioramento della ricomparsa dei sintomi psicotici | |
| Litio | L’uso concomitante può far aumentare il rischio di comparsa di sindrome neurolettica maligna (SNM) | Tenere sotto controllo segni e sintomi di SNM | |
04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.
Gravidanza Per la Clozapina, i dati clinici sull’esposizione durante la gravidanza sono limitati.
Studi condotti sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere 5.3).
Si raccomanda cautela nel prescrivere il farmaco a donne in gravidanza.
Allattamento Studi effettuati sugli animali suggeriscono che la Clozapina sia escreta nel latte materno e che abbia un effetto sul neonato; pertanto, le madri che assumono Clozapina non devono allattare al seno.
Donne in età fertile Passando alla Clozapina dalla terapia con un altro antipsicotico può verificarsi una ripresa del normale ciclo mestruale.
Nelle donne in età fertile occorre quindi siano assicurate adeguate misure contraccettive.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.
A causa della capacità della Clozapina di indurre sedazione e di abbassare la soglia epilettica, occorre evitare attività come la guida dei veicoli o l’utilizzo di macchinari, specialmente durante le settimane iniziali di trattamento.
04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.
Per
la
maggior
parte,
il
profilo
degli
effetti
indesiderati
della
Clozapina
è
prevedibile
sulla
base delle
sue
proprietà
farmacologiche.
Un’
eccezione
importante
è
la
tendenza
del
farmaco
a provocare
agranulocitosi
(vedere
paragrafo
4-4
“Avvertenze
speciali
e
opportune precauzioni d’impiego”).
A causa di tale rischio, il suo utilizzo è ristretto ai casi di schizofrenia resistente al trattamento e di psicosi in corso di Morbo di Parkinson, quando il trattamento convenzionale nonha avuto successo.
Mentre il controllo ematologico è una parte essenziale della cura del paziente che
riceve
la
Clozapina,
il
medico
deve
essere
al
corrente
degli
altri
effetti
indesiderati
rari,
ma gravi,
che
possono
essere
diagnosticati
nei
primi
stadi
della
terapia
solo
con
un’attenta osservazione e interrogazione del paziente, volte ad evitare morbosità
e mortalità. Alterazioni
del sangue e del sistema
linfaticoLa
comparsa
di
granulocitopenia
e
di
agranulocitosi
è
un
rischio
connesso
all’uso
di
Clozapina.
Nonostante
sia
un
disturbo
generalmente
reversibile
con
la
sospensione
del
trattamento, l’agranulocitosi può avere come esito la sepsi e può risultare fatale.
Poiché è richiesta l’immediata sospensione del farmaco per prevenire l’insorgenza di una agranulocitosi potenzialmente letale, è obbligatorio
monitorare
della
conta
dei
leucociti
(vedere
paragrafo
4-4
“Avvertenze
speciali
e opportune
precauzioni
d’impiego”).
La
Tabella
2
di
seguito
riassume
l’incidenza
stimata
dell’agranulocitosi per ogni
periodo di trattamento
con Clozapina. Tabella 2: Incidenza
stimata di agranulocitosi1
| Periodo di trattamento | Incidenza di agranulocitosi per 100.000individui-settimane2 di osservazione |
| Settimane 0-18 | 32,0 |
| Settimane 19-52 | 2,3 |
| Settimane 53 e successive | 1,8 |
1 Dal registro di durata della vita del Servizio di monitoraggio dei pazienti sottoposti a Clozaril nel RegnoUnito, periodo
compreso tra il 1989 e il 2001. 2 Individui-tempo è la somma delle unità singole di tempo in cui i pazienti presenti nel registro sono stati esposti
alla
Clozapina
prima
di
sviluppare
l’agranulocitosi.
Per
esempio,
100.000
individui-settimane
si potrebbero osservare in 1000 pazienti del registro per 100 settimane (100×1000=100.000),
o in 200 pazienti presenti
nel registro
per
500 settimane (200×500=100.000)
prima di sviluppare agranulocitosi. L’incidenza
cumulativa
dell’agranulocitosi
nel
registro
di
durata
della
vita
del
Servizio
di
monitoraggio dei pazienti sottoposti a Clozaril nel Regno Unito (da 0 a 11,6 anni tra il 1989 e il2001) è dello 0,78%.
La maggior parte dei casi (circa il 70%) si sono verificati durante le prime 18 settimane
di trattamento.Alterazioni
del metabolismo e della nutrizione In
rari casi
sono
stati
riferiti
tolleranza
alterata
al
glucosio
e/o
insorgenza
o
peggioramento
di diabete
mellito
durante
il
trattamento
con
Clozapina.
Molto
raramente
in
pazienti
in
terapia
con Clozapina senza precedente storia di iperglicemia.
sono stati segnalati casi di iperglicemia grave, in alcune occasioni seguiti da chetoacidosi o coma iperosmolare, I livelli di glucosio, nella maggior parte dei pazienti, sono tornati alla normalità dopo la sospensione della Clozapina e in alcuni casi l’iperglicemia è ricomparsa con la ripresa del trattamento.
Nonostante la maggior parte dei pazienti avesse fattori di rischio per il diabete mellito non-insulino dipendente, la comparsa di iperglicemiaè
stata
documentata
anche
in
pazienti
senza
fattori
di
rischio
noti
(vedere
paragrafo
4-4 “Avvertenze speciali e opportune precauzioni
d’impiego”).Alterazioni
del sistema nervoso Gli effetti indesiderati osservati più
comunemente includono sonnolenza/sedazione e vertigini.La Clozapina può causare cambiamenti dell’EEG, tra cui la comparsa di complessi di punta e onda.
Abbassa la soglia epilettica in modo dipendente dalla dose e può indurre contrazioni miocloniche o crisi
epilettiche
generalizzate.
È
più
probabile
che
questi
sintomi
compaiano
in
seguito
a
rapidi aumenti
del
dosaggio
e
in
pazienti
con
epilessia
preesistente.
In
questi
casi
la
dose
deve essere ridotta
e,
se necessario,
occorre
iniziare
un
trattamento
antiepilettico.
È
da evitare
l’uso
di carbamazepina per la sua potenziale capacità di ridurre la funzionalità del midollo osseo e si deve
considerare la possibilità di interazioni farmacocinetiche con altri farmaci antiepilettici.
In rari casi, nei pazienti trattati
con Clozapina può manifestarsi uno
stato di delirio. Molto raramente, è stata documentata una discinesia tardiva in pazienti in terapia con Clozapina
che erano
stati
trattati
con
altri
farmaci
antipsicotici.
I
pazienti
nei
quali
si
era
sviluppata
una discinesia tardiva con altri
antipsicotici
sono
migliorati con la Clozapina. Alterazioni
cardiache Possono verificarsi tachicardia e
ipotensione posturale con o senza sincope, specialmente durante le settimane iniziali di trattamento.
La prevalenza e la gravità dell’ipotensione sono influenzate dalla velocità e
dall’ampiezza
della
titolazione
del
dosaggio.
In
associazione
con
la
Clozapina
è
stato segnalato il collasso circolatorio, in seguito a profonda ipotensione, specialmente in relazione ad una titolazione del farmaco aggressiva, con la possibile, grave conseguenza di arresto cardiaco o polmonare. Una quota minore dei pazienti trattati con Clozapina è soggetta a cambiamenti dell’ECG simili a quelli
osservati
con
altri
farmaci,antipsicotici
tra cui
una
depressione
del
tratto
S-T
e
un appiattimento o inversione delle onde T, che si normalizzano dopo sospensione della Clozapina.
Il significato clinico di questi cambiamenti non è chiaro.
Tuttavia, tali anomalie sono state osservatein pazienti con
miocardite e devono quindi
essere tenute
in considerazione.Sono stati segnalati casi isolati di aritmia cardiaca, pericardite/versamento pericardico e miocardite,
alcuni dei
quali
hanno
avuto
esito
fatale.
La
maggior
parte
dei
casi
di
miocardite
si
è
verificata
entro i
primi
due
mesi
dall’inizio
della
terapia
con
Clozapina.
La
cardiomiopatia
è
comparsa
generalmente più avanti durante il trattamento. È stata osservata eosinofilia in associazione ad alcuni casi di miocardite (approssimativamente il 14%)
e
di
pericardite/versamento
pericardico;
non è noto, tuttavia,
se
l’eosinofilia
costituisca
un fattore predittivo affidabile di cardite.I segni ed i sintomi di miocardite o di cardiomiopatia includono tachicardia persistente a riposo, palpitazioni, aritmie, dolore toracico e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (ad esempio
astenia immotivata,
dispnea,
tachipnea),
o
sintomi
che
mimano
l’infarto
del
miocardio.
Altri sintomi che possono essere presenti in aggiunta a quelli appena menzionati includono i sintomi di tipo influenzale. Sono noti casi di morte improvvisa senza causa apparente tra i pazienti psichiatrici che assumono
farmaci antipsicotici convenzionali, ma anche tra pazienti psichiatrici non trattati.
Tali decessi sono stati osservati molto
raramente nei pazienti
trattati con Clozapina. Alterazioni
del sistema
vascolare Sono stati segnalati
rari casi di tromboembolia.Alterazioni
dell’apparato respiratorio Si
sono verificati
molto
raramente
depressione
o
arresto
respiratorio,
con
o
senza
collasso circolatorio (vedere paragrafo 4-4 “Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego” e 4-5“Interazioni
con altri
medicinali
e altre forme
di interazione”).Alterazioni
dell’apparato gastrointestinale Molto
frequentemente
sono
state
osservate
stipsi
e
ipersalivazione
e
frequentemente
nausea
e vomito.
Molto raramente può comparire ileo paralitico (vedere paragrafo 4-4 “Avvertenze specialie
opportune precauzioni
d’impiego”).
Raramente,
il
trattamento
con
Clozapina
può
associarsi
a disfagia.
Nei
pazienti
con
disfagia,
o
come
conseguenza
di
un
sovradosaggio
acuto,
si
può verificare aspirazione del cibo ingerito. Alterazioni
del sistema epatobiliare Si possono verificare aumenti transitori e asintomatici degli enzimi epatici e, raramente, epatite e ittero
colestatico.
Molto
raramente,
è
stata segnalata
necrosi
epatica
fulminante.
Se
compare
l’ittero, è
opportuno
sospendere
la
Clozapina
(vedere
paragrafo
4-4
“Avvertenze
e
opportune precauzioni d’impiego”).
In rari casi, è stata riferita pancreatite acuta. Alterazioni
renali Sono
stati segnalati
casi
isolati
di
nefrite
interstiziale
acuta
in
associazione
alla
terapia
con Clozapina.Disordini del sistema riproduttivo
e della mammella Si sono avute segnalazioni molto rare di priapismo. Disordini generali Sono
stati
riportati
casi
di
sindrome
neurolettica
maligna
(SNM)
in
pazienti
in
trattamento
con Clozapina sia come monoterapia che in combinazione
con il litio o altri agenti attivi
sul SNC.La
tabella seguente
(tabella
3)
riassume
gli
effetti
indesiderati
raccolti
da
segnalazioni
fatte spontaneamente
o duranti studi clinici. Tabella 3: Stima della frequenza di effetti indesiderati dovuti al trattamento, in base a segnalazioni
spontanee e sperimentazioni cliniche Gli
effetti indesiderati
sono
suddivisi
per
frequenza,
utilizzando
i
seguenti
parametri:
molto
comune
(≥
1/10),
comune
(≥
1/100,<1/10),
non
comune
(≥
1/1-000,
<
1/100),
raro
(≥
1/10-000,<1/1000), molto
raro (< 1/10-000),
incluse
le segnalazioni isolate.
| Alterazioni del sangue e del sistema linfaticoComuni Non comuneMolto raro | -Leucopenia/diminuzione della conta dei globuli bianchi/neutropenia, eosinofilia, leucocitosi-Agranulocitosi-Trombocitopenia |
| Alterazioni del metabolismo e della nutrizioneComuneRari Molto rari | -Aumento di peso-Alterata tolleranza al glucosio, diabete mellito-Chetoacidosi, coma iperosmolare, iperglicemia grave, ipertrigliceridemia |
| Disturbi psichiatriciRari | -Irrequietezza, agitazione |
| Alterazioni del sistema nervosoMolto comuniComuniRariMolto raro | -Sonnolenza/sedazione, vertigini-Visione offuscata, cefalea, tremore, rigidità, acatisia, sintomi extrapiramidali, crisi epilettiche/convulsioni/contrazioni miocloniche-Stato confusionale, delirio-Discinesia tardiva |
| Alterazioni cardiacheMolto comuneComuneRari Molto rari | -Tachicardia-Cambiamenti nell’ECG-Collasso circolatorio, aritmie, miocardite, pericardite/versamento pericardico-Cardiomiopatia, arresto cardiaco |
| Alterazioni del sistama vascolareComuniRaro | -Ipertensione, ipotensione posturale, sincope-Tromboembolia |
| Alterazioni dell’apparato respiratorioRaroMolto raro | -Aspirazione del cibo ingerito-Depressione/arresto respiratorio |
| Alterazioni dell’apparato gastrointestinaleMolto comuniComuni | -Stipsi, ipersalivazione-Nausea, vomito, anoressia, secchezza delle fauci |
| RaroMolto rari | -Disfagia-Ingrossamento parotideo, ostruzione intestinale/ileo paralitico/ ristagno delle feci |
| Alterazioni del sistema epatobiliareComuneRariMolto raro | -Aumento degli enzimi epatici-Epatite, ittero colestatico, pancreatite-Necrosi epatica fulminante |
| Alterazioni della cute e del tessuto connettivoMolto raro | -Reazioni cutanee |
| Alterazioni renali e delle vie urinarieComuniMolto raro | -Incontinenza urinaria, ritenzione urinaria-Nefrite interstiziale |
| Disordini del sistema riproduttivoMolto raro | -Priapismo |
| Disordini generaliComuniNon comuneMolto raro | -Astenia, febbre, ipertermia benigna, disturbi della regolazione della sudorazione/temperatura-Sindrome neurolettica maligna-Morte improvvisa senza causa apparente |
| Indagini diagnosticheRaro | -Elevazione dei valori CPK |
04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.
In caso di sovradosaggio acuto di Clozapina, intenzionale o accidentale, sulle cui conseguenze ci sono informazioni disponibili, il tasso di mortalità è approssimativamente del 12%.
La maggior parte degli esiti mortali sono associati a insufficienza cardiaca o polmonite ab ingestis e si sono verificati con dosaggi superiori a 2000 mg.
Ci sono casi di pazienti che si sono ripresi da un sovradosaggio eccedente i 10.000 mg.
Tuttavia, l’assunzione di dosi basse come 400 mg ha portato in alcuni soggetti adulti, in prevalenza quelli non esposti precedentemente alla Clozapina, ad uno stato comatoso potenzialmente letale e, in un caso, alla morte.
Nei bambini l’assunzione di 50-200 mg ha provocato forte sedazione o coma, senza essere letale.
Segni e sintomi Sonnolenza, letargia, areflessia, coma, stato confusionale, allucinazioni, agitazione, delirio, sintomi extrapiramidali, iperreflessia, convulsioni; ipersalivazione, midriasi, visione offuscata, termolabilità; ipotensione, collasso, tachicardia, aritmia cardiaca; polmonite ab ingestis, dispnea, depressione o insufficienza respiratoria.
Trattamento Lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivato entro le prime 6 ore dall’assunzione del farmaco.
Difficilmente la dialisi peritoneale e l’emodialisi possono essere efficaci.
Trattamento sintomatico sotto continuo monitoraggio cardiaco, controllo della respirazione, controllo degli elettroliti e dell’equilibrio acido-base.
L’uso di adrenalina per il trattamento dell’ipotensione deve essere evitato a causa del possibile effetto “adrenalinico invertito”.
È necessario uno stretto controllo medico per almeno 5 giorni a causa della possibilità di reazioni ritardate.
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.
05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.
Gruppo farmacoterapeutico:
Antipsicotico.
Codice ATC:
N05AH02 È stato dimostrato che la Clozapina è un antipsicotico diverso da quelli classici.
Negli esperimenti farmacologici il composto non induce catalessi o inibizione del comportamento stereotipato indotto da apomorfina o anfetamina.
Esercita solo una debole attività di blocco dei recettori dopaminergici D1, D2, D3 e D5, ma ha una elevata affinità per il recettore D4, oltre a potenti effetti anti-alfa-adrenergici, anticolinergici, antiistaminici e di inibizione della reazione di risveglio.
Possiede, inoltre, proprietà antiserotoninergiche.
Clinicamente, la Clozapina induce una sedazione rapida e marcata ed esercita effetti antipsicotici nei pazienti schizofrenici resistenti al trattamento con altri farmaci.
In questi casi, soprattutto nelle sperimentazioni a breve termine,la Clozapina si è dimostrata efficace nel migliorare i sintomi schizofrenici sia positivi che negativi.
In una sperimentazione clinica in aperto, condotta su 319 pazienti resistenti trattati per 12 mesi, si è osservato un miglioramento clinicamente rilevante nel 37% dei pazienti entro la prima settimana di trattamento e in un ulteriore 44% entro la fine dei 12 mesi.
Il miglioramento è stato definito come una riduzione approssimativamente del 20% rispetto al livello basale, facendo riferimento al “Brief Psychiatric Rating Scale Score”.
Inoltre, è stato descritto un miglioramento in alcuni aspetti della disfunzione cognitiva.
Rispetto agli antipsicoticii classici la Clozapina induce meno reazioni extrapiramidali gravi, come la distonia acuta, effetti collaterali di tipo parkinsoniano e acatisia.
Contrariamente agli antipsicotici classici, la Clozapina induce un modesto, se non nullo, aumento della prolattina, evitando in tal modo effetti indesiderati come la ginecomastia, l’amenorrea, la galattorrea e l’impotenza.
Effetti collaterali potenzialmente gravi causati dalla terapia con Clozapina sono la granulocitopenia e l’agranulocitosi, che si verificano con un’incidenza stimata, rispettivamente, del 3% e del 7%.
In considerazione di tale rischio, l’uso della Clozapina deve essere limitato ai pazienti che sono resistenti al trattamento o ai pazienti con psicosi in corso di Morbo di Parkinson nei quali altri trattamenti sono stati inefficaci (vedere paragrafo 4.1 “Indicazioni terapeutiche”) e nei quali possono essere effettuati controlli ematologici regolari (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego” e 4.8 “Effetti indesiderati”).
05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.
L’assorbimento della Clozapina assunta per via orale è del 90-95%; né la velocità né l’entità dell’assorbimento sono influenzati dall’assunzione di cibo.
La Clozapina è soggetta a un moderato metabolismo di primo passaggio, che comporta una biodisponibilità assoluta del 50-60%.
Con due somministrazioni giornaliere, allo stato stazionario il picco ematico si raggiunge in media dopo 2,1 ore (intervallo:
da 0,4 a 4,2 ore) e il volume di distribuzione è 1,6 l/kg.
La Clozapina è legata approssimativamente per il 95% alle proteine plasmatiche.
La sua eliminazione è bifasica, con una emivita terminale media di 12 ore (intervallo:
da 6 a 26 ore).
Dopo dosi singole di 75 mg il tempo di emivita medio è di 7,9 ore; aumenta a 14,2 ore quando lo stato stazionario è raggiunto con la somministrazione di dosi giornaliere di 75 mg per almeno 7 giorni.
Aumenti di dosaggio da 37,5 mg a 75 mg e 150 mg, somministrati due volte al giorno, determinano, allo stato stazionario, incrementi lineari proporzionali alla dose nell’area sottesa alla curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC), nel picco e nelle concentrazioni plasmatiche minime.
La Clozapina è quasi completamente metabolizzata prima dell’escrezione.
Dei principali metaboliti solo il metabolita demetilico si è dimostrato attivo.
Le sue azioni farmacologiche sono simili a quelle della Clozapina, ma sono nettamente più deboli e di breve durata.
Nelle urine e nelle feci sono evidenziabili solo tracce di farmaco immodificato; circa il 50% della dose somministrata è escreta come metaboliti nelle urine ed il 30% nelle feci.
05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.
I dati preclinici non rivelano alcun particolare pericolo per l’uomo, come evidenziato dagli studi convenzionali condotti sulla sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e sul potenziale carcinogenico (per la tossicità sul sistema riproduttivo vedere paragrafo 4.6).
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.
06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.
Lattosio monoidrato, amido di mais, silice colloidale anidra, sodio laurilsolfato, polividone (K25), cellulosa microcristallina, sodio amido glicolato (tipo A), magnesio stearato.
06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.
Non pertinente
06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.
3 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.
Nessuna precauzione particolare per la conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.
Le compresse sono confezionate in blister (PVC/alluminio o PP/alluminio) e inserite in una scatoletta di cartone. CLOZAPINA HEXAL 25 mg compresse Confezioni contenenti 20, 28, 30, 40, 50, 84, 98, 100, 10×50, 100×50 compresse CLOZAPINA HEXAL 100 mg compresse Confezioni contenenti 20, 28, 30, 40, 50, 60, 84, 98 , 100, 10×50, 100×50 compresse E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.
Nessuna istruzione particolare.
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.
HEXAL S.p.A.
Via Paracelso, 16 20041 Agrate Brianza (MI)
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.
20 compresse da 25 mg in blister PP/AL AIC: 036638017/M 28 compresse da 25 mg in blister PP/AL AIC: 036638029/M 30 compresse da 25 mg in blister PP/AL AIC: 036638031/M 40 compresse da 25 mg in blister PP/AL AIC: 036638043/M 50 compresse da 25 mg in blister PP/AL AIC: 036638056/M 84 compresse da 25 mg in blister PP/AL AIC: 036638068/M 98 compresse da 25 mg in blister PP/AL AIC: 036638070/M 100 compresse da 25 mg in blister PP/AL AIC: 036638082/M 10x50 compresse da 25 mg in blister PP/AL AIC: 036638094/M 100x50 compresse da 25 mg in blister PP/AL AIC: 036638106/M 20 compresse da 25 mg in blister PVC/AL AIC: 036638118/M 28 compresse da 25 mg in blister PVC/AL AIC: 036638120/M 30 compresse da 25 mg in blister PVC/AL AIC: 036638132/M 40 compresse da 25 mg in blister PVC/AL AIC: 036638144/M 50 compresse da 25 mg in blister PVC/AL AIC: 036638157/M 84 compresse da 25 mg in blister PVC/AL AIC: 036638169/M 98 compresse da 25 mg in blister PVC/AL AIC: 036638171/M 100 compresse da 25 mg in blister PVC/AL AIC: 036638183/M 10x50 compresse da 25 mg in blister PVC/AL AIC: 036638195/M 100x50 compresse da 25 mg in blister PVC/AL AIC: 036638207/M 20 compresse da 100 mg in blister PP/AL AIC: 036638219/M 28 compresse da 100 mg in blister PP/AL AIC: 036638221/M 30 compresse da 100 mg in blister PP/AL AIC: 036638233/M 40 compresse da 100 mg in blister PP/AL AIC: 036638245/M 50 compresse da 100 mg in blister PP/AL AIC: 036638258/M 60 compresse da 100 mg in blister PP/AL AIC: 036638260/M 84 compresse da 100 mg in blister PP/AL AIC: 036638272/M 98 compresse da 100 mg in blister PP/AL AIC: 036638284/M 100 compresse da 100 mg in blister PP/AL AIC: 036638296/M 10x50 compresse da 100 mg in blister PP/AL AIC: 036638308/M 100x50 compresse da 100 mg in blister PP/AL AIC: 036638310/M 20 compresse da 100 mg in blister PVC/AL AIC: 036638322/M 28 compresse da 100 mg in blister PVC/AL AIC: 036638334/M 30 compresse da 100 mg in blister PVC/AL AIC: 036638346/M 40 compresse da 100 mg in blister PVC/AL AIC: 036638359/M 50 compresse da 100 mg in blister PVC/AL AIC: 036638361/M 60 compresse da 100 mg in blister PVC/AL AIC: 036638373/M 84 compresse da 100 mg in blister PVC/AL AIC: 036638385/M 98 compresse da 100 mg in blister PVC/AL AIC: 036638397/M 100 compresse da 100 mg in blister PVC/AL AIC: 036638409/M 10x50 compresse da 100 mg in blister PVC/AL AIC: 036638411/M 100x50 compresse da 100 mg in blister PVC/AL AIC: 036638423/M
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.
ND
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.
Novembre 2005 9
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