CERTICAN
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.
CERTICAN
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.
Ogni compressa contiene 0,25 / 0,5 / 0,75 / 1,0 mg di everolimus.Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.
Compressa.Le compresse sono bianco-giallastre, striate, rotonde, piatte con bordo smussato.0,25 mg: con “C” impresso su un lato e “NVR” sull’altro0,5 mg: con “CH” impresso su un lato e “NVR” sull’altro0,75 mg: con “CL” impresso su un lato e “NVR” sull’altro1,0 mg: con “CU” impresso su un lato e “NVR” sull’altro
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.
04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.
Certican è indicato per la profilassi del rigetto d’organo in pazienti adulti, a rischio immunologico da lieve a moderato, sottoposti a trapianto renale o cardiaco allogenico.
Certican deve essere utilizzato in associazione con ciclosporina in microemulsione e corticosteroidi.
04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.
Il trattamento con Certican deve essere iniziato e mantenuto solo da medici specialisti con esperienza in terapie immunosoppressive conseguenti a trapianto d’organo e che hanno accesso al sistema di monitoraggio dei livelli ematici di everolimus.Adulti: E’ raccomandato un dosaggio iniziale di 0,75 mg due volte al giorno.
sia nei pazienti sottoposti a trapianto di rene che di cuore, da somministrare non appena possibile dopo il trapianto.
La dose giornaliera di Certican deve essere sempre somministrata per via orale, suddivisa in due dosi, sempre con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2) e allo stesso momento della somministrazione della ciclosporina in microemulsione (vedere Monitoraggio terapeutico del farmaco).Certican è solo per uso orale.Le compresse di Certican devono essere ingerite intere con un bicchiere d’acqua e non devono essere frantumate prima dell’uso.
Per i pazienti che non sono in grado di ingerire le compresse intere, è anche disponibile Certican compresse dispersibili (vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Certican compresse dispersibili).I pazienti in trattamento con Certican possono richiedere un aggiustamento della dose in relazione ai livelli ematici, alla tollerabilità, alla risposta individuale, al cambiamento dei farmaci somministrati in associazione e al quadro clinico.
Gli aggiustamenti della dose possono essere effettuati a intervalli di 4-5 giorni (vedere Monitoraggio terapeutico del farmaco).Pazienti di razza nera: L’incidenza di episodi di rigetto acuto confermato da biopsia è risultata significativamente superiore nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di razza non nera.
Le limitate informazioni disponibili indicano che i pazienti di razza nera possono richiedere una dose di Certican superiore per raggiungere un’efficacia simile a quella dei pazienti di razza non nera (vedere paragrafo 5.2).
Al momento, i dati di efficacia e di sicurezza sono troppo limitati per permettere specifiche raccomandazioni sull’uso di everolimus nei pazienti di razza nera.Uso in bambini e adolescenti: Non vi sono dati sufficienti per raccomandare l’uso di Certican nei bambini e negli adolescenti.
Informazioni limitate sono disponibili sui pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di rene (vedere paragrafo 5.2).Pazienti anziani (≥ 65 anni): L’esperienza clinica in pazienti con età
>65 anni è limitata.
Sebbene i dati disponibili siano pochi, non sembrano esserci differenze nella farmacocinetica di everolimus in pazienti di ≥65-70 anni di età (vedere paragrafo 5.2).Pazienti con insufficienza renale: Non sono richieste modifiche del dosaggio (vedere paragrafo 5.2).Pazienti con insufficienza epatica: I livelli ematici pre-dose di everolimus devono essere attentamente monitorati in pazienti con funzionalità epatica compromessa.
Nei pazienti con lieve o moderata compromissione della funzionalità epatica (Child Pugh Class A o B), la dose di Certican deve essere dimezzata, se si verificano due delle seguenti condizioni: bilirubina
>34 µmol/l (>2mg/dl), albumina <35g/l (<3,5g/dl), INR>1,3 (prolungamento del tempo di protrombina
>4sec.).
Ulteriori modifiche della dose devono essere basate sul monitoraggio dei livelli terapeutici del farmaco (vedere paragrafo 5.2).
Everolimus non è stato valutato in pazienti con insufficienza epatica grave (Child Pugh Class C - vedere paragrafo 4.4).Monitoraggio terapeutico del farmaco (TDM): Si raccomanda un regolare monitoraggio terapeutico dei livelli ematici di everolimus.
Sulla base dell’analisi esposizione-efficacia ed esposizione-sicurezza, si è riscontrato che i pazienti che raggiungono livelli ematici pre-dose di everolimus ≥ 3,0 ng/ml presentano una minore incidenza di rigetto acuto confermato da biopsia rispetto ai pazienti con livelli ematici pre-dose di everolimus al di sotto di 3,0 ng/ml, sia nel trapianto renale che in quello cardiaco.
Il limite superiore del range terapeutico raccomandato è di 8 ng/ml.
L’esposizione superiore ai 12 ng/ml non è stata studiata.
Gli intervalli raccomandati di everolimus si basano sul metodo cromatografico.È particolarmente importante monitorare i livelli ematici di everolimus in pazienti con insufficienza epatica, durante la somministrazione contemporanea di sostanze forti induttori e inibitori del CYP3A4, quando si cambia formulazione di ciclosporina e/o se ne riduce notevolmente il dosaggio (vedere paragrafo 4.5).
Le concentrazioni di everolimus potrebbero essere leggermente inferiori dopo la somministrazione di compresse dispersibili rispetto alle compresse.In condizioni ottimali, l’aggiustamento del dosaggio di Certican deve essere basato sui livelli pre-dose ottenuti
> 4-5 giorni dopo il precedente cambiamento della dose.
La ciclosporina interagisce con everolimus; di conseguenza, i livelli di everolimus possono diminuire nel caso di una sensibile riduzione dell’esposizione alla ciclosporina (ovvero livelli ematici pre-dose
<50 ng/ml).Indicazioni in merito alle dosi di ciclosporina nel trapianto di rene: Certican non deve essere utilizzato nel lungo termine con dosi piene di ciclosporina.
Nei pazienti sottoposti a trapianto renale trattati con Certican, l’esposizione ridotta alla ciclosporina migliora la funzionalità renale.La riduzione dell’esposizione alla ciclosporina deve iniziare 1 mese dopo il trapianto.Sulla base dei risultati dello studio A2306 (vedere paragrafo 5.1), si raccomandano i seguenti intervalli di riferimento dei livelli ematici di ciclosporina, come definiti dal protocollo [(sono raccomandati i seguenti livelli ematici di ciclosporina determinati 2 ore dopo la somministrazione (C2)]: settimane 0 -4, 1000 – 1400 ng/ml; settimane 5 – 8, 700 – 900 ng/ml; settimane 9 – 12, 550 – 650 ng/ml; settimane 13 – 52, 350 – 450 ng/ml.
In questo studio i livelli ematici di ciclosporina pre-dose (C0) (ng/ml) sono stati: mese 1: 239 ± 114; mese 3: 131 ± 85; mese 6: 82 ± 60; mese 12: 61 ± 28.
E’ importante assicurare che i livelli di everolimus e ciclosporina non scendano al di sotto dell’intervallo terapeutico subito dopo il trapianto, al fine di minimizzare il rischio di mancanza di efficacia.Prima di ridurre la dose di ciclosporina, si deve accertare che i livelli ematici pre-dose allo steady state di everolimus siano uguali o superiori a 3 ng /ml.Sono disponibili dati limitati sul dosaggio di Certican con livelli ematici pre-dose (C0) di ciclosporina inferiori a 50 ng/ml o con livelli C2 inferiori a 350 ng/ml nella fase di mantenimento.
Se il paziente non può tollerare la riduzione dell’esposizione alla ciclosporina, deve essere riconsiderato il trattamento continuato con Certican..Indicazioni in merito alle dosi di ciclosporina nel trapianto di cuore: In pazienti con trapianto di cuore in fase di mantenimento la dose di ciclosporina deve essere ridotta in relazione alle condizioni cliniche del paziente, per migliorare la funzionalità renale.
In caso di compromissione progressiva della funzionalità renale o se la clearance della creatinina fosse
< 60 ml/min, lo schema di trattamento dovrà essere aggiustato.
Nei pazienti sottoposti a trapianto di cuore, il dosaggio di ciclosporina può essere basato sui livelli ematici pre-dose (C0) di ciclosporina (vedere tabella “B253: Statistica riassuntiva dei livelli di ciclosporina (CsA) (C0)” nel paragrafo 5.1).Nel trapianto di cuore sono disponibili dati limitati sul dosaggio di Certican con livelli ematici pre-dose (C0) di ciclosporina inferiori a 175 ng/ml nei primi 3 mesi, inferiori a 135 ng /ml a 6 mesi e inferiori a 100 ng/ml dopo 6 mesi.Prima di ridurre la dose di ciclosporina, si deve accertare che i livelli ematici pre-dose di everolimus allo steady state siano pari o superiori a 3 ng/ml.
04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.
Certican è controindicato in pazienti con ipersensibilità nota a everolimus, a sirolimus o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.
Negli studi clinici, Certican è stato somministrato in associazione a ciclosporina in microemulsione, basiliximab e corticosteroidi.
L’associazione di Certican con altri farmaci immunosoppressori non è stata ampiamente studiata.L’uso di Certican in pazienti ad elevato rischio immunologico non è stato adeguatamente studiato.La farmacocinetica di everolimus non è stata studiata in pazienti con grave insufficienza epatica.
Si raccomanda di monitorare attentamente i livelli ematici pre-dose di everolimus, nei pazienti con funzionalità epatica compromessa.Non è raccomandata la somministrazione contemporanea di Certican con farmaci forti inibitori del CYP3A4 (ad es.
ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, ritonavir) e induttori (ad es.
rifampicina, rifabutina), a meno che il beneficio non superi il rischio.Si raccomanda di controllare i livelli ematici pre-dose di everolimus, quando in concomitanza a Certican, vengono somministrati induttori o inibitori del CYP3A4 e dopo la sospensione di tali farmaci (vedere paragrafo 4.5).I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva con medicinali, incluso Certican, sono maggiormente a rischio di sviluppare linfomi o altri tumori maligni, in particolare della pelle (vedere paragrafo 4.8).
Il rischio assoluto sembra essere correlato alla durata e all’intensità del trattamento immunosoppressivo piuttosto che all’uso di un medicinale specifico.I pazienti devono essere controllati regolarmente per evidenziare eventuali neoplasie cutanee, e devono essere informati di ridurre al minimo l’esposizione ai raggi UV, alla luce solare e utilizzare una protezione solare appropriata.Una soppressione eccessiva del sistema immunitario predispone alle infezioni, soprattutto da agenti patogeni opportunistici.
Sono state segnalate infezioni fatali e sepsi.
(vedere paragrafo 4.8).Negli studi clinici con Certican è stata somministrata ai pazienti la profilassi antimicrobica per la polmonite da Pneumocystis jiroveci (carinii) per i primi 12 mesi dopo il trapianto.E’ stata raccomandata la profilassi per il Citomegalovirus (CMV) per i primi 3 mesi dopo il trapianto, particolarmente per i pazienti con aumentato rischio di CMV.Nei pazienti sottoposti a trapianto, l’uso di Certican con ciclosporina in microemulsione è stato associato a un aumento del colesterolo e dei trigliceridi, che può richiedere un trattamento farmacologico.I pazienti che assumono Certican devono essere controllati per l’iperlipidemia e, se necessario, trattati con medicinali ipolipemizzanti, e apportare opportune modifiche al loro regime alimentare (vedere paragrafo 4.5).
Nei pazienti con iperlipidemia già nota, prima di iniziare un trattamento immunosoppressivo comprendente Certican, deve essere valutato il rapporto rischio beneficio.
Allo stesso modo il rapporto rischio beneficio di una terapia continuata con Certican deve essere rivalutato in pazienti con iperlipidemia grave e refrattaria al trattamento.I pazienti che assumono un inibitore della reduttasi HMG-CoA e/o fibrati devono essere controllati per la possibile insorgenza di eventi avversi come descritto nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di questi medicinali (vedere paragrafo 4.5).Si raccomanda di monitorare regolarmente la funzione renale in tutti i pazienti.In pazienti con elevata livelli di creatinina sierica, devono essere valutate modifiche appropriate del regime immunosoppressivo, in particolare riguardo la riduzione della dose di ciclosporina.Si deve prestare attenzione quando altri medicinali noti per avere un effetto negativo sulla funzione renale vengono somministrati contemporaneamente a Certican.Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio - galattosio non devono assumere questo medicinale.Vaccinazione: Gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alle vaccinazioni.
Le le vaccinazioni effettuate durante il trattamento con immunosoppressori, everolimus incluso possono essere meno efficaci.
L’uso di vaccini vivi deve essere evitato.
04.5 Interazioni - Inizio Pagina.
Everolimus è ampiamente metabolizzato a livello epatico dal CYP3A4 e, in qualche modo, nella parete intestinale e costituisce un substrato per la glicoproteina- P, pompa di eliminazione multifarmaco.
Di conseguenza, l’assorbimento e la successiva eliminazione di everolimus assorbito sistemicamente possono essere influenzati da medicinali che interagiscono con CYP3A4 e/o con la glicoproteina - P.
Non è raccomandato il trattamento concomitante con forti inibitori e induttori del 3A4.
Gli inibitori della glicoproteina - P possono ridurre l’eliminazione di everolimus dalle cellule intestinali aumentandone le concentrazioni ematiche.
In vitro, everolimus si è dimostrato un inibitore competitivo del CYP3A4 e del CYP2D6, aumentando potenzialmente le concentrazioni di medicinali eliminati tramite questi sistemi enzimatici.
Occorre pertanto prestare cautela alla somministrazione contemporanea di everolimus con substrati di 3A4- e 2D6 a stretto indice terapeutico.
Tutti gli studi di interazione in vivo sono stati condotti senza la somministrazione concomitante di ciclosporina.Ciclosporina:(inibitore del CYP3A4/PgP) La biodisponibilità di everolimus è stata significativamente aumentata dalla somministrazione concomitante di ciclosporina.
In uno studio a dose singola in soggetti sani, la ciclosporina in microemulsione (Neoral) ha aumentato la AUC di everolimus del 168% (range da 46% a 365%) e la Cmax dell’82% (range da 25% a 158%) rispetto alla somministrazione del solo everolimus.
La modifica del dosaggio di ciclosporina potrebbe rendere necessario un aggiustamento del dosaggio di everolimus (vedere paragrafo 4.2).
Certican ha influito in misura clinicamente ridotta sulla farmacocinetica della ciclosporina in pazienti sottoposti a trapianto renale e cardiaco in trattamento con ciclosporina in microemulsione.Rifampicina: (induttore del CYP3A4) Il pre-trattamento di soggetti sani con dosi ripetute di rifampicina, seguito da una dose singola di Certican, ha aumentato la clearance di everolimus di circa 3 volte, e ha ridotto la Cmax del 58% e l’AUC del 63%.
L’associazione con rifampicina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).Atorvastatina: (substrato del CYP3A4) e pravastatina (substrato della PgP): La somministrazione in soggetti sani di Certican, in dose singola, in associazione ad atorvastatina o a pravastatina non ha influenzato la farmacocinetica dell’atorvastatina, della pravastatina e di everolimus e neppure, in misura clinicamente rilevante, la reattività biologica totale della HMG-CoA riduttasi nel plasma.
Tuttavia questi risultati non possono essere estrapolati ad altri inibitori della HMG-CoA riduttasi.I pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di rabdomiolisi e altri eventi avversi descritti nel “Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto” dei farmaci inibitori della HMG-CoA riduttasi.Altre possibili interazioni: Gli inibitori moderati del CYP3A4 e della PgP possono aumentare i livelli ematici di everolimus (ad es.
sostanze antimicotiche fluconazolo,antibiotici macrolidi eritromicina; calcio-antagonisti verapamil, nicardipina, diltiazem; inibitori della proteasi nelfinavir, indinavir, amprenavir).
Gli induttori del CYP3A4 possono aumentare il metabolismo di everolimus riducendone i livelli ematici (ad es.
l’Iperico (Hypericum perforatum), anticonvulsivanti carbamazepina, fenobarbital, fenitoina; farmaci anti HIV efavirenz, nevirapina).Il pompelmo e il succo di pompelmo influiscono sull’attività del citocromo P450 e della PgP e devono pertanto essere evitati.Vaccinazione: Gli immunosoppressori possono influenzare la risposta alle vaccinazioni e le vaccinazioni effettuate durante il trattamento con Certican possono essere meno efficaci.
L’uso di vaccini vivi deve essere evitato.
04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.
Non esistono dati adeguati sull’uso di Certican nelle donne in gravidanza.
Gli studi animali hanno mostrato effetti di tossicità riproduttiva, inclusa tossicità fetale ed embriotossicità (vedere paragrafo 5.3).
Non è noto il rischio potenziale per l’uomo.Certican non deve essere somministrato alle donne in gravidanza a meno che il potenziale beneficio superi il rischio potenziale per il feto.
Si consiglia alle donne in età fertile di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante l’assunzione di Certican e fino a 8 settimane dopo l’interruzione del trattamento.Non è noto se everolimus sia escreto nel latte umano.
Negli studi sugli animali, everolimus e/o i suoi metaboliti passano rapidamente nel latte dei ratti.
Pertanto, le donne in trattamento con Certican non devono allattare al seno.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.
Non sono stati condotti studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.
La frequenza delle reazioni avverse al farmaco sotto riportata
è stata osservata nell’ambito di tre studi clinici e
deriva dai dati combinati di 1199 pazienti.
I 3 studi clinici
erano tutti multicentrici, controllati, randomizzati, in doppio
cieco: due trials sono stati condotti in pazienti sottoposti a
trapianto di rene de novo ed il terzo su pazienti
sottoposti a trapianto di cuore de novo, dove Certican
è stato somministrato alle dosi di 1,5 mg o 3,0 mg/die per
almeno 12 mesi, in associazione a ciclosporina in microemulsione
e corticosteroidi.
Inoltre è stata inserita la frequenza
delle reazioni avverse osservata in due studi in aperto.
Questi
studi hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di Certican
alle dosi giornaliere di 1,5 mg e 3 mg in associazione ad una
ridotta esposizione alla ciclosporina in pazienti con trapianto
di rene de novo.
Le reazioni avverse sono elencate secondo le categorie
seguenti:Molto comune > 1/10.Comune > 1/100 e < 1/10.Non comune > 1/1000 e < 1/100.Raro
>1/10000 e <
1/1000.Molto raro <1/10000.La tabella 1 seguente, riporta le reazioni avverse al farmaco
con correlazione possibile o probabile a Certican, osservate
nell’ambito degli studi clinici di fase III (trapianto di
rene e di cuore).
La tabella è stata compilata secondo la
classificazione standard per organi del MedDRA:Tabella 1
| Organo o Apparato | Incidenza | Reazione avversa |
| Infezioni e infestazioni | Comune | Infezioni virali, batteriche e micotiche, sepsi |
| Non comune | Infezione delle ferite | |
| Alterazioni del sangue e sistema linfatico | Molto comune | Leucopenia1 |
| Comune | Piastrinopenia1, anemia1, coagulopatia , porpora trombotica trombocitopenica, sindrome uremica emolitica | |
| Non comune | Emolisi | |
| Alterazioni del sistema endocrino | Non comune | Ipogonadismo maschile (riduzione del testosterone, aumento dell’LH) |
| Alterazioni del metabolismo e della nutrizione | Molto comune | Ipercolesterolemia, iperlipidemia |
| Comune | Ipertrigliceridemia | |
| Alterazioni del sistema vascolare | Comune | Ipertensione, linfocele2, tromboembolia venosa |
| Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino | Comune | Polmonite |
| Non comune | Broncopolmonite | |
| Alterazioni dell’apparato gastrointestinale | Comune | Dolori addominali, diarrea, nausea, vomito |
| Alterazioni del sistema epatobiliare | Non comune | Epatite, disturbi epatici, itterizia, alterazione dei parametri della funzionalità epatica3 |
| Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | Edema angioneurotico4, acne, complicazioni delle ferite chirurgiche |
| Non comune | Rash | |
| Alterazione dell’apparato muscoloschetrico | Non comune | Mialgia |
| Alterazioni renali e delle vie urinarie | Comune | Infezioni del tratto urinario |
| Non comune | Necrosi tubulare renale 2 , pielonefrite | |
| Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione | Comune | Edema, dolore |
1 È stato stabilito un effetto
dose-dipendente o è stata osservata un’incidenza
significativamente superiore nei pazienti in trattamento con 3
mg/die2 Nel trapianto renale3γ-GT, AST, ALT aumentati4soprattutto in pazienti in trattamento
concomitante con ACE inibitoriLinfomi o malattie linfoproliferative sono insorti nel 1,4%
dei pazienti in trattamento con Certican (1,5 mg o 3,0 mg/die) in
associazione con altri immunosoppressori in studi clinici
controllati, della durata di almeno 1 anno.
Tumori maligni della
pelle sono stati osservati nel 1,3% dei pazienti, altri tipi di
tumore maligno nel 1,2% dei pazienti.L’insorgenza degli eventi avversi può dipendere
dall’intensità e dalla durata della terapia
immunosoppressiva.
Negli studi pilota un aumento della creatinina
sierica è stato osservato più di frequente nei
pazienti trattati con Certican in associazione con ciclosporina
in microemulsione a dose piena rispetto al gruppo di
controllo.L’incidenza globale degli eventi avversi è stata
inferiore nei pazienti che assumevano dosi ridotte di
ciclosporina in microemulsione (vedere paragrafo 5.1).Nei due studi clinici in aperto,il profilo di sicurezza di
Certican è risultato simile a quello descritto nei 3 studi
pivotal, tranne che per la minore frequenza di aumento della
creatinina sierica e per valori di creatinina sierica medi e
mediani inferiori rispetto a quelli degli studi di fase III.
04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.
Negli studi su animali, everolimus ha mostrato un basso potenziale di tossicità acuta.
Non sono stati osservati casi di mortalità o di tossicità grave dopo somministrazione orale di dosi singole di 2000 mg/kg (test limite) nel topo o nel ratto.Nell’uomo l’esperienza di sovradosaggio è molto limitata, si è verificato un solo caso di ingestione accidentale di 1,5 mg di everolimus in un bambino di due anni, senza alcuna osservazione di eventi avversi.
Dosi singole fino a 25 mg sono state somministrate a pazienti sottoposti a trapianto con una tollerabilità acuta accettabile.In tutti i casi di sovradosaggio, devono essere adottate le misure generali di supporto.
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.
05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.
Codice ATC: LO4A A 18.Everolimus, un inibitore del segnale di proliferazione,
previene il rigetto dell’allotrapianto nei roditori e nei
modelli di primati non umani.
Esercita il suo effetto
immunosoppressivo inibendo la proliferazione, e quindi
l’espansione clonale, delle cellule T attivate
dall’antigene, fenomeno controllato da interleuchine
cellule T specifiche, ad es.
l’interleuchina-2 e
l’interleuchina-15.
Everolimus inibisce un meccanismo di
segnalazione intracellulare che si attiva mediante il legame di
questi fattori di crescita delle cellule T ai rispettivi
recettori, e che, normalmente induce la proliferazione cellulare.
Con il blocco di questo segnale da parte di everolimus si ha un
arresto delle cellule allo stadio G1 del ciclo
cellulare.A livello molecolare, everolimus forma un complesso con la
proteina citoplasmatica FKBP-12.
In presenza di everolimus, viene
inibito il fattore di crescita che ha stimolato la fosforilazione
della chinasi p70 S6.
Poichè la fosforilazione della
chinasi p70 S6 è controllata dal FRAP (denominato anche
m-TOR), ciò suggerisce che il complesso everolimus-FKBP-12
si lega e quindi interferisce con la funzione del FRAP.Il FRAP è una proteina fondamentale nel meccanismo di
regolazione, che controlla il metabolismo, la crescita e la
proliferazione cellulare; pertanto l‘inattivazione delle
funzioni del FRAP spiega l’arresto del ciclo cellulare
provocato da everolimus.Everolimus ha quindi un meccanismo d’azione diverso da
quello della ciclosporina.
Nei modelli preclinici di
allotrapianto, la somministrazione concomitante di everolimus e
di ciclosporina è risultata molto più efficace
rispetto alla somministrazione dei singoli composti.L’effetto di everolimus non si limita alle cellule T.
Everolimus inibisce, in generale, la proliferazione, stimolata
dai fattori di crescita, delle cellule ematopoietiche e
non-ematopoietiche, quali ad es.
le cellule muscolari lisce
vascolari.
La proliferazione delle cellule muscolari lisce dei
vasi, indotta da danno endoteliale e che porta alla formazione
della neointima, riveste un ruolo chiave nella patogenesi del
rigetto cronico.
Studi preclinici con everolimus hanno
evidenziato l’inibizione di formazione della neointima in
un modello di allotrapianto dell’aorta nel ratto.Studi clinici:Trapianto di reneLa somministrazione di Certican a dosi fisse di 1,5 mg/die e 3
mg/die, in combinazione con dosi standard di ciclosporina in
microemulsione e di corticosteroidi, è stata valutata
nell’ambito di due studi clinici di fase III (B201 e B251)
in pazienti sottoposti a trapianto di rene de novo.
Micofenolato mofetile (MMF) alla dose di 1g b.i.d.
è stato utilizzato come farmaco di confronto.
Gli
obiettivi co-primari compositi sono stati la mancanza di
efficacia a 6 mesi (rigetto acuto confermato da biopsia, perdita
dell’organo trapiantato, morte o perdita al follow-up) e la
perdita dell’organo trapiantato, morte o perdita al
follow-up a 12 mesi.
In questi studi, Certican è
risultato, globalmente, non inferiore al MMF.
Nello studio B201,
l’incidenza di rigetto acuto confermato da biopsia a 6 mesi
è stata pari al 21,6%, 18,2% e 23,5% nei gruppi trattati
con Certican 1,5 mg/die, Certican 3 mg/die e MMF,
rispettivamente.Nello studio B251, l’incidenza è stata del 17,1%,
20,1% e 23,5% nei gruppi trattati con Certican 1,5 mg/die,
Certican 3 mg/die e MMF, rispettivamente.Nei pazienti in trattamento con Certican in associazione a
ciclosporina in microemulsione a dosi piene è stata
osservata più frequentemente una ridotta
funzionalità dell’organo trapiantato con aumento
della creatinina sierica rispetto ai pazienti in trattamento con
MMF.
Questo effetto suggerisce che Certican aumenta la
nefrotossicità indotta da ciclosporina.
Ciò
può essere reversibile riducendo il dosaggio della
ciclosporina.Due studi clinici di fase IIIb, (A2306 e A2307), hanno
valutato l’efficacia e la sicurezza di Certican in pazienti
con trapianto de-novo alle dosi di 1,5 e 3 mg/die (dose
iniziale, le dosi successive sono state basate sui livelli
ematici pre-dose di riferimento di everolimus ≥ 3ng/ml) in
combinazione con una esposizione ridotta alla ciclosporina,
monitorata mediante i livelli ematici rilevati 2 ore dopo la
somministrazione (C2).
Nello studio A2306, i range di riferimento
dei livelli C2 sono stati i seguenti: settimane 0-4,
1000-1400 ng/ml; settimane 5-8, 700-900 ng/ml;
settimane 9-12, 550-650 ng/ml, settimane 13-52,
350-450 ng/ml.
Nello studio A2307 (somministrazione in
associazione con Simulect) i range di riferimento dei livelli C2
sono stati i seguenti: settimane 0-8, 500-700 ng/ml,
settimane 9-52, 350-450 ng/ml.I livelli ematici effettivi pre-dose (C0) e 2 ore dopo la
somministrazione (C2) per lo studio A2306, sono riportati di
seguito nella tabella 2:Tabella 2- Studio A2306: Statistica riassuntiva dei livelli
di ciclosporina (CsA) C0 e C2
| Livello medio C0 (>±>DS) | Livello medio C2 (±DS) | |||
| Visita | Everolimus 1,5 mg | Everolimus 3 mg | Everolimus 1,5 mg | Everolimus 3 mg |
| 7° giorno | 250 ± 114N=110 | 262 ± 133N=121 | 1259 ± 323N=111 | 1224 ± 324N=123 |
| 28° giorno | 239 ± 134N=101 | 278 ± 207N=110 | 1121 ± 359N=103 | 1167 ± 410N=119 |
| 3° mese | 131 ± 85N=91 | 140 ± 99N=101 | 685 ± 284N=95 | 754 ± 362N=103 |
| 6° mese | 82 ± 60N=80 | 83 ± 67N=96 | 534 ± 265N=84 | 545 ± 318N=99 |
| 12°mese | 61 ± 28N=73 | 71 ± 44N=86 | 412 ± 180N=75 | 403 ± 153N=88 |
Nello studio A2306, i risultati a 12 mesi sulla popolazione
ITT (Intention to treat) (N="2"37; 112 in trattamento con Certican
1,5 mg/die e 125 con 3,0 mg/die) hanno dimostrato
un’incidenza di rigetto confermato da biopsia del 25,9% per
il gruppo trattato con 1,5 mg/die e del 19,2% per il gruppo
trattato con 3 mg/die.
Il confronto fra studi ha indicato che la
funzionalità dell’organo trapiantato è stata
migliore rispetto a quella osservata negli studi che prevedevano
la somministrazione di Certican con ciclosporina a dosi
piene.I valori mediani della creatinina sierica durante il
trattamento, al 12° mese di trattamento, sono stati di 122
µmol/l nel gruppo Certican 1,5 mg e di 126 µmol/l nel gruppo
Certican 3 mg (media: 126 e 134 µmol/l).
I valori mediani
della clearance della creatinina, calcolata secondo
Cockcroft-Gault, sono stati di 69 e 62 ml/min nei due gruppi
Certican (media: 69 e 65 ml/min).Il disegno dello studio A2307 è simile a quello dello
studio A2306, a parte l’aggiunta di 2 dosi di basiliximab
20 mg, al giorno 0 e al giorno 4, e i livelli target C2 di
ciclosporina inferiori per le prime 8 settimane successive al
trapianto (settimane 0-8: 500-700 ng/ml, mesi 3-12:
350 – 450 ng/ml).
L’analisi dei risultati a 12 mesi
(ITT, N= 256; 117 trattati con Certican 1,5 mg/die e 139 con 3,0
mg/die) hanno dimostrato un’incidenza di rigetto confermato
da biopsia del 13,7% per il gruppo di 1,5 mg/die e del 15,8% per
il gruppo di 3,0 mg/die.
Al 12° mese, i valori mediani della
creatinina sierica sono stati di 128 µmol/l nel gruppo Certican
1.5 mg e di 126 µmol/l nel gruppo Certican 3 mg (media: 132 e 132
µmol/l).
I valori mediani della clearance della creatinina,
durante il trattamento, calcolata secondo Cockcroft-Gault, sono
stati di 64 e 65 ml/min nei 2 gruppi Certican (media: 68 e 65
ml/min).Trapianto di cuoreEntrambe le dosi di Certican di 1,5 mg/die e 3 mg/die in
combinazione con dosi standard di ciclosporina in microemulsione
e di corticosteroidi, sono state valutate nei confronti di
azatioprina (AZA), somministrata alla dose di 1 – 3
mg/kg/die, nell’ambito di uno studio clinico di fase III
(B253) in pazienti sottoposti a trapianto di cuore.
L’obiettivo primario composito dello studio è stato
l’incidenza di rigetto acuto ≥ ISHLT grado 3A, rigetto
acuto associato a compromissione emodinamica, perdita
dell’organo trapiantato, morte del paziente o perdita al
follow-up a 6, 12 e 24 mesi.
Entrambe le dosi di Certican sono
state superiori ad AZA a 6, 12 e 24 mesi.
L’incidenza di
rigetto acuto confermato da biopsia ≥ ISHLT grado 3A al
6° mese è stata pari al 27,8% per il gruppo 1,5
mg/die, 19% per il gruppo 3 mg/die e 41,6% per il gruppo AZA,
rispettivamente (p = 0,003 per 1,5 mg vs.
controllo, < 0,001
per 3 mg vs.
controllo).Sulla base dei dati dell’ecografia coronarica
intravascolare, effettuata su una parte della popolazione in
studio, entrambe le dosi di Certican sono state statisticamente
più efficaci di AZA nel prevenire la vasculopatia da
allotrapianto (definita come un aumento dello spessore massimo
dell’intima rispetto al basale ≥ 0,5 mm in almeno
un’immagine accoppiata di una sequenza di pullback
automatica), un importante fattore di rischio per la perdita
dell’organo trapiantato a lungo termine.Le dosi di ciclosporina si basavano sui seguenti livelli
target C0: settimane 1-4: 250-400 ng/ml, mesi 1-6:
200-350 ng/ml, mesi 7-24: 100-300 ng/ml.I livelli ematici effettivi pre-dose (C0) sono riportati di
seguito nella Tabella 3:Tabella 3-Studio B253: Statistica
riassuntiva dei livelli di ciclosporina (CsA) (C0)
| Livello medio C0 ± DS | ||
| Visita | Everolimus 1,5 mg | Everolimus 3.0 mg |
| 1° settimana | 220 ± 120N= 167 | 226 ± 132N= 167 |
| 1° mese | 270 ± 119N= 163 | 255 ± 111N= 159 |
| 6° mese | 201 ± 109N= 112 | 185 ± 87N= 115 |
| 12° mese | 166 ± 84N= 99 | 148 ± 70N= 94 |
| 24° mese | 150 ± 92N= 65 | 137 ± 55N= 58 |
Le concentrazioni (ng/ml) sono medie ± DS.Livelli elevati di creatinina sierica sono stati osservati
più frequentemente nei pazienti che assumevano Certican in
associazione a ciclosporina in microemulsione a dosi piene
rispetto ai pazienti in trattamento con AZA.
Questo effetto
suggerisce che Certican aumenta la nefrotossicità indotta
da ciclosporina.
Questo effetto può essere reversibile con
la riduzione delle dosi di ciclosporina, anche se sono
disponibili dati limitati sul dosaggio di Certican in
associazione a livelli ematici pre-dose di ciclosporina (C0)
inferiori a 100 ng/ml, dopo 6 mesi, nel trapianto di cuore.
05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.
Assorbimento: Dopo somministrazione orale, i
picchi di concentrazione di everolimus si verificano entro 1 - 2
ore dalla somministrazione.
Nei pazienti trapiantati le
concentrazioni ematiche di everolimus sono proporzionali alla
dose nell’intervallo di dosaggio da 0,25 a 15 mg.
La
biodisponibilità relativa della compressa dispersibile
rispetto alla compressa è 0,90 (90% CI 0,76-1,07), sulla
base del rapporto fra le AUC.Effetto del cibo: La Cmax e l’AUC di
everolimus si riducono del 60% e del 16% se la formulazione in
compresse è somministrata con un pasto ad alto contenuto
di grassi.
Per ridurre al minimo la variabilità, Certican
deve essere assunto costantemente con o senza cibo.Distribuzione: Il rapporto sangue-plasma di
everolimus è dipendente dalla concentrazione e varia da
17% a 73%, nel range da 5 a 5000 ng/ml.
Il legame con le proteine
plasmatiche è pari a circa il 74% nei soggetti sani e nei
pazienti con insufficienza epatica moderata.
Il volume di
distribuzione associato alla fase terminale (Vz/F) nei pazienti
sottoposti a trapianto renale in terapia di mantenimento è
342 ± 107 l.Metabolismo: L’everolimus è un
substrato del CYP3A4 e della glicoproteina-P.
Le principali vie
metaboliche identificate nell’uomo sono state
mono-idrossilazioni e O-dealchilazioni.
Due metaboliti principali
si sono formati per idrolisi del lattone ciclico.
Everolimus
è stato il principale componente circolante nel sangue.
È probabile che nessuno dei metaboliti principali
contribuisca significativamente all’attività
immunosoppressiva di everolimus.Escrezione: Dopo un’unica somministrazione
di everolimus radioattivo in pazienti sottoposti a trapianto che
ricevevano ciclosporina, la maggior parte (80%) della
radioattività è stata ritrovata nelle feci, e solo
una quantità minore (5%) escreta nelle urine.
Il farmaco
d’origine non è stato rilevato nelle urine e nelle
feci.Farmacocinetica allo steady-state: I
pazienti sottoposti a trapianto di rene e di cuore, trattati con
everolimus due volte al giorno contemporaneamente a ciclosporina
in microemulsione mostrano un andamento farmacocinetico
paragonabile.
Lo steady state viene raggiunto entro il
4° giorno, con un accumulo nei livelli ematici 2-3 volte
maggiore rispetto all’esposizione dopo la prima
somministrazione.
La Tmax si verifica a 1-2 h dopo
l’assunzione della dose.
La Cmax è pari in media a
11,1 ± 4,6 e 20,3 ± 8,0 ng/ml e l’AUC
è pari, in media, a 75 ± 31 e
131 ± 59 ng.h/ml a 0,75 e 1,5 mg bid, rispettivamente.
I
livelli ematici pre-dose (Cmin) sono pari in media a 4,1 ±
2,1 e 7,1 ± 4,6 ng/ml a 0,75 e 1,5 mg bid,
rispettivamente.
L’esposizione all’everolimus rimane
stabile nel tempo nel primo anno dopo il trapianto.
La Cmin
è significativamente correlata all’AUC, producendo
un coefficiente di correlazione tra 0,86 e 0,94.
In base a
un’analisi farmacocinetica sulla popolazione, la clearance
orale (CL/F) è di 8,8 l/h (27% variazione interpaziente) e
il volume di distribuzione centrale (Vc/F) è di 110 l (36%
variazione interpaziente).
La variabilità residua nelle
concentrazioni ematiche è del 31%.
L’emivita di
eliminazione è pari a 28 ± 7 h.Insufficienza epatica: L’AUC di everolimus
era aumentata di circa 2 volte in 8 pazienti con insufficienza
epatica moderata (classificazione di Child-Pugh B) rispetto a
quella misurata in 8 volontari sani.
L’AUC è stata
positivamente correlata alla concentrazione sierica di bilirubina
e al prolungamento del tempo di protrombina ed è stata
negativamente correlata alle concentrazione sieriche di albumina.
L’AUC di everolimus tende ad aumentare rispetto a quella
misurata in soggetti sani con valori di bilirubina
>34µmol/l, tempo di protrombina INR >1,3
(prolungamento del tempo di protrombina >4 sec.), e/o con
concentrazioni di albumina <35g/l.
L’impatto
dell’insufficienza epatica grave (classificazione di
Child-Pugh C) non è stato valutato, ma è probabile
che l’effetto sull’AUC di everolimus sia pari o
maggiore rispetto all’insufficienza moderata (vedere
paragrafo 4.2).Insufficienza renale: L’insufficienza
renale insorta dopo il trapianto (range di clearance della
creatinina, 11-107 ml/min) non ha influito sulla farmacocinetica
di everolimus.Pazienti pediatrici: La CL/F di everolimus
aumenta in modo lineare con l’età del paziente (da 1
a 16 anni), con la superficie corporea (0,49-1,92 m2)
e con il peso (11-77 kg).
La CL/F allo steady-state
è stata di 10,2 ± 3,0 l/h/m2 e
l’emivita di eliminazione è stata di 30 ± 11
h.
Diciannove pazienti pediatrici sottoposti a trapianto renale
de novo (da 1 a 16 anni) hanno ricevuto compresse
dispersibili di Certican alla dose di 0,8 mg/m2
(massimo 1,5 mg) due volte al giorno, con ciclosporina in
microemulsione.
L’AUC di everolimus è stata di 87
± 27 ng .h/ml, valore simile a quello degli
adulti che ricevono 0,75 mg due volte al giorno.
I livelli
ematici al tempo 0, allo steady-state sono stati di 4,4
± 1,7 ng/ml.Anziani: Negli adulti (fascia d’età
studiata tra 16 e 70 anni) è stimabile una limitata
riduzione della clearance orale di everolimus dello 0,33% per
anno.
Non è ritenuto necessario alcun aggiustamento della
dose.Etnicità: : Sulla base di un’analisi
farmacocinetica condotta sulla popolazione, la clearance orale
(CL/F) è, in media, del 20% superiore nei pazienti di
razza nera sottoposti a trapianto.
(vedere paragrafo 4.2).Relazione tra esposizione-risposta: I livelli ematici
medi pre-dose di everolimus, nei primi 6 mesi dopo il trapianto,
sono stati correlati all’incidenza di rigetto acuto
confermato da biopsia e di trombocitopenia nei pazienti
sottoposti a trapianto di rene e di cuore.
(Vedere la Tabella 4
successiva).
| Tabella 4 | |||||
| Trapianto di rene: | |||||
| Livelli C0 (ng/ml) | ≤ 3.4 | 3.5- 4.5 | 4.6- 5.7 | 5.8 – 7.7 | 7.8 - 15.0 |
| Assenza di rigetto | 68% | 81% | 86% | 81% | 91% |
| Trombocitopenia(<100 x 109/l) | 10% | 9% | 7% | 14% | 17% |
| Trapianto di cuore: | |||||
| Livelli C0 (ng/ml) | ≤ 3.5 | 3.6- 5.3 | 5.4–7.3 | 7.4 – 10.2 | 10.3 - 21.8 |
| Assenza di rigetto | 65% | 69% | 80% | 85% | 85% |
| Trombocitopenia(<75 x 109/l) | 5% | 5% | 6% | 8% | 9% |
05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.
Il profilo preclinico di sicurezza di everolimus è stato valutato nel topo, nel ratto, nel maialino, nella scimmia e nel coniglio.
I principali organi bersaglio identificati in diverse specie animali sono stati gli organi riproduttivi maschili e femminili (degenerazione tubulare testicolare, contenuto spermatico ridotto nell’ epididimo ed atrofia dell’utero) e, solo nel ratto, i polmoni (aumento dei macrofagi alveolari) e gli occhi (opacità della linea di sutura lenticolare anteriore).Variazioni renali di minore entità sono state osservate nel ratto (esacerbazione della lipofuscina correlata con l’età nell’epitelio tubulare) e nel topo (esacerbazione delle lesioni di fondo).
Non vi è stata indicazione di tossicità renale nella scimmia o nel maialino.Malattie di fondo verificatesi spontaneamente (miocardite cronica nel ratto, infezione plasmatica e cardiaca da Coxsackie virus nella scimmia, infestazione coccidiale del tratto gastrointestinale nel maialino, lesioni cutanee nel topo e nella scimmia) sembrano esacerbate dal trattamento con everolimus.
Tali evidenze sono state di solito osservate in presenza di livelli di esposizione sistemica nell’intervallo terapeutico o al di sopra, ad eccezione del ratto, dove, a causa di una elevata distribuzione tissutale, tali evidenze insorgono al di sotto dell’esposizione terapeutica.La tossicità e l’esposizione sistemica ad everolimus sono aumentate quando everolimus è stato somministrato in combinazione con ciclosporina.
Non sono stati osservati nuovi organi bersaglio nel ratto.
Le scimmie hanno presentato emorragia e arterite in diversi organi.In uno studio sulla fertilità maschile nel ratto, la morfologia testicolare è stata influenzata a dosi pari a 0,5 mg/kg o superiori; la motilità degli spermatozoi, la conta spermatica e i livelli di testosterone nel plasma risultavano ridotti a 5 mg/kg, valore che si colloca nell’ambito dell’intervallo di esposizione terapeutica e comporta una diminuzione della fertilità maschile.
C’è stata evidenza di reversibilità.La fertilità femminile non è stata interessata, ma everolimus attraversa la placenta e si è dimostrato tossico nei confronti del feto.
Nel ratto, everolimus ha causato embriotossicità e tossicità fetale, manifestata come mortalità e ridotto peso fetale in presenza di esposizione sistemica al di sotto dell’intervallo terapeutico.
L’incidenza di modificazioni scheletriche e delle malformazioni a 0,3 e 0,9 mg/kg (schisi dello sterno) è aumentata.
Nei conigli, l’embriotossicità si è manifestata con un aumento del riassorbimento ritardato.Gli studi sulla genotossicità, che valutano tutti gli aspetti principali di genotossicità, non hanno mostrato evidenza di attività clastogenica o mutagena.
La somministrazione di everolimus per un periodo massimo di 2 anni non ha indicato alcun potenziale oncogeno nel topo e nel ratto fino ai dosaggi più elevati corrispondenti rispettivamente a 8,6 e 0,3 volte l’esposizione sistemica prevista in clinica.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.
06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.
Butilidrossitoluene (E321),magnesio stearato,lattosio monoidrato,ipromellosa,crospovidone,lattosio anidro.
06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.
36 mesi.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.
Conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce e dall’umidità.
06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.
Blister alluminio/poliammide/alluminio/PVCConfezioni contenenti 50/60/100/250 compresse
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.
Nessuna particolare istruzione.
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.
Novartis Farma S.p.ALargo Umberto Boccioni,1 – 21040 Origgio (VA)
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.
0,25 mg compresse - 50 compresse AIC n ° 036373013/M0,25 mg compresse - 60 compresse AIC n° 036373025/M0,25 mg compresse - 100 compresse AIC n ° 036373037/M0,25 mg compresse - 250 compresse AIC n ° 036373049/M0,5 mg compresse - 50 compresse AIC n ° 036373052/M0,5 mg compresse - 60 compresse AIC n ° 036373064/M0,5 mg compresse - 100 compresse AIC n ° 036373076/M0,5 mg compresse - 250 compresse AIC n ° 036373088/M0,75 mg compresse - 50 compresse AIC n ° 03637
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - Inizio Pagina.
M0,75 mg compresse - 60 compresse AIC n ° 036373102/M0,75 mg compresse -
10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.
compresse AIC n ° 036373114/M0,75 mg compresse - 250 compresse AIC n ° 036373126/M1 mg compresse - 50 compresse AIC n ° 036373138/M1 mg compresse - 60 compresse AIC n ° 036373140/M1 mg compresse - 100 compresse AIC n ° 036373153/M1 mg compresse - 250 compresse AIC n ° 036373165/M 090 ----- 100 22/07/2005
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - Inizio Pagina.
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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.
01/11/2006
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