Caelyx deve essere somministrato solo sotto il controllo di un oncologo specializzato nella somministrazione di agenti citotossici.
Caelyx possiede proprietà farmacocinetiche uniche; pertanto non deve essere utilizzato in modo intercambiabile con altre formulazioni di doxorubicina cloridrato.
Tumore mammario/Tumore ovarico:
Caelyx va somministrato per via endovenosa al dosaggio di 50 mg/m2 una volta ogni 4 settimane fino a progressione della malattia e fino a quando la paziente è in grado di tollerare il trattamento.Mieloma Multiplo: Caelyx è somministrato alla dose di 30 mg/m2 il giorno 4 del regime terapeutico di bortezomib della durata di 3 settimane, tramite infusione endovenosa di 1 ora immediatamente dopo l’infusione di bortezomib. Il regime terapeutico di bortezomib è costituito da una dose di 1,3 mg/m2 ai giorni 1, 4, 8 e 11 ogni 3 settimane. La terapia deve essere ripetuta fintanto che il paziente evidenzia una risposta soddisfacente ed è in grado di tollerare il trattamento. La dose del giorno 4 di entrambi i farmaci può essere ritardata fino a 48 ore, se necessario dal punto di vista medico. Le dosi di bortezomib devono essere separate di almeno 72 ore.
Per dosi < 90 mg: diluire Caelyx in 250 ml di soluzione glucosata al 5 % (50 mg/ml) per infusione endovenosa.
Per dosi ³ 90 mg: diluire Caelyx in 500 ml di soluzione glucosata al 5 % (50 mg/ml) per infusione endovenosa.
Per ridurre al minimo il rischio di reazioni legate all’infusione, la dose iniziale va somministrata ad una velocità non superiore a 1 mg/minuto. Se non si osservano reazioni, le successive infusioni di Caelyx possono essere somministrate in 60 minuti.
In quelle pazienti che hanno avuto una reazione in seguito alla somministrazione è stata permessa una modifica dell’infusione quale la seguente: il 5 % della dose totale deve essere somministrata lentamente durante i primi 15 minuti. Se tollerata senza reazioni, la velocità di infusione può essere raddoppiata per i successivi 15 minuti. Se tollerata, l’infusione può essere completata nell’ora successiva per un tempo di iniezione totale di 90 minuti.
Sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS:
Caelyx va somministrato per via endovenosa a dosi di 20 mg/m2 ogni due - tre settimane. Evitareintervalli inferiori a 10 giorni, in quanto non si può escludere un accumulo del prodotto ed un aumento della tossicità. Per ottenere una risposta terapeutica si raccomanda di trattare i pazienti per un periododi due – tre mesi. Continuare il trattamento secondo necessità per mantenere la risposta terapeutica.
La dose di Caelyx va diluita in 250 ml di soluzione glucosata al 5 % (50 mg/ml) per infusione endovenosa e somministrata mediante infusione endovenosa in 30 minuti.
Per tutti i pazienti:
Se il paziente manifesta segni o sintomi precoci di reazione all’infusione (vedere paragrafo 4-4 e 4-8), sospendere immediatamente l’infusione, somministrare appropriate premedicazioni (antistaminici e/o corticosteroidi a breve durata d’azione) e riprendere l’infusione ad una minore velocità.
Non somministrare Caelyx come bolo o soluzione non diluita. Si raccomanda di collegare la linea di infusione contenente Caelyx all’ingresso laterale di un'infusione endovenosa di glucosio al 5 %(50 mg/ml), onde diluire ulteriormente la soluzione e ridurre al minimo il rischio di trombosi e di stravaso. L’infusione può essere somministrata attraverso una vena periferica. Non utilizzare con filtri in linea. Caelyx non deve essere somministrato per via intramuscolare o per via sottocutanea (vedere paragrafo 6-6).Per la gestione degli eventi avversi quali la eritrodisestesia palmo-plantare (PPE), la stomatite o la tossicità ematologica, la dose può essere ridotta o la somministrazione posticipata. Le linee guida per l’aggiustamento posologico di Caelyx a seguito di questi eventi avversi sono riportate nelle tabelle sottostanti. La classificazione della tossicità riportata in queste tabelle si basa sui Criteri Comuni di Tossicità dell'Istituto Nazionale del Cancro (NCI-CTC).
Le tabelle per la PPE (Tabella 1) e la stomatite (Tabella 2) forniscono lo schema seguito per aggiustarela dose durante gli studi clinici sul trattamento del tumore mammario o ovarico (modifica del ciclo raccomandato di trattamento di 4 settimane): se queste tossicità si verificano in pazienti con KS-AIDS, il ciclo raccomandato di trattamento di 2-3 settimane può essere modificato in modo analogo.La tabella per la tossicità ematologica (Tabella 3) fornisce lo schema seguito per modificare la dose durante gli studi clinici condotti solo nelle pazienti con tumore mammario o ovarico. Per l’aggiustamento della dose in pazienti con KS-AIDS si rimanda al paragrafo 4-8- Linee Guida per l’Aggiustamento Posologico di Caelyx
| Tabella 1- ERITRODISESTESIA PALMO-PLANTARE | |||
| Settimane Dopo la Dose Precedente di Caelyx | |||
| Grado di Tossicità secondo il grado attuale di valutazione | 4 Settimane | 5 Settimane | 6 Settimane |
| Grado 1 (eritema lieve,gonfiore odesquamazione chenon interferiscono conle attività giornaliere) | Ritrattare a meno cheil paziente non abbiaprecedentemente manifestato una tossicità cutanea di Grado 3 o 4, nel qual caso attendere un’altra settimana | Ritrattare a meno cheil paziente non abbiaprecedentemente manifestato una tossicità cutanea di Grado 3 o 4, nel qual caso attendere un’altra settimana | Ridurre la dose del25 %; ritornare all’intervallo di4 settimane |
| Grado 2 (eritema,desquamazione ogonfiore cheinterferiscono, ma nonprecludono le normaliattività fisiche; piccolevescicole o ulcerazionidi diametro inferiorea 2 cm) | Attendere un’altrasettimana | Attendere un’altrasettimana | Ridurre la dose del25 %; ritornare all’intervallo di 4 settimane |
| Grado 3 (vescicazione,ulcerazione o gonfioreche interferiscono conla deambulazione o lenormali attivitàgiornaliere; non sipossono indossareabiti normali) | Attendere un’altrasettimana | Attendere un’altrasettimana | Sospenderedefinitivamente il trattamento |
| Grado 4 (processo diffuso olocale che causacomplicanze infettiveo uno stato cherichieda di stare a lettoo ospedalizzazione) | Attendere un’altrasettimana | Attendere un’altrasettimana | Sospenderedefinitivamente il trattamento |
| Tabella 2- STOMATITE | |||
| Settimane Dopo la Dose Precedente di Caelyx | |||
| Grado di tossicità secondo il grado attuale di valutazione | 4 Settimane | 5 Settimane | 6 Settimane |
| Grado 1 (ulcere indolori,eritema o lieveirritazione) | Ritrattare a meno cheil paziente non abbiaprecedentemente manifestato una stomatite di Grado 3 o 4, nel qualcaso attendere un’altra settimana | Ritrattare a meno cheil paziente non abbiaprecedentemente manifestato una stomatite di Grado 3 o 4, nel qualcaso attendere un’altra settimana | Ridurre la dose del25 %; ritornare all’intervallo di4 settimane o sospendere definitivamente il trattamento a giudizio del medico |
| Grado 2 (eritema doloroso,edema o ulcere, mapossibilità dialimentarsi) | Attendere un’altrasettimana | Attendere un’altrasettimana | Ridurre la dose del25 %; ritornare all’intervallo di4 settimane o sospendere definitivamente il trattamento a giudizio del medico |
| Grado 3 (eritema doloroso,edema o ulcere, maimpossibilità aalimentarsi) | Attendere un’altrasettimana | Attendere un’altrasettimana | Sospenderedefinitivamente il trattamento |
| Grado 4 (è necessario unsupporto parenterale oenterale) | Attendere un’altrasettimana | Attendere un’altrasettimana | Sospenderedefinitivamente il trattamento |
| Tabella 3- TOSSICITÀ EMATOLOGICA (ANC O PIASTRINE) – GESTIONE DELLE PAZIENTI CON TUMORE MAMMARIO O OVARICO | |||
| GRADO | ANC | PIASTRINE | MODIFICA |
| Grado 1 | 1-500 – 1-900 | 75-000 – 150.000 | Riprendere il trattamento senza riduzione della dose. |
| Grado 2 | 1-000 – < 1-500 | 50.000 – < 75-000 | Attendere fino a che ANC ³ 1-500 e le piastrine ³ 75-000; ritrattare senza riduzione della dose. |
| Grado 3 | 500 – < 1-000 | 25-000 – < 50.000 | Attendere fino a che ANC ³ 1-500 e le piastrine ³ 75-000; ritrattare senza riduzione della dose. |
| Grado 4 | < 500 | < 25-000 | Attendere fino a che ANC ³ 1-500 e le piastrine ³ 75-000; ridurre la dose del 25 % o continuare la dose completa con supporto del fattore di crescita. |
| Tabella 4- AGGIUSTAMENTO DEL DOSAGGIO DELLA TERAPIA DI COMBINAZIONE CAELYX + BORTEZOMIB - PAZIENTI CON MIELOMA MULTIPLO | ||
| Condizioni del paziente | Caelyx | Bortezomib |
| Febbre ≥ 38○C eANC < 1-000/mm3 | Non somministrare questo ciclo se prima del giorno 4; se dopo il giorno 4, ridurre la dose successiva del 25 %. |
Ridurre la dose successiva del 25 %. |
| In tutti i giorni di terapia dopoil giorno 1 di ogni ciclo: Conta piastrinica< 25-000/mm3Emoglobina < 8 g/dlANC < 500/mm3 | Non somministrare questociclo se prima del giorno 4; se dopo il giorno 4, ridurre la dose successiva del 25 % nei cicli seguenti se il bortezomib viene ridotto a causa di tossicità ematologica.* | Non somministrare; se 2 o più dosi non vengono somministrate in un ciclo, ridurre la dose del 25 % nei cicli successivi. |
| Tossicità non ematologicafarmaco correlata di grado 3o 4 | Non somministrare fino a riduzione ad un grado < 2 e ridurre del 25 % tutte le dosi successive. |
Non somministrare fino a riduzione ad un grado < 2 e ridurre del 25 % tutte le dosi successive. |
| Dolore neuropatico oneuropatia periferica | Nessun aggiustamento del dosaggio. |
Vedere il RCP di bortezomib. |
Pazienti con insufficienza epatica: La farmacocinetica di Caelyx, determinata in un numero ristretto di pazienti con livelli di bilirubina totale elevati, non differisce da quella di pazienti con bilirubina totale normale; tuttavia finché non saranno disponibili maggiori informazioni, il dosaggio di Caelyx inpazienti con insufficienza epatica deve essere ridotto sulla base dell’esperienza derivante dagli studiclinici sul tumore mammario e ovarico, come segue: all’inizio della terapia, se la bilirubina è compresatra 1,2 e 3,0 mg/dl, la prima dose è ridotta del 25 %. Se la bilirubina è > 3,0 mg/dl, la prima dose èridotta del 50 %. Se il paziente tollera la prima dose senza un aumento della bilirubina sierica o degli enzimi epatici, la dose del secondo ciclo può essere aumentata al successivo livello, cioè se la prima dose è stata ridotta del 25 %, portare al dosaggio pieno al secondo ciclo; se la prima dose è stataridotta del 50 %, portare al 75 % del dosaggio pieno al secondo ciclo. Se tollerato, il dosaggio puòessere aumentato al dosaggio pieno ai cicli successivi. Caelyx può essere somministrato a pazienti con metastasi epatiche e concomitante incremento della bilirubina e degli enzimi epatici fino a 4 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità. Prima della somministrazione di Caelyx, valutare la funzionalità epatica con i convenzionali test clinici di laboratorio come ALT/AST, fosfatasi alcalina e bilirubina.
Pazienti con insufficienza renale: Poiché la doxorubicina viene metabolizzata dal fegato ed escretanella bile, non è necessaria alcuna modifica del dosaggio. I dati di farmacocinetica nella popolazione (in un intervallo testato di clearance della creatinina di 30 – 156 ml/min) dimostrano che l’eliminazione di Caelyx non è influenzata dalla funzionalità renale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica in pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min.Pazienti con KS-AIDS splenectomizzati: Poiché non si ha alcuna esperienza sull'uso di Caelyx in pazienti sottoposti a splenectomia, non se ne raccomanda l’uso.
Pazienti pediatrici: L’esperienza nei bambini è limitata. Caelyx non è raccomandato in pazienti di età inferiore ai 18 anni.
Pazienti anziani: Un’analisi della popolazione dimostra che l’età, nell’intervallo testato (21 – 75 anni), non altera in modo significativo la farmacocinetica di Caelyx.
La PPE è caratterizzata da eruzioni cutanee maculari, iperemiche e dolorose. Nelle pazienti in cui si è manifestata, si è verificata generalmente dopo 2 o 3 cicli di trattamento. Un miglioramento di solito si verifica dopo una – due settimane e, in alcuni casi, la completa guarigione si ha dopo 4 o piùsettimane. La piridossina alla dose di 50 – 150 mg al giorno e i corticosteroidi sono stati utilizzati perla profilassi e il trattamento della PPE, tuttavia queste terapie non sono state valutate in studi clinici di fase III. Altre strategie per prevenire e trattare la PPE, che possono essere impiegate per 4 - 7 giornidopo il trattamento con Caelyx, includono il mantenere mani e piedi a basse temperature, tenendoli in acqua fredda (in ammollo, bagni o nuoto), evitando eccessive fonti di calore/acqua calda e senza costrizioni (niente calze, guanti o scarpe strette). La PPE sembra essere principalmente correlata allo schema posologico e può essere ridotta aumentando l’intervallo tra le dosi di 1 – 2 settimane (vedere paragrafo 4-2). Tuttavia, in alcune pazienti, questa reazione può essere grave e debilitante e richiedere l’interruzione del trattamento. Anche stomatiti/mucositi e nausea sono state comunemente riportate nei soggetti trattati per tumore mammario/ovarico, mentre nei pazienti con KS-AIDS (20 mg/m2 ogni 2 settimane) la mielosoppressione (soprattutto leucopenia) é stato il più comune effetto indesiderato (vedere KS-AIDS). Casi di PPE sono stati riportati nel 16 % dei pazienti con mieloma multiplo trattati con Caelyx in associazione a bortezomib. Una PPE di grado 3 è stata riportata nel 5 % dei pazienti.
Non sono stati riportati casi di PPE di grado 4- Gli effetti indesiderati (correlati o emergenti dalla terapia) più frequentemente riportati con la terapia di associazione (Caelyx + bortezomib), sono stati nausea (40 %), diarrea (35 %), neutropenia (33 %), trombocitopenia (29 %), vomito (28 %), affaticamento (27 %) e stitichezza (22 %).
Tumore mammario: in uno studio clinico di fase III (I97 – 328), 509 pazienti con tumore mammario in stadio avanzato che non avevano ricevuto una precedente chemioterapia per la malattia metastaticasono state trattate con Caelyx (n = 254) alla dose di 50 mg/m2 ogni 4 settimane o doxorubicina (n = 255) alla dose di 60 mg/m2 ogni 3 settimane. I seguenti effetti indesiderati comuni sono stati riportati più spesso con doxorubicina che con Caelyx: nausea (53 % vs. 37 %; Grado III/IV 5 % vs. 3 %), vomito (31 % vs. 19 %; Grado III/IV 4 % vs. inferiore a 1 %), varie manifestazioni di alopecia(66 % vs. 20 %), alopecia pronunciata (54 % vs. 7 %) e neutropenia (10 % vs. 4 %; Grado III/IV 8 % vs. 2 %).Mucositi (23 % vs. 13 %; Grado III/IV 4 % vs. 2 %) e stomatiti (22 % vs. 15 %; Grado III/IV 5 % vs. 2 %) sono state riportate più frequentemente con Caelyx che con doxorubicina. La durata media dei più comuni eventi gravi (Grado III/IV) per entrambe i gruppi è stato di 30 giorni o meno. Vedere Tabella 5 per la lista completa degli effetti indesiderati riportati nelle pazienti trattate con Caelyx.
L’incidenza degli effetti ematologici che hanno posto in pericolo di vita (Grado IV) è stata < 1,0 % e la sepsi è stata riportata nell’1 % delle pazienti. Il supporto di un fattore di crescita o di trasfusione è stato necessario nel 5,1 % e 5,5 % delle pazienti, rispettivamente (vedere paragrafo 4-2).In questo gruppo le anomalie di laboratorio (Gradi III e IV) clinicamente significative sono state poche, con elevati livelli di bilirubina totale, AST e ALT riportati nel 2,4 %, 1,6 % e < 1% delle pazienti, rispettivamente. Non sono stati riportati aumenti clinicamente significativi della creatinina serica.
Tabella 5- Effetti indesiderati correlati al trattamento riportati negli studi clinici condotti nel tumore mammario (50 mg/m2 ogni 4 settimane) (pazienti trattate con Caelyx) suddivisi per Gravità, per Classificazione sistemica organica e IndiciMolto comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1-000, < 1/100)CIOMS III| Effetti indesideratiper classificazione anatomica | Tumore mammarioGravità di ogni tipo n=254(³ 5 %) | Tumore mammarioGrado III/IVn=254 (³ 5 %) | Tumore mammarion=404 (1-5 %)non riportati in precedenza in studi clinici |
| Infezioni edinfestazioniComuneNon comune | Faringite | Faringite | Follicolite, infezione fungina, herpes labiale (non-erpetico), infezione del tratto respiratorio superiore |
| Patologie del sistemaemolinfopoieticoComuneNon comune | Leucopenia, anemia, neutropenia, trombocitopenia | Leucopenia, anemiaNeutropenia | Trombocitemia |
| Disturbi delmetabolismo e della nutrizioneMolto comune Comune | Anoressia | Anoressia | |
| Patologie del sistemanervosoComune Non comune | Parestesia Sonnolenza | Parestesia | Neuropatia periferica |
| Patologie dell'occhioComune | Lacrimazione, visione offuscata | ||
| Patologie cardiacheComune | Aritmia ventricolare | ||
| Patologierespiratorie, toraciche e mediastiniche Comune | Epistassi |
| PatologiegastrointestinaliMolto comuneComune Non comune | Nausea, stomatite, vomitoDolore addominale, costipazione, diarrea, dispepsia, ulcerazione della cavità orale | Dolore addominale, diarrea,, nausea, stomatiteUlcerazione della cavità orale, costipazione, vomito | Dolore orale |
| Patologie della cute edel tessuto sottocutaneo Molto comune ComuneNon comune | PPE*, alopecia, rash Cute secca, scolorimento cutaneo, pigmentazione anormale, eritema | PPE* RashPigmentazione anormale, eritema | Eruzione bollosa, dermatite, rash eritematoso, disturbi a livello ungueale, desquamazione della pelle |
| Patologie del sistemamuscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune | Crampi alle gambe, dolore osseo, dolore muscoloscheletrico | ||
| Patologiedell'apparato riproduttivo e della mammellaComune | Dolore al seno | ||
| Patologie sistemiche econdizioni relative alla sede di somministrazione Molto comuneComuneNon comune | Astenia, affaticamento, mucosite NOS Debolezza, febbre, dolore | Astenia, mucositeNOS Affaticamento, debolezza, dolore | Edema, edema alle gambe |
* eritrodisestesia palmo-plantare (sindrome mano-piede).
Tumore ovarico: 512 pazienti con tumore ovarico (una sottopopolazione di 876 pazienti con tumore solido) sono state trattate nel corso di studi clinici con Caelyx ad un dosaggio di 50 mg/m2- Vedere la Tabella 6 per gli effetti indesiderati riportati nelle pazienti trattate con Caelyx.
| Tabella 6 Effetti indesiderati correlati al trattamento riportati negli studi clinici condotti nel tumore ovarico (50 mg/m2 ogni 4 settimane) (pazienti trattate con Caelyx)suddivisi per Gravità, per Classificazione sistemica organica e IndiciMolto comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1-000, < 1/100)CIOMS III | |||
| Effetti indesideratiper classificazione anatomica | Tumore ovaricoGravità di ogni tipo n=512(³ 5 %) | Tumore ovaricoGrado III/IVn=512 (³ 5 %) | Tumore ovaricon=512 (1-5%) |
| Infezioni edinfestazioniComune Non comune | Faringite | Faringite | Infezione, moniliasi orale, herpes zoster, infezione del tratto urinario |
| Patologie delsistema emolinfopoietico Molto comuneComune | Leucopenia, anemia, neutropenia, trombocitopenia | NeutropeniaLeucopenia, anemia, trombocitopenia | Anemia ipocromica |
| Disturbi del sistemaimmunitarioComune | Reazione allergica | ||
| Disturbi delmetabolismo e della nutrizioneMolto comune ComuneNon comune | Anoressia | Anoressia | Disidratazione, cachessia |
| Disturbi psichiatriciComune | Ansia, depressione, insonnia | ||
| Patologie delsistema nervosoComuneNon comune | Parestesia, sonnolenza | Parestesia, sonnolenza | Cefalea, capogiri, neuropatia, ipertonia |
| Patologiedell'occhioComune | Congiuntivite | ||
| Patologie cardiacheComune | Disturbi cardiovascolari | ||
| Patologie vascolariComune | Vasodilatazione | ||
| Patologierespiratorie, toraciche e mediastiniche Comune | Dispnea, aumento delle reazioni tussive | ||
| PatologiegastrointestinaliMolto comuneComuneNon comune | Stitichezza, diarrea, nausea, stomatite, vomito Dolore addominale, dispepsia, ulcerazione della cavità orale | Nausea, stomatite, vomito, dolore addominale, diarreaCostipazione, dispepsia, ulcerazione della cavità orale | Ulcerazione della cavità orale, esofagite, nauseae vomito, gastrite, disfagia, secchezza delle fauci, flatulenza, gengivite, alterazione del gusto |
| Patologie della cutee del tessuto sottocutaneo Molto comune Comune | PPE*, alopecia, rash Cute secca, scolorimento cutaneo | PPE* Alopecia, rash | Rash vescicolobolloso, prurito, dermatite esfoliativa, disturbi della pelle, rash maculopapulare, sudorazione, acne, ulcerazione cutanea |
| Patologie delsistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoComune | Mal di schiena, mialgia | ||
| Patologie renali eurinarieComune | Disuria | ||
| Patologiedell'apparato riproduttivo e della mammellaComune | Vaginite |
| Patologie sistemichee condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comuneComuneNon comune | Astenia, disordini della membrana mucosa Febbre, dolore | Astenia, disordini della membrana mucosa, dolore Febbre | Brividi, dolore al seno, malessere, edema periferico |
| Esami diagnosticiComune | Calo ponderale |
* eritrodisestesia palmo-plantare (sindrome mano-piede).
La mielosoppressione è stata soprattutto di grado lieve o moderato e gestibile. La sepsi correlata alla leucopenia non è stata osservata frequentemente (< 1 %). Il supporto del fattore di crescita non era frequentemente richiesto (< 5 %) e il supporto di trasfusioni era richiesto nel 15 % circa di pazienti (vedere paragrafo 4-2).
In una sottopopolazione di 410 pazienti con tumore ovarico, le alterazioni dei parametri di laboratorio clinicamente significative verificatesi nel corso degli studi clinici con Caelyx hanno incluso aumento della bilirubina totale (di solito in pazienti con metastasi epatiche) (5 %) e dei livelli serici di creatinina (5 %). Aumenti dei livelli delle AST sono stati riportati meno frequentemente (< 1 %).Pazienti con tumori solidi: in un più ampio studio di coorte di 929 pazienti con tumore solido (inclusi tumore mammario e tumore ovarico) trattati nella maggior parte ad un dosaggio di 50 mg/m2 ogni 4 settimane, il profilo di sicurezza e l’incidenza di eventi avversi sono stati paragonabili a quelli dei pazienti trattati negli studi clinici pilota sul tumore mammario e ovarico.
Mieloma multiplo: in uno studio di fase III, dei 646 pazienti con mieloma multiplo che avevano ricevuto in precedenza almeno un trattamento, 318 sono stati trattati con Caelyx 30 mg/m2 somminstrato per infusione endovenosa della durata di 1 ora al giorno 4 della terapia con bortezomib. Bortezomib era somministrato alla dose di 1,3 mg/m2 ai giorni 1, 4, 8 e 11 ogni tre settimane in associazione a Caelyx oppure in monoterapia. Vedere la tabella 7 per gli effetti indesiderati riportati in una percentuale ≥ 5 % dei pazienti trattati con la terapia di associazione Caelyx e bortezomib.Neutropenia, trombocitopenia ed anemia erano gli effetti indesiderati di tipo ematologico più comunemente riportati con l’associazione Caelyx e bortezomib e bortezomib in monoterapia. L’incidenza di neutropenia di grado 3 e 4 è risultata più alta nel gruppo trattato con la terapia di associazione rispetto al gruppo trattato in monoterapia (28 % vs 14 %). L’incidenza della trombocitopenia di grado 3 e 4 è risultata più alta per la terapia di associazione rispetto allamonoterapia (22 % vs 14 %). L’incidenza di anemia è risultata sovrapponibile nei due gruppi (7 % vs 5 %).
Casi di stomatite sono stati riportati più frequentemente nel gruppo trattato con l’associazione (16 %) rispetto al gruppo trattato in monoterapia (3 %) e molti di essi erano di grado 2 o meno. Stomatiti di grado 3 sono state riportate nel 2 % dei pazienti in terapia di associazione. Non sono state segnalate stomatiti di grado 4- Nausea e vomito sono stati riportati con maggior frequenza nel gruppo trattato con l’associazione(40 % e 28 %) rispetto a quello trattato in monoterapia (32 % e 15 %); la maggioranza avevano un grado di severità 1 e 2-Una sospensione del trattamento con uno o entrambi i farmaci, a causa di effetti indesiderati, è stata attuata nel 38 % dei pazienti. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato alla sospensione del trattamento con bortezomib e Caelyx includevano PPE, nevralgia, neuropatia periferica, neuropatia periferica sensoriale, trombocitopenia, diminuzione della frazione di eiezione ed affaticamento.
| Tabella 7 Effetti indesiderati correlati al trattamento riportati negli studi clinici condotti nel mieloma multiplo (Caelyx 30 mg/m2 in associazione a bortezomib ogni 3 settimane) suddivisi per Gravità, per Classificazione per sistemi e organi secondo MedRA e Indici Molto comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1-000, < 1/100)CIOMS III | |||
| Effetti indesideratiper classificazione anatomica | Gravità di ogni tipon=318 (³ 5 %) | Grado III/IV**n=318 (³ 5 %) | Gravità di ogni tipon=318 (1-5 %) |
| Infezioni edinfestazioniComune | Herpes simplex, herpes zoster | Herpes zoster | Polmonite, nasofaringite, infezione delle vie aereesuperiori, candidiasi orale |
| Patologie delsistema emolinfopoietico Molto comuneComune | Anemia, neutropenia, trombocitopenia Leucopenia | Neutropenia, trombocitopenia Anemia, leucopenia | Neutropenia febbrile, linfopenia |
| Disturbi delmetabolismo e della nutrizioneMolto comune ComuneNon comune | Anoressia Diminuzione dell’appetito | AnoressiaDiminuzione dell’appetito | Disidratazione, ipopotassiemia, iperpotassiemia, ipomagnesemia, iposodiemia, ipocalcemia |
| Disturbi psichiatriciComune | Insonnia | Ansia | |
| Patologie delsistema nervosoMolto comuneComune Non comune | Neuropatia periferica sensoriale, nevralgia, cefalea Neuropatia periferica, neuropatia, parestesia, polineuropatia, vertigini, disgeusia | Nevralgia, neuropatia periferica, neuropatiaCefalea, neuropatia sensoriale periferica, parestesia, vertigini | Letargia, ipoestesia, sincope, disestesia |
| Patologiedell'occhioComune | Congiuntivite | ||
| Patologie vascolariComune | Ipotensione,ipotensione ortostatica, vampate, ipertensione, flebite | ||
| Patologierespiratorie, toraciche e mediastiniche ComuneNon comune | Dispnea | Dispnea | Tosse, epistassi, da sforzo, dispnea |
| PatologiegastrointestinaliMolto comuneComuneNon comune | Nausea, diarrea, vomito, stitichezza, stomatiteDolore addominale, dispepsia | Nausea, diarrea, vomito, stomatiteStitichezza, dolore addominale, dispepsia | Dolore addominale alto, ulcerazione della cavità orale, secchezza delle fauci, disfagia, stomatite aftosica |
| Patologie della cutee del tessuto sottocutaneo Molto comune ComuneNon comune | PPE*, rash Cute secca | PPE*Rash | Prurito, rash vescicolobolloso, dermatite allergica, eritema, iperpigmentazione della pelle, petecchie, alopecia, eruzione causata dal farmaco |
| Patologie delsistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivoComune | Dolore alle estremità | Artralgia, mialgia, spasmi muscolari, debolezza muscolare, dolore muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico al petto | |
| Patologiedell'apparato riproduttivo e della mammellaComune | Eritema dello scroto | ||
| Patologie sistemichee condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comuneComune Non comune | Astenia, affaticamento, piressia | Astenia, affaticamento Piressia | Edema periferico, brividi, sintomi para- influenzali, malessere, ipertermia |
| Esami diagnosticiComune | Calo ponderale | Aumento della aspartato aminotransferasi, diminuzione della frazione di eiezione, aumento della creatinina nel sangue, aumento della alanina aminotransferasi |
* eritrodisestesia palmo-plantare (sindrome mano-piede).
** Gli effetti indesiderati di grado 3 e 4 sono basati sugli eventi avversi di ogni gravità con un’incidenza globale ≥ 5 % (vedere gli effetti indesiderati elencati nella prima colonna) KS-AIDS: Studi clinici effettuati su pazienti con KS-AIDS trattati con Caelyx al dosaggiodi 20 mg/m2 indicano che l'effetto indesiderato più frequente associato alla somministrazione diCaelyx è la mielosoppressione che peraltro si verifica molto comunemente (circa la metà dei pazienti).
La leucopenia è l'effetto indesiderato più frequentemente riscontrato con Caelyx in questa popolazione; sono state riscontrare neutropenia, anemia e trombocitopenia. Questi effetti possonoverificarsi subito all’inizio del trattamento. La tossicità ematologica può richiedere la riduzione della dose o la sospensione o la posticipazione del trattamento. Sospendere temporaneamente il trattamento con Caelyx nei pazienti quando la conta assoluta dei neutrofili é < 1-000/mm3 e/o la conta dellepiastrine è < 50.000/mm3- G-CSF (o GM-CSF) possono essere somministrati come terapia concomitante di supporto nei cicli successivi quando la conta assoluta dei neutrofili è < 1-000/mm3- La tossicità ematologica per le pazienti con tumore ovarico è meno grave che nei pazienti con KS-AIDS (vedere più sopra la sezione dedicata alle pazienti con tumore ovarico).Effetti indesiderati di tipo respiratorio sono stati osservati comunemente negli studi clinici di Caelyx e possono essere correlati a infezioni opportunistiche nei pazienti affetti da AIDS. Infezioni opportunistiche si sono verificate in pazienti affetti da KS dopo la somministrazione di Caelyx; tali infezioni sono frequenti nei pazienti affetti da immuno-deficienza indotta da HIV. Le infezioni opportunistiche più comuni osservate negli studi clinici sono state candidiasi, citomegalovirus, herpes simplex, polmonite da Pneumocistis carinii e mycobacterium avium complex.
Gli effetti indesiderati osservati in pazienti con KS-AIDS in accordo alle categorie di frequenza CIOMS III (Molto comune (> 1/10); Comune (> 1/100, < 1/10); Non comune (> 1/1-000, < 1/100)) sono stati i seguenti:
Infezioni ed infestazioni:
Comune: moniliasi oralePatologie del sistema emolinfopoietico:
Molto comune: neutropenia, anemia, leucopeniaComune: trombocitopeniaDisturbi del metabolismo e della nutrizione:
Comune: anoressiaDisturbi psichiatrici:
Non comune: confusionePatologie del sistema nervoso:
Comune: vertiginiNon comune: parestesiaPatologie dell'occhio:
Comune: retinitePatologie vascolari:
Comune: vasodilatazionePatologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
Comune: dispneaPatologie gastrointestinali:
Molto comune: nauseaComune: diarrea, stomatite, vomito, ulcerazione della cavità orale, dolore addominale, glossite, costipazione, nausea e vomitoPatologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Comune: alopecia, rashNon comune: eritrodisestesia palmo-plantare (PPE)Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Comune: astenia, febbre, reazioni acute associate all’infusioneEsami diagnostici:
Comune: calo ponderaleAltri effetti indesiderati, riscontrati meno frequentemente (< 5 %), hanno incluso reazioni di ipersensibilità incluse reazioni anafilattiche. Dopo la commercializzazione del prodotto è stata raramente segnalata in questa popolazione una eruzione a bolle.
Alterazioni dei parametri di laboratorio clinicamente significative sono comparse frequentemente(³ 5 %) e includevano l’aumento della fosfatasi alcalina, delle AST e della bilirubinemia che sono stati considerati associati alla malattia e non a Caelyx. Riduzione dell’emoglobina e delle piastrine sono state riscontrate meno frequentemente (< 5 %). È stata osservata raramente (< 1 %) sepsi correlata a leucopenia. Alcune di queste anomalie potevano essere dovute all’infezione da virus HIV e non a Caelyx.Tutti i pazienti: In 100 su 929 pazienti (10,8 %) con tumori solidi sono state riscontrate reazioni associate alla somministrazione per infusione di Caelyx definite dai seguenti indici Costart: reazione allergica, reazione anafilattoide, asma, edema facciale, ipotensione, vasodilatazione, orticaria, dolorealla schiena, dolore al torace, brividi, febbre, ipertensione, tachicardia, dispepsia, nausea, sensazione di instabilità, dispnea, faringite, rash, prurito, sudorazione, reazioni al sito d’iniezione e interazioni farmacologiche. L’interruzione definitiva del trattamento è stata riportata raramente (2 %). Con unasimile incidenza sono state riportate reazioni all’infusione (12,4 %) e casi di interruzione del trattamento (1,5 %) nel programma per il tumore mammario. Nei pazienti con mieloma multiplo trattati con Caelyx e bortezomib, le reazioni associate all’infusione sono state riportate con una frequenza del 3 %. In pazienti con KS-AIDS, le reazioni associate all’infusione sono statecaratterizzate da vampate di calore, respiro corto, edema facciale, cefalea, brividi, dolore alla schiena, senso di oppressione toracica e alla gola e/o ipotensione e si possono prevedere con un’incidenzadel 5 % - 10 %. Molto raramente, sono state osservate convulsioni come reazione all’infusione. In tuttii pazienti, le reazioni correlate all’infusione si sono verificate principalmente durante la prima infusione. Solitamente una sospensione temporanea dell’infusione risolve questi sintomi senza l’utilizzo di ulteriore terapia. In quasi tutti i pazienti il trattamento con Caelyx può essere ripreso dopo che tutti i sintomi si sono risolti senza ricaduta. Le reazioni all’infusione insorgono raramente dopo il primo ciclo di trattamento con Caelyx (vedere paragrafo 4-2).
La mielosoppressione associata ad anemia, trombocitopenia, leucopenia e neutropenia e raramente neutropenia di tipo febbrile, è stata riportata nei pazienti trattati con Caelyx.
La stomatite si è manifestata nei pazienti trattati con infusioni continue di doxorubicina cloridrato convenzionale, e frequentemente nei pazienti trattati con Caelyx. La stomatite non ha interferito con il completamento della terapia da parte dei pazienti e generalmente non ha richiesto aggiustamenti di dosaggio, a meno che non avesse influenzato la capacità di alimentarsi da parte del paziente. In tal caso l’intervallo tra le dosi può essere aumentato di 1-2 settimane oppure si può ridurre la dose (vedere paragrafo 4-2).La terapia con doxorubicina a dosi cumulative consentite per l’intera durata di vita > 450 mg/m2 o a dosi inferiori per pazienti con fattori di rischio cardiaci è associata ad una maggiore incidenza diinsufficienza cardiaca congestizia. Nove biopsie endomiocardiche su dieci, effettuate su pazienti conKS-AIDS e trattati con dosi cumulative di Caelyx superiori a 460 mg/m2, non hanno evidenziatoalcuna cardiomiopatia indotta da antracicline. La dose raccomandata di Caelyx per pazienti con KS-AIDS è di 20 mg/m2 ogni due - tre settimane. La dose cumulativa alla quale la cardiotossicità dovrebbe diventare un rischio per queste pazienti con KS-AIDS (> 400 mg/m2) richiederebbe oltre 20 cicli di terapia di Caelyx, la cui somministrazione richiede un periodo di 40-60 settimane.
Sono stati sottoposti a biopsia endomiocardica 8 pazienti con tumore solido trattati con dosi cumulative di antracicline di 509 mg/m2 - 1680 mg/m2- Il punteggio dell’intervallo di cardiotossicità di Billingham è risultato pari a 0 - 1,5- Questi punteggi corrispondono ad una tossicità cardiaca assente o lieve.In un importante studio di Fase III vs doxorubicina, 58/509 (11,4 %) soggetti randomizzati (10 trattati con Caelyx ad una dose di 50 mg/m2/ogni 4 settimane rispetto ai 48 pazienti trattati con doxorubicinaad una dose di 60 mg/ m2/ogni 3 settimane) rispondevano ai criteri definiti dal protocollo riguardo la tossicità cardiaca durante il trattamento e/o il follow – up. La tossicità cardiaca era definita come una riduzione maggiore o uguale a 20 punti dal valore se la LVEF a riposo rimaneva nel normaleintervallo o come riduzione maggiore o uguale a 10 punti se la LVEF diventava anormale (inferiore al limite inferiore della norma). Nessuno dei 10 soggetti trattati con Caelyx che, sulla base dei valori di LVEF, presentavano tossicità cardiaca, hanno sviluppato segni e sintomi caratteristici di CHF. Contrariamente, 10 dei 48 soggetti trattati con doxorubicina che presentavano tossicità cardiaca sulla base dei valori di LVEF hanno sviluppato anche segni e sintomi di CHF.
In pazienti con tumori solidi, inclusa una sottopopolazione di pazienti con tumore mammario e ovarico, trattati con una dose di 50 mg/m2/ciclo con dosi cumulative di antraciclina consentite per l’intera durata di vita, cioè fino a 1-532 mg/m2, l’incidenza di disfunzioni cardiache clinicamentesignificative è stata bassa. Dei 418 pazienti trattati con 50 mg/m2/ciclo di Caelyx e monitorati per la frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) prima del trattamento ed almeno una volta duranteil follow-up tramite MUGA scan, 88 pazienti hanno ricevuto una dose cumulativa di antracicline> 400 mg/m2, livello di esposizione associato ad un aumentato rischio di tossicità cardiovascolare con doxorubicina convenzionale. Di questi 88 pazienti solo 13 (15 %) hanno riportato almenoun’alterazione clinicamente significativa del loro LVEF, definita come un valore di LVEF inferioreal 45 % o una diminuzione pari ad almeno 20 punti dal valore basale. Inoltre, solo 1 paziente (trattato con una dose cumulativa di antraciclina pari a 944 mg/m2) ha sospeso il trattamento a causa di sintomi clinici di insufficienza cardiaca congestizia.Come con altri agenti antineoplastici ad attività lesiva sul DNA, leucemie mieloidi acute secondarie e mielodisplasie sono state riportate in pazienti che hanno ricevuto trattamento combinato con doxorubicina. Di conseguenza, ogni paziente trattato con doxorubicina deve essere mantenuto sotto controllo ematologico.
Caelyx è considerato un irritante, sebbene fino ad oggi sia stata osservata molto raramente necrosi locale in seguito a stravaso. Studi condotti su animali indicano che la somministrazione di doxorubicina cloridrato in formulazione liposomiale riduce il potenziale di lesioni da stravaso. In presenza di segni e sintomi da stravaso (per es. dolore pungente, eritema), interrompere immediatamente l'infusione e riprenderla in una vena diversa. L’applicazione di ghiaccio sul sito di stravaso per circa 30 minuti potrebbe essere utile per alleviare la reazione locale. Caelyx non deve essere somministrato per via intramuscolare o per via sottocutanea.
Raramente con la somministrazione di Caelyx si può verificare la ricomparsa di reazioni cutanee dovute ad una precedente radioterapia.
Dopo la commercializzazione di Caelyx sono state riportate raramente gravi condizioni patologiche della pelle, come eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.
In pazienti trattati con Caelyx, non comunemente sono stati osservati casi di tromboembolismovenoso, compresi tromboflebite, trombosi venosa ed embolismo polmonare. Tuttavia, poichè i pazienti con cancro sono ad aumentato rischio di sviluppare malattia tromboembolica, non può esseredeterminata una relazione causale.
Categoria farmacoterapeutica:
Agenti citotossici (antracicline e sostanze correlate), codice ATC:
L01DB.
Il principio attivo di Caelyx è la doxorubicina cloridrato, un antibiotico citotossico del gruppo delle antracicline ottenuto dallo Streptomyces peucetius var. caesius. L’esatto meccanismo dell'attività antitumorale della doxorubicina non è noto. Si ritiene generalmente che l'inibizione della sintesi di
DNA, RNA e proteine sia il responsabile principale dell'effetto citotossico, dovuto probabilmente alla intercalazione dell'antraciclina tra le coppie adiacenti di basi della doppia elica del DNA, impedendone
lo svolgimento per la replicazione.
Uno studio randomizzato di fase III che poneva a confronto Caelyx vs doxorubicina ha coinvolto
509 pazienti con tumore mammario metastatico. E’ stato raggiunto l’obiettivo specificato nel protocollo di dimostrare la non inferiorità di Caelyx rispetto a doxorubicina; il rapporto di rischio
relativo (HR) alla sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) era pari a 1,00 (95 % CI per
HR = 0,82 – 1,22). Il trattamento HR per PFS quando adattato alle variabili prognostiche corrispondeva al PFS relativo alla popolazione ITT.
L’analisi primaria della tossicità cardiaca ha mostrato che il rischio di sviluppare un evento cardiaco in funzione della dose cumulativa di antraciclina era significativamente inferiore con Caelyx che con doxorubicina (HR = 3,16, p < 0,001). A dosi cumulative superiori a 450 mg/m2 non si sono verificati eventi cardiaci con Caelyx.
E' stato completato uno studio comparativo di fase III di Caelyx verso topotecan in 474 pazienti con tumore ovarico epiteliale nelle quali era fallito il trattamento di prima linea con chemioterapia a base
di platino. C’è stato un beneficio nella sopravvivenza globale (OS) delle pazienti trattate con Caelyx rispetto a quelle trattate con topotecan, come indicato dal rapporto di rischio relativo (HR) di 1,216
(95 % CI; 1,000, 1,478), P=0,050. Le percentuali di sopravvivenza a 1, 2 e 3 anni erano rispettivamente di 56,3 %, 34,7 % e 20,2 % per Caelyx, rispetto a 54,0 %, 23,6 % e 13,2 % per Topotecan.
Nel sottogruppo di pazient