AMBISOME
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina.
- Inizio Pagina AMBISOME
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina.
Ogni flacone di polvere liofilizzata per soluzione per infusione endovenosa contiene:Principio attivo:Amfotericina B mg 50
03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina.
Flaconi di polvere liofilizzata per soluzione per infusione endovenosa
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina.
04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina.
L’ AmBisome è indicato:nel trattamento empirico di presunte infezioni fungine in pazienti con neutropenia febbrile.nel trattamento di severe micosi sistemiche e/o profonde, in pazienti che non hanno risposto o che hanno sviluppato nefrotossicità alla comune amfotericina, oppure in pazienti con controindicazioni renali.Le infezioni fungine trattate con successo con AmBisome comprendono: candidiasi disseminate, aspergillosi, mucormicosi, micetoma cronico e meningite criptococcica.
AmBisome può anche essere efficace nelle seguenti infezioni fungine: blastomicosi del Nord America, coccidiomicosi, istoplasmosi, mucormicosi causata da specie dei generi Mucor, Rhizopus, Absidia, Eptomophtora e Basidiobolus e sporotricosi causata da Sporothrix schenckii.Questo farmaco non dovrebbe essere impiegato nel trattamento di comuni forme subcliniche di affezioni fungine che mostrano solo positività ai test cutanei o sierologici.
04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina.
La posologia di AmBisome deve essere stabilita dal medico in funzione delle condizioni del paziente.AmBisome deve essere somministrato per infusione endovenosa della durata di 30-60 minuti.La concentrazione raccomandata per l’infusione endovenosa è di 0.5 mg/ml di amfotericina in formulazione AmBisome (leggere attentamente il paragrafo Preparazione).Trattamento empirico della neutropenia febbrile La dose giornaliera raccomandata è 3mg/kgTrattamento delle micosi La terapia è normalmente articolata con una dose giornaliera di 1,0 mg/kg ed aumentata progressivamente fino a 3,0 mg/kg, se necessario.
Comunque una dose cumulativa da 1 gr.
a 3 gr.
di amfotericina come AmBisome in 3-4 settimane è normale.La terapia con AmBisome è stata protratta per 3 mesi con una dose cumulativa di 16,8 gr.
di amfotericina come AmBisome senza significativa tossicità.Pazienti pediatriciSia le infezioni fungine sistemiche nei bambini che le presunte infezioni fungine nei bambini con neutropenia febbrile sono state trattate con successo con AmBisome, senza riscontrare effetti collaterali.Ai pazienti pediatrici AmBisome è stato somministrato a dosi simili a quelle usate per gli adulti, basate sul peso del corpo.Pazienti anziani Nessuna specifica raccomandazione o precauzione di dosaggio.Insufficienza renale AmBisome è stato somministrato con successo con dosi iniziali che variavano tra 1 a 3 mg/kd/die ad un ampio numero di pazienti con insufficineza renale preesistente in studi clinici e non è stato richiesto alcun adattamento della dose o della frequenza di somministrazione.
04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina.
AmBisome é controindicato nei pazienti che hanno manifestato ipersensibilità verso i suoi costituenti, a meno che, a parere del medico, non sussistano condizioni tali da rendere il trattamento con AmBisome indispensabile.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina.
E' stata raramente riportata anafilassi in associazione all'infusione di Ambisome.Se si verifica una reazione anafilattica grave, l'infusione deve essere immediatamente interrotta e il paziente non può ricevere ulteriori infusioni di AmBisome.Reazioni gravi relate all'infusione possono verificarsi durante la somministrazione di prodotti contenenti amfotericina B, incluso AmBisome.Sebbene le reazioni relate all'infusione non sono di solito serie, si dovrebbero considerare delle misure precauzionali per la prevenzione o il trattamento di queste reazioni per i pazienti che vengono trattati con AmBisome.
Infusioni più lente o dosi routinarie di difenidramina, paracetamolo, petidina, e/o idrocortisone sono state utilizzate con successo nella prevenzione o nel trattamento di queste reazioni.AmBisome ha dimostrato di essere sostanzialmente meno tossico della comune amfotericina B: tuttavia possono sempre manifestarsi effetti collaterali e cautela dovrebbe essere applicata in caso di terapia prolungata.Una regolare valutazione di laboratorio della funzionalità renale, epatica e ematopoietica dovrebbe essere eseguita.
In aggiunta, gli elettroliti serici, in particolare potassio e magnesio, dovrebbero essere valutati.
Se si verificano riduzioni clinicamente significative della funzionalità renale o peggioramento di altri paramentri, il dosaggio successivo dovrebbe essere ridotto o interrotto il trattamento sulla base dei valori di laboratorio.AmBisome può essere nefrotossico nonostante sia tollerato significativamente meglio degli altri prodotti a base di amfotericina B.
Se la funzionalità renale deteriora significativamente durante la terapia con AmBisome, si dovrebbe considerare la riduzione della dose o l'interruzione fino a che la funzione renale non migliora, tuttavia, questa decisione dovrebbe tener conto di qualsiasi terapia concomitante con farmaci nefrotossici.Trattamento di pazienti diabetici E’ necessario considerare che ogni flacone di AmBisome contiene circa 900 mg di saccarosio.
04.5 Interazioni - Inizio Pagina.
Non sono stati eseguiti studi specifici sulle interazioni con AmBisome.
Sebbene non siano mai state riportate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative negli studi clinici con altri farmaci, i pazienti che richiedono terapie concomitanti dovrebbero essere monitorati poiché la amfotericina convenzionale presenta interazioni con farmaci: antineoplastici e nefrotossici.
Alla luce del potenziale dell'amfotericina B di causare una riduzione nel potassio serico, AmBisome, come l'amfotericina B, può aumentare gli effetti dei digitalici e miorilassanti o può aumentare la perdita di potassio in caso di somministrazione contemporanea di AmBisome e corticosteroidi e corticotropine (ACTH).La somministrazione contemporanea di AmBisome con altri agenti nefrotossici , per esempio ciclosporine e aminoglicosidi, può aumentare il rischio di nefrotossicità in alcuni pazienti.
Tuttavia, nei pazienti che hanno ricevuto in contemporanea ciclosporine o aminoglicosidi, AmBisome è stato associato ad una significativa minor tossicità in comparazione con l'amfotericina B.NoteAmBisome non è fisicamente compatibile con soluzioni saline e non deve essere somministrato con altri farmaci o elettroliti.Un eventuale catetere venoso permanente deve essere ripulito con Destrosio al 5% prima dell’infusione di AmBisome.
Se ciò non fosse possibile, utilizzare un’altra via.
04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina.
Studi di teratogenesi in ratti e conigli hanno dimostrato che AmBisome non ha un potenziale teratogenico in queste specie.Infezioni fungine sistemiche sono state trattate con successo in caso di gravidanza, senza effetti sul feto, ma il numero dei casi indagati è limitato.
Non si sa se AmBisome è escreto con il latte umano.La sicurezza di AmBisome durante la gravidanza e l’allattamento non è stata determinata.Pertanto AmBisome andrebbe usato in gravidanza o durante l’allattamento solo se i benefici della terapia giustificano i potenziali rischi.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina.
Gli effetti di AmBisome sulla capacità di guidare e/o usare macchine non è stata investigata.Alcuni degli effetti indesiderati di AmBisome presentati di seguito possono influenzare l'abilità di guidare ed usare macchine, tuttavia, la condizione della maggior parte dei pazienti trattati con AmBisome preclude loro la possibilità di guidare un'auto o di operare con veicoli.
04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina.
Generalmente, l'incidenza di reazioni avverse note che si manifesta durante la terapia con amfotericina B è alta.
Dati integrati da studi clinici randomizzati controllati che confrontano AmBisome con amfotericina B condotti in più di 1000 pazienti, dimostrano che le reazioni avverse sono state considerevolmente meno severe e meno frequenti nei pazienti trattati con AmBisome in confronto con quelli trattati con amfotericina B convenzionale.
In due studi in doppio cieco, comparativi, i pazienti trattati con AmBisome hanno sperimentato una significativa minore incidenza delle reazioni relate all'infusione, a confronto con i pazienti trattati con amfotericina convenzionale o amfotericina in complessi lipidici.
Le minori reazioni relate all'infusione includono uno o più dei seguenti sintomi: dolore lombare e/o tensione o dolore al petto, dispnea, broncospasmo, rossore, tachicardia, e ipotensione, che si risolvono rapidamente quando l'infusione viene interrotta.
Queste reazioni possono non verificarsi con le dosi successive o quando l'infusione viene rallentata (oltre 2 ore) (vedi Speciali precauzioni per l'uso per la prevenzione di queste reazioni).Le seguenti reazioni avverse sono state attribuite ad AmBisome.
L'incidenza è basata sull'analisi dei dati integrati di 688 pazienti trattati con AmBisome:>10% febbre, freddo/brividi, ipokaliemia, nausea, vomito<10% a
>1% aumento della creatinina, aumento del BUN.
Ipomagnesemia, ipocaliemia, iperglicemia, iponatremia, aumento della fosfatasi alcalina, bilirubinemia, anormalità della funzionalità epatica, diarrea, dolore addominale, dispnea, rossore/vasodilatazione, mal di testa, dolore lombare, dolore al petto, tachicardia, ipotensione, rash< 1% a
>0,1% convulsioni, broncospasmo, trombocitopenia, reazione anafilattoide.La nefrotossicità si manifesta in certo grado con l'amfotericina B convenzionale, in molti pazienti che ricevono il farmaco per via endovenosa.
In due studi in doppio cieco, l'incidenza di nefrotossictà con AmBisome (come misurato dall'aumento della creatinina serica più grande di 2 volte rispetto al basale) è approssimativamenete metà di quello riportato per l'amfotericina convenzionale o per l'amfotericina in complesso lipidico.In aggiunta, ai rari rapporti post-marketing di reazioni anafilattoidi, sono state ricevute occasionali segnalazioni di reazioni allergiche meno severe in associazione con AmBisome, tra cui molto raramente segnalazioni di angioedema.
04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina.
La tossicità di AmBisome causata da sovradosaggio non è stata definita.
Dosi ripetute giornaliere fino a 10mg/kg in pazienti pedriatici e di 15mg/kg in pazienti adulti sono state somministrate in studi clinici senza la segnalazione di tossicità dose dipendente.Nel caso di sospetto sovradosaggio, sospendere immediatamente la terapia: monitorare attentamente lo stato clinico, incluse le funzioni cardiorespiratorie, renali ed epatiche, lo stato ematologico, gli elettroliti, ecc.; somministrare, se necessario, una terapia di supporto.L'emodialisi o la dialisi peritoneale non sembrano influenzare l'eliminazione di AmBisome.
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina.
05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina.
L’AmBisome (amfotericina B liposomiale liofilizzata) esplica la sua attività antimicotica in quanto permette una diversa e migliore diffusione nell’organismo dell’amfotericina B.L’amfotericina B è un antibiotico antimicotico, polienico prodotto dallo Streptomyces Nodosus, che ha mostrato in vitro un’alta attività contro molte specie di funghi.La maggior parte di Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Candida sp., Blastomyces dermatidis, Rhodotorula, Cryptococcus neoformas, Sporothrix Schenckii,Mucor mucedo e Aspergillus fumigatus, sono inibiti da concentrazioni di amfotericina B comprese tra 0,03 e 1 mg/ml.L’amfotericina B ha effetti nulli o minimi su batteri e virus, è fungistatica o fungicida a seconda della concentrazione raggiunta nei fluidi corporei e la suscettibilità del fungo.Il farmaco agisce legandosi agli steroli della membrana cellulare fungina provocando una variazione nella permeabilità della membrana, che permette la fuoriuscita di una varietà di piccole molecole.I liposomi sono vescicole sferiche formate da varie sostanze simili ai fosfolipidi.La frazione lipofila dell’amfotericina consente al farmaco di essere incorporato nella membrana a doppio strato di liposomi.L’ introduzione nell’organismo di amfotericina B veicolata da liposomi particolarmente studiati e realizzati all’uopo, permette di ottenere,rispetto all’amfotericina B tradizionale, una diversa biodistribuzione e, quindi, biodisponibilità.
05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina.
Il profilo farmacocinetico di AmBiusome, sulla base delle concentrazioni plasmatiche totali di amfotericina B, è stato determinato in pazienti affetti da cancro con neutropenia febbrile e pazienti sottoposti a trapianto di midollo che avevano ricevuto da 1,0 a 7,5 mg/kg/die di AmBisome con una infusione della durata di 1 ora da 3 a 20 giorni.
AmBisome ha un profilo di farmacocinetica significativamente differente da quello riportato in letteratura per le presentazioni convenzionali di amfotericina B, con una più alta concentrazione plasmatica di amfotericina B (Cmax) e una aumentata esposizione (AUC0-24) rispetto alla amfotericina B convenzionale.
Dopo la prima e l'ultima dose i parametri farmacocinetici di AmBisome (media ± deviazione standard) variavano tra:Cmax : 7,3 mg/ml (±3,8) a 83,7 mg/ml (± 43,0)T 1/2 : 6,3 hr (±2.0) a 10,7 hr (±6,4)AUC 0-24 27 m.hr/ml (±14) a 555 m.hr/ml (±311)Clearance(Cl): 11 ml/hr/kg (±6) a 51 ml/hr/kg (±44)Volume di distribuzione (Vss): 0,10 l/kg (±0.07) a 0,44 l/kg (± 0,27)I valori farmacocinetici minimo e massimo non necessariamente derivano dalla dose più bassa e più alta rispettivamente.
In seguito alla somministrazione di AmBisome lo steady state è stato raggiunto velocemente (generalmente entro 4 giorni di somministrazione).
La farmacocinetica in seguito alla prima dose appare non lineare tale che le concentrazioni seriche sono più alte che proporzionali all'aumento di dose.
Questo responso non proporzionale alla dose si ritiene sia dovuto alla saturazione della clearance reticoloendoteliale di AmBisome.
Non ci sono significativi accumuli di farmaco nel plasma in seguito alla somministrazione ripetuta da 1 a 7,5 mg/kg/die.Il volume di distribuzione al giorno 1 e allo steady state suggerisce che c'è un'ampia distribuzione tissutale di AmBisome.
Dopo somministrazioni ripetute di AmBisome il tempo di semivita di eliminazione finale (t1/2b) è circa 7 ore.
A causa della dimensione dei liposomi non c'è filtrazione glomerulare ed eliminazione renale di AmBisome, perciò si evita l'interazione dell'amfotericina B con le cellule dei tubuli distali e si riduce la potenziale nefrotossicità vista con le presentazioni di amfotericina convenzionale.Insufficienza RenaleL'effetto dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica di AmBisome non è stato studiato formalmente.
I dati suggeriscono che non è necessario nessun aggiustamento della dose nei pazienti che sono sottoposti a emodialisi o procedure di filtrazione, tuttavia, la somministrazione di AmBisome dovrebbe essere evitata durante le procedure.
05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina.
La tossicità acuta a seguito di somministrazione e.v.
di una singola dose di amfotericina B, si riduce di 20 volte se la stessa dose viene somministrata sotto forma di AmBisome.Nel topo C57BL/6 la DL50 dell’AmBisome dopo singola somministrazione e.v.
è superiore ai 40 mg/kg, mentre quella dell’amfotericina B è di circa 2 mg/kg.Negli studi di tossicità subacuta nel cane (1 mese), nel coniglio (1 mese) e nel ratto (3 mesi) a dosi uguali o, inferiori alle dosi terapeutiche di 1 o 3 mg/kg/die, gli organi bersaglio della tossicità sono stati il fegato e i reni, entrambi conosciuti come organi bersaglio dell'amfotericina B.Non sono stati condotti studi di carcinogenesi con AmBisome.Nessun effetto tossico è stato osservato sulle capacità riproduttive nei ratti.In conclusione, l’AmBisome non è un nuovo principio attivo, ma piuttosto una nuova preparazione farmaceutica realizzata per migliorare l’efficacia e ridurre la tossicità nell’amfotericina B.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina.
06.1 Eccipienti - Inizio Pagina.
Saccarosiomg900Lecitina di soia (idrogenata)mg213Distearoil-lecitina mg 84Colesterinamg 52Alfatocoferolomg0,64Sodio succinato esaidratomg27(pari a sodio succinato anidro mg 16,2)
06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina.
AmBisome è incompatibile con soluzioni saline e non deve essere somministrato con altri farmaci o elettroliti
06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina.
30 mesi dalla data di fabbricazione se conservato correttamente a confezionamento integro.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina.
ImmagazzinamentoI flaconi sigillati di polvere liofilizzata devono essere conservati ad una temperatura di 2-8°C, protetti dalla luce.
Non congelare.Precauzioni per la conservazione del prodotto concentrato ricostitutitoIl prodotto concentrato ricostituito può essere conservato fino a 24 ore dopo la ricostituzione con acqua alla temperatura di 2-8°C.
Non congelare.Precauzioni per la conservazione del ricostituito diluito con Destrosio al 5%L’infusione di AmBisome deve avere inizio entro 6 ore dalla diluizione con Destrosio 5%.
Non congelareNon conservare flaconi usati parzialmente per futuri pazienti.
06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina.
Flaconi di vetro sterile tipo I USP.
La chiusura consiste in un tappo di gomma butilica di colore grigio, assicurato da una reggetta in alluminio e da un ulteriore tappo a pressione di plastica.Ogni confezione contiene 10 flaconi e 10 filtri individuali da 5 micron.Attenzione: il medicinale è presente in commercio confezionato in flacone da 15ml o da 30 ml: il diverso volume del flacone è la sola differenza esistente tra le 2 confezioni; in particolare il contenuto in Amfotericina B è identico.
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina.
Preparazione della soluzione, ricostituzione del farmacoLeggere attentamente l’intero paragrafo prima di procedere alla preparazioneAmBisome deve essere ricostituito usando acqua sterile per iniezioni (senza agenti batteriostatici).I flaconi di AmBisome contenenti 50 mg di amfotericina vanno preparati come segue:Aggiungere 12 ml di acqua sterile per iniezione ad ogni flacone di AmBisome per ottenere una preparazione contenente 4 mg/ml di amfotericina.Agitare vigorosamente i flaconi per almeno 30 secondi per sciogliere completamente AmBisome.Calcolare la quantità necessaria di AmBisome ricostituito (4 mg/ml) per la ulteriore diluizione.La soluzione da infondere che deve avere una diluizione 0,5 mg di amfotericina per ml è ottenuta per diluizione con 7 parti in volume di Destrosio al 5% per infusione.Aspirare il volume calcolato di AmBisome ricostituito in una siringa sterile.
Utilizzando il filtro da 5 micron fornito, introdurre la preparazione di AmBisome in un contenitore sterile contenente il giusto quantitativo di Destrosio al 5% per iniezione.AttenzioneNon ricostituire il liofilizzato con soluzioni saline o aggiungere sali al concentrato ricostituito o mischiare con altri farmaci.
L’uso di soluzioni diverse da quella raccomandata o la presenza di agenti batteriostatici può causare la precipitazione di AmBisome.
Non usare il materiale in presenza di precipitazioni o agenti esterni.
L’asepsi deve essere rigorosamente rispettata in tutte le operazioni poiché nessun agente protettivo o batteriostatico è presente in AmBisome o nel materiale raccomandato per la ricostituzione.
Usare solo acqua sterile per iniezione per eseguire la ricostituzione del preparato.
Usare solo destrosio per iniezione al 5% per diluire il ricostituito fino alla giusta concentrazione per l’infusione.
Un filtro a membrana in linea può essere usato per l’infusione endovenosa di AmBisome a patto che i pori del filtro non abbiano diametro inferiore a 1,0 micron.
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.
Gilead Sciences S.r.l.
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina.
AIC n° 028581015
09.0 REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO - Inizio Pagina.
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10.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina.
28 ottobre 1994
11.0 TABELLA DI APPARTENENZA DPR 309/90 - Inizio Pagina.
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12.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina.
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