A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

INVANZ
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

INVANZ 1 G POLVERE PER CONCENTRATO PER SOLUZIONE PER INFUSIONE


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni flaconcino contiene 1,0 g di ertapenem.

Eccipiente con effetto noto: Ogni dose da 1,0 g contiene circa 6,0 mEq di sodio (circa 137 mg).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Polvere di colore bianco-biancastro.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Trattamento:

INVANZ è indicato nei pazienti pediatrici (di età compresa tra 3 mesi e 17 anni) e negli adulti per il trattamento delle seguenti infezioni quando sono causate da batteri con sensibilità accertata o molto probabile ad ertapenem e quando è richiesta la terapia parenterale (vedere paragrafi 4.4 e 5.1):

- Infezioni intraddominali

- Polmonite acquisita in comunità

- Infezioni ginecologiche acute

- Infezioni della cute e dei tessuti molli del piede diabetico (vedere paragrafo 4.4)

Prevenzione:

INVANZ è indicato negli adulti per la profilassi dell’infezione del sito chirurgico dopo chirurgia colorettale elettiva (vedere paragrafo 4.4).

Riferirsi alle linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.


04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Trattamento

Adulti e adolescenti (di età compresa tra 13 e 17 anni):

La dose di INVANZ è di 1 grammo (g) somministrato una volta al giorno per via endovenosa (vedere paragrafo 6.6).

Neonati e bambini (di età compresa tra 3 mesi e 12 anni):

La dose di INVANZ è di 15 mg/kg due volte al dì (non superare 1 g/die) per via endovenosa (vedere paragrafo 6.6).

Prevenzione

Adulti: la dose raccomandata per la prevenzione delle infezioni del sito chirurgico dopo chirurgia colorettale elettiva è di 1 g somministrato in dose singola endovenosa che deve essere completata entro 1 ora prima della incisione chirurgica.

Popolazione pediatrica:

La sicurezza e l’efficacia di INVANZ nei bambini di età inferiore a 3 mesi non sono state ancora accertate. Non ci sono dati disponibili.

Compromissione renale:

INVANZ può essere utilizzato per il trattamento delle infezioni in pazienti adulti con compromissione renale da lieve a moderata. Non è necessario aggiustare la dose per i pazienti con clearance della creatinina > 30 ml/min/1,73 m². I dati disponibili su sicurezza ed efficacia di ertapenem in pazienti con compromissione renale grave non permettono di stabilire una dose raccomandata. Ertapenem non deve pertanto essere utilizzato in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2). Non vi sono dati nei bambini e negli adolescenti con compromissione renale.

Pazienti in emodialisi:

I dati disponibili su sicurezza ed efficacia di ertapenem in pazienti emodializzati non permettono di stabilire una dose raccomandata. Ertapenem non deve pertanto essere utilizzato in questi pazienti.

Compromissione epatica:

Non si raccomanda l’aggiustamento della dose in pazienti con alterata funzione epatica (vedere paragrafo 5.2).

Anziani:

Deve essere somministrata la dose consigliata di INVANZ, ad eccezione dei casi di compromissione renale grave (vedere paragrafo Compromissione renale).

Modo di somministrazione

Somministrazione endovenosa: l’infusione di INVANZ deve essere effettuata in un periodo di 30 minuti.

La terapia con INVANZ dura normalmente da 3 a 14 giorni, ma può variare a seconda del tipo e della gravità dell’infezione e del patogeno(i) responsabile(i). Quando indicato dal punto di vista clinico, si può passare ad un agente antibatterico orale adeguato, se si è osservato un miglioramento clinico.

Per le istruzioni sulla preparazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.


04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

- Ipersensibilità alla sostanza attiva o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1

- Ipersensibilità accertata a qualsiasi altro agente antibatterico carbapenemico

- Ipersensibilità grave (per es.: reazione anafilattica, reazione cutanea grave) a qualsiasi altro tipo di agente antibatterico beta-lattamico (per es.: penicilline o cefalosporine).


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Ipersensibilità:

In pazienti in terapia con beta-lattamici sono state segnalate reazioni di ipersensibilità (anafilattiche) serie ed occasionalmente fatali. Tali reazioni sono più probabili in individui con storia di sensibilità a più allergeni. Prima di iniziare la terapia con ertapenem si deve condurre un’anamnesi accurata per accertare la presenza di precedenti reazioni di ipersensibilità verso penicilline, cefalosporine, altri beta-lattamici ed altri allergeni (vedere paragrafo 4.3). In caso di reazione allergica ad ertapenem (vedere paragrafo 4.8), sospendere immediatamente la terapia. Le reazioni anafilattiche serie richiedono un trattamento di urgenza.

Superinfezione:

L’uso prolungato di ertapenem può dar luogo alla proliferazione di organismi non sensibili. È essenziale una ripetuta valutazione delle condizioni del paziente. Qualora si verifichi superinfezione nel corso della terapia, devono essere prese misure adeguate.

Colite associata ad antibiotici:

La colite associata ad antibiotici e la colite pseudomembranosa sono state riportate con ertapenem e può variare in intensità da lieve a potenzialmente letale. Pertanto, è importante prendere in considerazione questa diagnosi in pazienti che presentano diarrea a seguito della somministrazione di agenti antibatterici. Si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con INVANZ e l’istituzione di un trattamento specifico per Clostridium difficile. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscono la peristalsi.

Convulsioni:

Nel corso di studi clinici sono stati segnalati episodi convulsivi in pazienti adulti durante la terapia con ertapenem (1 g in monosomministrazione giornaliera) o nel periodo di follow-up di 14 giorni. Gli episodi convulsivi si sono verificati più comunemente in pazienti anziani ed in pazienti con anamnesi positiva per disordini del sistema nervoso centrale (SNC) (per es. lesioni cerebrali o storia di convulsioni) e/o funzione renale compromessa. Simili osservazioni sono state fatte in condizioni di fase post-marketing.

Uso concomitante con acido valproico:

L’uso concomitante di ertapenem e acido valproico/valproato di sodio non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Esposizione sub ottimale:

Sulla base dei dati disponibili non si può escludere che nei pochi casi di interventi chirurgici di durata superiore a 4 ore i pazienti potrebbero essere esposti a concentrazioni subottimali di ertapenem e di conseguenza ad un rischio di potenziale fallimento terapeutico. In questi casi inusuali si deve pertanto agire con cautela.

Eccipiente:

Questo farmaco contiene circa 6,0 mEq (circa 137 mg) di sodio per dose da 1,0 g, e ciò deve essere preso in considerazione dai pazienti in regime dietetico con restrizione sodica.

Considerazioni per l’uso in popolazioni particolari:

L’esperienza sull’uso dell’ertapenem nel trattamento di infezioni gravi è limitata. Negli studi clinici per il trattamento della polmonite acquisita in comunità, negli adulti, il 25% dei pazienti valutabili trattati con ertapenem erano affetti da patologia grave (definita da un indice di gravità della polmonite > III). In uno studio clinico per il trattamento delle infezioni ginecologiche acute, negli adulti, il 26% delle pazienti valutabili trattate con ertapenem erano affette da patologia grave (definita da una temperatura ≥ 39°C e/o batteriemia); dieci pazienti avevano una batteriemia. Fra i pazienti valutabili trattati con ertapenem in uno studio clinico per il trattamento delle infezioni intraaddominali, negli adulti, il 30% era affetto da peritonite generalizzata ed il 39% da infezioni di siti diversi dall’appendice inclusi stomaco, duodeno, intestino tenue, colon e cistifellea; il numero di pazienti arruolati valutabili con punteggi APACHE II ≥ 15 è stato limitato e l’efficacia in questi pazienti non è stata accertata.

L’efficacia di INVANZ nel trattamento della polmonite acquisita in comunità dovuta a Streptococcus pneumoniae penicillino-resistente non è stata accertata.

L’efficacia di ertapenem nel trattamento delle infezioni del piede diabetico con osteomielite concomitante non è stata accertata.

L’esperienza con ertapenem nei bambini di età inferiore ai due anni è relativamente limitata. In questo gruppo di età, deve essere posta particolare attenzione all’accertamento della sensibilità ad ertapenem del(i) microrganismo(i) responsabile(i) dell’infezione. Non vi sono dati nei bambini al di sotto dei 3 mesi.


04.5 Interazioni - Inizio Pagina

È improbabile che si verifichino interazioni dovute all’inibizione della clearance mediata dalla glicoproteina P o della clearance dei medicinali mediata dal CYP (vedere paragrafo 5.2).

Quando l’acido valproico è stato co-somministrato con agenti carbapenemici sono state riportate diminuzioni dei livelli sierici di acido valproico che possono scendere al disotto del range terapeutico. I ridotti livelli sierici di acido valproico possono portare ad un inadeguato controllo delle convulsioni; pertanto l’uso concomitante di ertapenem e acido valproico/valproato di sodio non è raccomandato e devono essere prese in considerazione terapie antibatteriche o anticonvulsivanti alternative.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Gravidanza:

Non sono stati effettuati studi adeguati e ben controllati sulle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non evidenziano effetti dannosi diretti o indiretti a carico di gravidanza, sviluppo embrio-fetale, parto o sviluppo postnatale. Ertapenem non deve essere tuttavia usato in gravidanza a meno che il potenziale beneficio non superi il possibile rischio per il feto.

Allattamento:

Ertapenem è escreto nel latte materno. A causa delle potenziali reazioni avverse sul bambino, le madri non devono allattare durante la terapia con ertapenem.

Fertilità:

Non ci sono studi adeguati e ben controllati per quanto riguarda l’effetto dell’uso di ertapenem sulla fertilità in uomini e donne. Studi preclinici non indicano effetti pericolosi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

INVANZ può influenzare la capacità dei pazienti di guidare veicoli o usare macchinari. I pazienti devono essere informati che con l’uso di INVANZ sono stati segnalati capogiro e sonnolenza (vedere paragrafo 4.8).


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Riassunto del profilo di sicurezza

Adulti:

Il numero totale di pazienti trattati con ertapenem negli studi clinici è stato superiore a 2.200, dei quali più di 2.150 hanno ricevuto una dose da 1 g di ertapenem. Sono state riportate reazioni indesiderate (reazioni considerate dal ricercatore come possibilmente, probabilmente o certamente correlate all’uso del medicinale) in circa il 20% dei pazienti trattati con ertapenem. La terapia è stata sospesa a causa di reazioni indesiderate ritenute correlate al farmaco nell’1,3% dei pazienti. In uno studio clinico per la profilassi delle infezioni del sito chirurgico dopo chirurgia colorettale, un ulteriore gruppo di 476 pazienti è stato trattato con una dose singola di 1 g di ertapenem prima di essere sottoposto a chirurgia.

Per i pazienti ai quali è stato somministrato solo INVANZ, le reazioni avverse più comuni riportate durante la terapia o durante i 14 giorni di follow-up successivi all’interruzione del trattamento sono state: diarrea (4,8%), complicazioni alla vena perfusa (4,5%) e nausea (2,8%).

Per i pazienti ai quali è stato somministrato solo INVANZ, gli scostamenti dalla norma dei valori di laboratorio più frequentemente riportati e i loro rispettivi tassi di incidenza durante la terapia più il follow-up per 14 giorni dopo l’interruzione del trattamento sono stati: aumento di ALT (4,6%), AST (4,6%), fosfatasi alcalina (3,8%) e conta delle piastrine (3,0%).

Popolazione pediatrica (di età compresa tra 3 mesi e 17 anni):

Il numero totale di pazienti trattati con ertapenem negli studi clinici è stato di 384. Il profilo globale di sicurezza è paragonabile a quello dei pazienti adulti. Le reazioni avverse (cioè, considerate dal ricercatore come possibilmente, probabilmente o certamente correlate al farmaco) sono state riportate in circa il 20,8% dei pazienti trattati con ertapenem. Il trattamento è stato interrotto a causa di reazioni avverse nello 0,5% dei pazienti.

Per i pazienti ai quali è stato somministrato solo INVANZ, le reazioni avverse più comuni riportate durante la terapia più il follow-up per i 14 giorni successivi all’interruzione del trattamento sono state: diarrea (5,2%) e dolore nel sito di infusione (6,1%).

Per i pazienti ai quali è stato somministrato solo INVANZ, gli scostamenti dalla norma dei valori di laboratorio più frequentemente riportati e i loro rispettivi tassi di incidenza durante la terapia più il follow-up per 14 giorni dopo l’interruzione del trattamento sono stati: diminuzioni della conta dei neutrofili (3,0%) ed aumenti di ALT (2,9%) e AST (2,8%).

Tabella delle reazioni avverse:

Per i pazienti ai quali è stato somministrato solo INVANZ, sono state riportate, durante la terapia o durante i 14 giorni di follow-up successivi all’interruzione del trattamento, le seguenti reazioni avverse: comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

  Adulti da 18 anni in poi Bambini ed adolescenti (da 3 mesi a 17 anni)
Infezioni e infestazioni Non comune: candidiasi orale, candidiasi, infezione fungina, enterocolite pseudomembranosa, vaginite  
Raro: polmonite, dermatomicosi, infezione delle ferite chirurgiche, infezione del tratto urinario
Patologie del sistema emolinfopoietico Raro: neutropenia, trombocitopenia  
Disturbi del sistema immunitario Raro: allergia  
Non nota: anafilassi incluse reazioni anafilattoidi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune: anoressia  
Raro: ipoglicemia
Disturbi psichiatrici Non comune: insonnia, confusione Non nota: stato mentale alterato (inclusa aggressività)
Raro: agitazione, ansia, depressione
Non nota: stato mentale alterato (incluse aggressività, delirio, disorientamento, modificazioni dello stato mentale)
Patologie del sistema nervoso Comune: cefalea Non comune: cefalea
Non comune: capogiro, sonnolenza, disgeusia, convulsioni (vedere paragrafo 4.4) Non nota: allucinazioni
Raro: tremore, sincope
Non nota: allucinazioni, discinesia, mioclono, disturbi dell’andatura
Patologie dell’occhio Raro: disturbo della sclera  
Patologie cardiache Non comune: bradicardia sinusale  
Raro: aritmia, tachicardia
Patologie vascolari Comune: complicazione a carico della vena perfusa, flebite/tromboflebite Non comune: vampate, ipertensione
Non comune: ipotensione
Raro: emorragia, aumento della pressione arteriosa
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune: dispnea, disturbo faringeo  
Raro: congestione nasale, tosse, epistassi, rantoli/ronchi, sibili respiratori
Patologie gastrointestinali Comune: diarrea, nausea, vomito Comune: diarrea
Non comune: stipsi, rigurgito acido, bocca secca, dispepsia, dolore addominale Non comune: alterazione del colore delle feci, melena
Raro: disfagia, incontinenza fecale, peritonite pelvica
Patologie epatobiliari Raro: colecistite, ittero, disturbo epatico  
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune: eruzione cutanea, prurito Comune: dermatite da pannolino
Non comune: eritema, orticaria Non comune: eritema, eruzione cutanea, petecchie
Raro: dermatite, desquamazione,
Non nota: eruzione cutanea da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome di Dress)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Raro: crampi muscolari, dolore alla spalla  
Non nota: debolezza muscolare
Patologie renali e urinarie Raro: insufficienza renale, insufficienza renale acuta  
Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali Raro: aborto  
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Raro: sanguinamento genitale  
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Non comune: stravaso, astenia/faticabilità, febbre, edema/gonfiore, dolore toracico Comune: dolore nel sito di infusione
Raro: indurimento del sito di iniezione, malessere Non comune: bruciore nel sito di infusione, prurito nel sito di infusione, eritema nel sito di infusione, calore nel sito di infusione
Esami diagnostici
Chimica Comune: aumenti di ALT, AST, fosfatasi alcalina Comune: aumenti di ALT e AST
Non comune: aumenti di bilirubina sierica totale, bilirubina sierica diretta, bilirubina sierica indiretta, creatinina sierica, urea sierica, glucosio sierico
Raro: diminuzioni di bicarbonato sierico, creatinina sierica, e potassio sierico; aumenti di LDH sierica, fosforo sierico, potassio sierico
Ematologia Comune: aumento della conta delle piastrine Comune: diminuzioni della conta dei neutrofili
Non comune: diminuzioni di leucociti, conta delle piastrine, neutrofili multinucleati, emoglobina ed ematocrito; aumenti di eosinofili, tempo di tromboplastina parziale attivata, tempo di protrombina, neutrofili multinucleati, e leucociti Non comune: aumenti della conta delle piastrine, del tempo di tromboplastina parziale attivata, del tempo di protrombina, diminuzioni dell’emoglobina
Raro: diminuzione dei linfociti; aumenti di neutrofili a nastro, linfociti, metamielociti, monociti, mielociti; linfociti atipici
Analisi delle urine Non comune: aumenti di batteri urinari, leucociti urinari, cellule epiteliali urinarie, ed emazie urinarie; presenza di lieviti urinari  
Raro: aumento dell’urobilinogeno
Miscellanea Non comune: positività per la tossina del Clostridium difficile  

04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con ertapenem. È improbabile che si verifichino casi di sovradosaggio con ertapenem. La somministrazione endovenosa di 3 g di ertapenem al giorno per 8 giorni a volontari sani adulti non ha causato rilevanti episodi di tossicità. Negli studi clinici negli adulti, la somministrazione accidentale di dosi fino a 3 g in un giorno non ha causato reazioni avverse clinicamente rilevanti. Negli studi clinici pediatrici, una dose singola per via endovenosa (EV) di 40 mg/kg fino ad un massimo di 2 g non ha dato luogo a fenomeni di tossicità.

In caso di sovradosaggio, si deve tuttavia sospendere il trattamento con INVANZ ed instaurare misure terapeutiche generali di supporto fino all’eliminazione renale del farmaco.

Ertapenem può essere parzialmente eliminato tramite emodialisi (vedere paragrafo 5.2); non sono tuttavia disponibili informazioni sull’uso dell’emodialisi nel trattamento del sovradosaggio.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico, carbapenemi. Codice ATC: J01DH03.

Meccanismo di azione:

Ertapenem inibisce la sintesi della parete batterica a seguito dell’adesione alle proteine leganti la penicillina (PBP). In Escherichia coli, l’affinità più forte è verso le PBP 2 e 3.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD):

In linea con gli altri agenti antimicrobici betalattamici, è stato dimostrato che il parametro che fornisce la migliore correlazione con l’efficacia negli studi preclinici di PK/PD è il numero di volte in cui la MIC di ertapenem è superiore a quella dell’organismo infettante.

Meccanismo di resistenza:

Per le specie considerate sensibili ad ertapenem la resistenza è risultata non comune negli studi di sorveglianza condotti in Europa. Negli isolati resistenti, la resistenza ad altri agenti antibatterici della classe dei carbapenemici è stata osservata in alcuni ma non in tutti gli isolati. Ertapenem è pienamente stabile all’idrolisi da parte della maggioranza delle classi di beta-lattamasi, incluse le penicillinasi, le cefalosporinasi e le betalattamasi a spettro esteso, ma non delle metallo-betalattamasi.

Gli stafilococchi meticillino-resistenti e gli enterococci sono resistenti ad ertapenem a causa della non sensibilità al target PBP; P. aeruginosa ed altri batteri non-fermentanti sono generalmente resistenti, probabilmente a causa della penetrazione limitata e dell’efflusso attivo.

La resistenza nelle Enterobacteriaciae non è comune e ertapenem è generalmente attivo nei confronti di quelle dotate di beta-lattamasi a spettro esteso (ESBLs). La resistenza può tuttavia essere osservata quando le ESBL o altre potenti beta-lattamasi (ad es. i tipi AmpC) sono presenti insieme ad una riduzione della permeabilità, derivante dalla perdita di una o più porine esterne di membrana, o con upregolazione dell’efflusso. La resistenza può anche emergere attraverso l’acquisizione di betalattamasi con significativa attività di idrolizzazione dei carpapenemici (ad es. metallo-beta-lattamasi IMP e VIM o i tipi KPC), sebbene questi ultimi siano rari.

Il meccanismo d’azione di ertapenem differisce da quello di altre classi di antibiotici come chinoloni, aminoglicosidi, macrolidi e tetracicline. Non vi è resistenza crociata basata sul target fra ertapenem e queste sostanze. I microrganismi possono tuttavia mostrare una resistenza nei confronti di più di una classe di agenti antibatterici quando il meccanismo è, o include, l’impermeabilità ad alcuni composti e/o una pompa di efflusso.

Breakpoint:

Gli EUCAST MIC breakpoint sono i seguenti:

Enterobacteriacea: S ≤ 0,5 mg/l e R > 1 mg/l

Streptococcus A,B,C,G: S ≤ 0,5 mg/l e R > 0,5 mg/l

Streptococcus pneumoniae: S ≤ 0,5 mg/l e R > 0,5 mg/l

Haemophilus influenzae: S ≤ 0,5 mg/l e R > 0,5 mg/l

M. catarrhalis: S ≤ 0,5 mg/l e R > 0,5 mg/l

Anaerobi Gram negativi: S ≤ 1 mg/l e R > 1 mg/l

Speci non relative ai breakpoint: S ≤ 0,5 mg/l e R > 1 mg/l

(N.B: la sensibilità degli stafilococchi all’ertapenem viene dedotta dalla sensibilità alla meticillina)

I medici sono informati che i MIC breakpoint locali, se disponibili, devono essere consultati.

Sensibilità microbiologica:

La prevalenza di resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per specie selezionate ed è auspicabile disporre di informazioni locali sulla resistenza, particolarmente nel caso del trattamento di infezioni gravi. Sono stati segnalati cluster localizzati di infezione da organismi carbapenem-resistenti nell’Unione Europea. Le informazioni che seguono forniscono solo una guida approssimativa sulla probabilità che un microorganismo sia sensibile o meno ad ertapenem.

Specie comunemente sensibili
Aerobi Gram-positivi:
Stafilococchimeticillino-sensibili (incluso Staphylococcus aureus)*
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus pneumoniae*
Streptococcus pyogenes
Aerobi Gram-negativi:
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli*
Haemophilus influenzae*
Haemophilus parainfluenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae*
Moraxella catarrhalis*
Morganella morganii
Proteus mirabilis*
Proteus vulgaris
Serratia marcescens
Anaerobi:
Bacteroides fragilise specie comprese nel gruppo di B. fragilis*
Clostridium sp.(escluso C. difficile)*
Eubacterium sp.*
Fusobacterium sp.*
Peptostreptococcus sp.*
Porphyromonas asaccharolytica*
Prevotella sp.*
Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema
Stafilococchi meticillino-resistenti + #
Organismi a resistenza intrinseca
Aerobi Gram-positivi:
Corynebacterium jeikeium
Enterococchi inclusi Enterococcus faecalise Enterococcus faecium
Aerobi Gram-negativi:
Aeromonas sp
Acinetobacter sp.
Burkholderia cepacia
Pseudomonas aeruginosa
Stenotrophomonas maltophilia
Anaerobi:
Lactobacillus sp.
Altri:
Chlamydia sp.
Mycoplasma sp.
Rickettsia sp.
Legionella sp.

* L’attività è stata dimostrata in misura soddisfacente negli studi clinici.

L’efficacia di INVANZ nel trattamento delle polmoniti acquisite in comunità da Streptococcus pneumoniae penicillino-resistente non è stata accertata.

+ frequenza di resistenza acquisita > 50% in alcuni stati membri

# gli stafilococchi meticillino-resistenti (inclusi MRSA) sono sempre resistenti ai betalattamici.

Informazioni dagli studi clinici

Efficacia negli studi pediatrici:

Ertapenem è stato valutato principalmente per la sicurezza pediatrica e in secondo luogo per l’efficacia in studi comparativi multicentrici randomizzati su pazienti pediatrici da 3 mesi a 17 anni.

La proporzione di pazienti con risposta clinica favorevole alla visita di post trattamento nella popolazione MITT viene mostrata nella tabella sotto riportata:

Patologia Età Ertapenem Ceftriaxone
n/m % n/m %
Polmonite acquisita in comunità (CAP) Dai 3 ai 23 mesi 31/35 88,6 13/13 100,0
Dai 2 ai 12 anni 55/57 96,5 16/17 94,1
Dai 13 ai 17 anni 3/3 100,0 3/3 100,0
 
Patologia Età Ertapenem Ticarcillin/clavulanate
n/m % n/m %
Infezioni intraaddominali (IAI) Dai 2 ai 12 anni 28/34 82,4 7/9 77,8
Dai 13 ai 17 anni 15/16 93,8 4/6 66,7
Infezioni pelviche acute (API) Dai 13 ai 17 anni 25/25 100,0 8/8 100,0

Include 9 pazienti nel gruppo ertapenem (7 CAP e 2 IAI), 2 pazienti nel gruppo ceftriaxone (2 CAP), ed 1 paziente con IAI nel gruppo ticarcillina/clavulanato con batteriemia secondaria al momento dell’ingresso nello studio.


05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Concentrazioni plasmatiche:

Le concentrazioni plasmatiche medie di ertapenem a seguito di una infusione endovenosa singola di 30 minuti di una dose di 1 g in giovani adulti sani (da 25 a 45 anni di età) sono state di 155 mcg /ml (Cmax) a 0,5 ore postdose (alla fine dell’infusione), 9 mcg /ml a 12 ore postdose e 1 microgrammo/ml a 24 ore postdose.

L’area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) di ertapenem negli adulti aumenta in maniera quasi proporzionale alla dose su valori di dose compresi fra 0,5 e 2 g.

Non c’è accumulo di ertapenem negli adulti dopo infusioni endovenose multiple di dosi comprese fra 0,5 e 2 g al giorno.

Le concentrazioni plasmatiche medie di ertapenem dopo un’infusione endovenosa singola di 30 minuti di una dose di 15 mg/kg (fino ad una dose massima di 1 g) in pazienti di età compresa tra 3 e 23 mesi sono state di 103,8 mcg /ml (Cmax) a 0,5 ore dopo la somministrazione della dose (fine della infusione), 13,5 mcg /ml a 6 ore dopo la somministrazione della dose, e 2,5 mcg /ml a 12 ore dopo la somministrazione della dose.

Le concentrazioni plasmatiche medie di ertapenem dopo un’infusione endovenosa singola di 30 minuti di una dose di 15 mg/kg (fino ad una dose massima di 1 g) in pazienti di età compresa tra 2 e 12 anni sono state di 113,2 mcg /ml (Cmax) a 0,5 ore dopo la somministrazione della dose (fine della infusione), 12,8 mcg /ml a 6 ore dopo la somministrazione della dose, e 3,0 mcg /ml a 12 ore dopo la somministrazione della dose.

Le concentrazioni plasmatiche medie di ertapenem dopo un’infusione endovenosa singola di 30 minuti di una dose di 20 mg/kg (fino ad una dose massima di 1 g) in pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni sono state di 170,4 mcg /ml (Cmax) a 0,5 ore dopo la somministrazione della dose (fine della infusione), 7,0 mcg /ml a 12 ore dopo la somministrazione della dose, e 1,1 mcg /ml a 24 ore dopo la somministrazione della dose.

Le concentrazioni plasmatiche medie di ertapenem dopo un’infusione endovenosa di 30 minuti di una dose singola di 1 g in tre pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni sono state di 155,9 mcg /ml (Cmax) a 0,5 ore dopo la somministrazione della dose (fine della infusione), e 6,2 mcg /ml a 12 ore dopo la somministrazione della dose.

Distribuzione:

Ertapenem si lega ampiamente alle proteine plasmatiche umane. In giovani adulti sani (da 25 a 45 anni di età), il legame di ertapenem alle proteine diminuisce, all’aumentare delle concentrazioni plasmatiche, da circa il 95% di farmaco legato ad una concentrazione plasmatica indicativa < 50 mcg /l fino a circa il 92% di farmaco legato ad una concentrazione plasmatica di circa 155 mcg /ml (concentrazione media raggiunta alla fine dell’infusione endovenosa di 1 g).

Il volume di distribuzione (Vdss) di ertapenem negli adulti è di circa 8 litri (0,11 litri/kg) e di circa 0,2 litri/kg in pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 12 anni e di circa 0,16 litri/kg in pazienti pediatrici di età compresa tra 13 e 17 anni.

Le concentrazioni di ertapenem raggiunte nell’adulto nel liquido delle vescicole cutanee per ciascun prelievo al terzo giorno di trattamento con una dose endovenosa di 1 g al giorno hanno mostrato un rapporto fra AUC nel fluido delle vescicole e AUC nel plasma di 0,61.

Studi in-vitro indicano che l’effetto di ertapenem sul legame alle proteine plasmatiche di medicinali con alta affinità di legame (warfarin, etinilestradiolo e noretindrone) è stato di proporzioni ridotte. La variazione nella frazione legata alle proteine è stata < 12% al picco di concentrazione di ertapenem dopo una dose di 1 g di ertapenem. In-vivo, il probenecid (500 mg ogni 6 ore) ha diminuito la frazione plasmatica di ertapenem legata alla fine dell’infusione in persone trattate con una dose endovenosa singola di 1 g da circa il 91% a circa l’87%. Si prevede che gli effetti di questa variazione siano transitori. È improbabile che si verifichi una interazione clinicamente significativa dovuta allo spiazzamento di un altro medicinale da parte di ertapenem o viceversa.

Studi in-vitro indicano che ertapenem non inibisce il trasporto della digossina o della vinblastina mediato dalla glicoproteina P e che ertapenem non è un substrato del trasporto mediato dalla glicoproteina P.

Biotrasformazione:

In giovani adulti sani (da 23 a 49 anni di età), dopo infusione endovenosa di 1 g di ertapenem radiomarcato, la radioattività plasmatica è costituita prevalentemente (94%) da ertapenem. Il metabolita principale di ertapenem è il derivato ad anello aperto formato dall’idrolisi dell’anello beta-lattamico mediata dalla diidropeptidasi-I.

Studi in-vitro su microsomi epatici umani indicano che ertapenem non inibisce il metabolismo mediato dalle sei isoforme principali del CYP: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4.

Eliminazione:

A seguito della somministrazione endovenosa di una dose di 1 g di ertapenem radiomarcato a giovani adulti sani (da 23 a 49 anni di età), si rinviene circa l’80% del farmaco nelle urine ed il 10% nelle feci. Dell’80% rinvenuto nelle urine, circa il 38% è escreto come ertapenem immodificato e circa il 37% come metabolita ad anello aperto.

Nei giovani adulti sani (da 18 a 49 anni di età) e nei pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni ai quali è stata somministrata una dose endovenosa di 1 g, l’emivita plasmatica è di circa 4 ore. L’emivita plasmatica media nei bambini di età compresa tra 3 mesi e 12 anni è di circa 2,5 ore. Le concentrazioni medie di ertapenem nelle urine sono state superiori a 984 mcg /ml in un periodo da 0 a 2 ore dopo la dose e superiori a 52 mcg /ml durante un periodo da 12 a 24 ore dopo la somministrazione.

Popolazioni speciali

Sesso:

Le concentrazioni plasmatiche di ertapenem sono paragonabili negli uomini e nelle donne.

Anziani:

Le concentrazioni plasmatiche di ertapenem dopo una dose endovenosa di 1 g e 2 g sono leggermente maggiori (circa 39% e 22%, rispettivamente) negli anziani sani (≥ 65 anni) in confronto ai giovani adulti (< 65 anni). In assenza di compromissione renale grave, nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Pazienti pediatrici:

Le concentrazioni plasmatiche di ertapenem dopo una dose da 1 g in monosomministrazione giornaliera per via endovenosa sono paragonabili nei pazienti pediatrici di età compresa tra i 13 e i 17 anni e negli adulti.

Dopo una dose da 20 mg/kg (fino ad una dose massima di 1 g), i valori dei parametri di farmacocinetica nei pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni sono risultati in generale paragonabili a quelli riscontrati in giovani adulti sani. Per fornire una stima sui dati di farmacocinetica nell’ipotesi che tutti i pazienti appartenenti a questo gruppo di età siano stati trattati con una dose di 1 g, i dati di farmacocinetica sono stati calcolati aggiustando per una dose da 1 g, assumendo una ipotesi di linearità. Un confronto dei risultati mostra che una dose di 1 g di ertapenem in monosomministrazione giornaliera raggiunge un profilo farmacocinetico paragonabile a quello degli adulti nei pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni. I rapporti (da 13 a 17 anni/adulti) per AUC, concentrazione alla fine della infusione e concentrazione al valore mediano dell’intervallo di dose sono stati di 0,99, 1,20, e 0,84, rispettivamente.

Le concentrazioni plasmatiche al valore mediano dell’intervallo di dose dopo una dose singola di ertapenem da 15 mg/kg per via endovenosa in pazienti di età compresa tra 3 mesi e 12 anni sono state paragonabili alle concentrazioni plasmatiche al valore mediano dell’intervallo di dose dopo una dose di 1 g in monosomministrazione giornaliera endovenosa negli adulti (vedere paragrafo Concentrazioni plasmatiche). La clearance plasmatica (ml/min/kg) di ertapenem in pazienti di età compresa tra 3 mesi e 12 anni è all’incirca 2 volte superiore a quella riscontrata negli adulti. Alla dose di 15 mg/kg, il valore dell’AUC e delle concentrazioni plasmatiche al valore mediano dell’intervallo di dose in pazienti di età compresa tra 3 mesi e 12 anni sono stati paragonabili a quelli riscontrati in giovani adulti sani trattati con una dose di ertapenem da 1 g endovena.

Compromissione epatica:

La farmacocinetica di ertapenem nei pazienti con compromissione epatica non è stata determinata. Poichè il metabolismo epatico di ertapenem è limitato, non è previsto che la sua farmacocinetica venga modificata in caso di alterazione della funzione epatica. Perciò, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose in pazienti con alterata funzione epatica.

Compromissione renale:

A seguito di una singola dose endovenosa di 1 g di ertapenem nell’adulto, le AUC di ertapenem in toto (legato e non legato) e di ertapenem non legato sono simili in pazienti con compromissione renale lieve (ClCr 60-90 ml/min/1,73 m²) in confronto a soggetti sani (età 25-82 anni). In confronto a soggetti adulti sani, in pazienti con compromissione renale moderata (ClCr 31-59 ml/min/1,73 m²) le AUC di ertapenem in toto e di ertapenem non legato sono aumentate di circa 1,5 e 1,8 volte, rispettivamente. In confronto a soggetti adulti sani, in soggetti con compromissione renale grave (ClCr 5-30 ml/min/1,73 m²) le AUC di ertapenem in toto e di ertapenem non legato sono aumentate di circa 2,6 volte e 3,4 volte, rispettivamente. In confronto a soggetti sani, nei pazienti emodializzati le AUC di ertapenem in toto e di ertapenem non legato sono aumentate di circa 2,9 e 6,0 volte, rispettivamente, durante l’intervallo fra le sedute di emodialisi. Dopo una dose endovenosa singola di 1 g data immediatamente prima di una seduta di emodialisi, circa il 30% della dose viene rinvenuto nel fluido di dialisi. Non vi sono dati in pazienti pediatrici con compromissione renale.

I dati disponibili su sicurezza ed efficacia di ertapenem in pazienti con compromissione renale in stadio avanzato ed in pazienti emodializzati non permettono di stabilire una dose raccomandata. Ertapenem non deve pertanto essere utilizzato in questi pazienti.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

I dati non clinici non rivelano rischi specifici per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di sicurezza, di farmacologia, di tossicità per somministrazioni ripetute, genotossicità, e tossicità riproduttiva e dello sviluppo. Si sono tuttavia verificate diminuzioni della conta dei neutrofili in ratti ai quali è stato somministrato ertapenem ad alte dosi, un fenomeno non considerato rilevante per la sicurezza.

Non sono stati effettuati studi a lungo termine negli animali per valutare il potenziale cancerogeno di ertapenem.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Sodio bicarbonato (E 500);

Sodio idrossido (E 524) per aggiustare il pH a 7,5


06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non usare solventi o fluidi di infusione contenenti destrosio per ricostituire o somministrare ertapenem.

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali eccetto quelli menzionati nel paragrafo 6.6.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

2 anni.

Dopo ricostituzione:

Le soluzioni diluite devono essere usate immediatamente. Se non vengono usate immediatamente, i tempi di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’operatore. Le soluzioni diluite (circa 20 mg ertapenem/ml) sono stabili dal punto di vista fisico-chimico per 6 ore a temperatura ambiente (25 °C) o per 24 ore tra 2 °C ed 8 °C (in frigorifero). Le soluzioni devono essere usate entro 4 ore dopo essere state rimosse dal frigorifero. Non congelare le soluzioni di INVANZ.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Non conservare al di sopra dei 25 °C.

Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito, vedere paragrafo 6.3.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

Flaconcini in vetro tipo I da 20 ml con tappo in butile grigio e capsula di chiusura in plastica bianca su una fascetta di sicurezza in alluminio.

Fornito in confezioni da 1 flaconcino o 10 flaconcini.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Istruzioni per l’uso:

Da utilizzare una sola volta.

Le soluzioni ricostituite devono essere diluite in una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) subito dopo la preparazione.

Preparazione per somministrazione endovenosa:

INVANZ deve essere ricostituito e successivamente diluito prima della somministrazione.

Adulti e adolescenti (dai 13 ai 17 anni)

Ricostituzione:

Ricostituire il contenuto di un flaconcino di INVANZ da 1 g con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili o con soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) fino ad ottenere una soluzione ricostituita di circa 100 mg/ml. Agitare bene per dissolvere (vedere paragrafo 6.4.)

Diluizione:

Per una sacca di diluente da 50 ml: per una dose da 1 g, trasferire immediatamente il contenuto del flaconcino ricostituito in una sacca da 50 ml di una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%); oppure,

Per un flaconcino da 50 ml di diluente: per una dose da 1 g, prelevare 10 ml da un flaconcino da 50 ml di una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) ed eliminare. Trasferire il contenuto del flaconcino ricostituito di INVANZ da 1 g al flaconcino da 50 ml della soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%).

Infusione:

Procedere all’infusione per un periodo di 30 minuti.

Bambini (dai 3 mesi ai 12 anni)

Ricostituzione:

Ricostituire il contenuto di un flaconcino di INVANZ da 1 g con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili o con soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) fino ad ottenere una soluzione ricostituita di circa 100 mg/ml. Agitare bene per dissolvere (vedere paragrafo 6.4.)

Diluizione:

Per una sacca di diluente: trasferire un volume pari a 15 mg/kg di peso corporeo (non superare 1 g/die) in una sacca con una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per una concentrazione finale di 20 mg/ml o meno; oppure,

Per un flaconcino di diluente: trasferire un volume pari a 15 mg/kg di peso corporeo (non superare 1 g/die) in una sacca con soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per una concentrazione finale di 20 mg/ml o meno.

Infusione:

Infondere in 30 minuti.

È stata dimostrata la compatibilità di INVANZ con soluzioni endovenose contenenti eparina sodica e potassio cloruro.

Le soluzioni ricostituite devono essere controllate visivamente prima della somministrazione per verificare la presenza di particelle o alterazioni di colore ove la natura del contenitore lo renda possibile. Le soluzioni di INVANZ variano da incolore a giallo pallido. Le variazioni di colore contenute entro tali limiti non alterano la potenza.

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Merck Sharp & Dohme Limited - Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU - Regno Unito


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

EU/1/02/216/001 - AIC: 035851017

EU/1/02/216/002


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Data della prima autorizzazione: 18 aprile 2002

Data dell’ultimo rinnovo: 22 dicembre 2011


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

27 giugno 2012


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Ultimo aggiornamento: 13/02/2013.
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