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AVASTIN
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

Avastin 25 mg/ml concentrato per soluzione per infusione.


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni ml di concentrato contiene 25 mg di bevacizumab*.

Ogni flaconcino da 4 ml contiene 100 mg di bevacizumab, corrispondenti a 1,4 mg/ml quando diluiti come raccomandato.

Ogni flaconcino da 16 ml contiene 400 mg di bevacizumab, corrispondenti a 16,5 mg/ml quando diluiti come raccomandato.

*Bevacizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto mediante la tecnica del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto cinese.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Concentrato per soluzione per infusione.

Liquido di aspetto da limpido a leggermente opalescente e da incolore a marrone chiaro.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Bevacizumab in associazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma metastatico del colon e del retto.

Bevacizumab in associazione con paclitaxel è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma mammario metastatico. Per ulteriori informazioni relative allo stato del recettore 2 per il fattore di crescita epidermico umano (HER2) fare riferimento al paragrafo 5.1.

Bevacizumab in associazione con capecitabina è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma mammario metastatico, per cui una terapia con altri regimi chemioterapici, inclusi quelli a base di taxani o antracicline, non è considerata appropriata. Pazienti che hanno ricevuto un trattamento adiuvante a base di taxani o antracicline nei 12 mesi precedenti, non devono ricevere il trattamento con Avastin in associazione con capecitabina. Per ulteriori informazioni relative allo stato di HER2, fare riferimento al paragrafo 5.1.

Bevacizumab, in aggiunta a chemioterapia a base di platino, è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, non resecabile, avanzato, metastatico o ricorrente, con istologia a predominanza non squamocellulare.

Bevacizumab in associazione con interferone alfa-2a è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma renale avanzato e/o metastatico.

Bevacizumab, in associazione con carboplatino e paclitaxel è indicato per il trattamento in prima linea del carcinoma ovarico epiteliale, del carcinoma alle tube di falloppio o del carcinoma peritoneale primario in stadio avanzato (stadio III B, III C e IV, secondo la Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia (FIGO)) in pazienti adulti.

Bevacizumab, in associazione con carboplatino e gemcitabina è indicato per il trattamento di pazienti adulti con prima recidiva di carcinom ovarico epiteliale, carcinoma alle tube di falloppio o carcinoma peritoneale primario platino- sensibili che non hanno ricevuto una precedente terapia con bevacizumab o altri inibitori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (vascular endothelial growth factor, VEGF) o altri agenti mirati al recettore VEGF.

Bevacizumab in associazione con paclitaxel, topotecan o doxorubicina liposomiale pegilata è indicato per il trattamento di pazienti adulti con recidiva di carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma alle tube di falloppio o carcinoma peritoneale primario platino-resistenti che hanno ricevuto non più di due precedenti regimi chemioterapici e che non hanno ricevuto una precedente terapia con bevacizumab o altri inibitori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (vascular endothelial growth factor, VEGF) o altri agenti mirati al recettore VEGF (vedere paragrafo 5.1).


04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Avastin deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’impiego di medicinali antineoplastici.

Posologia

Carcinoma metastatico del colon e del retto (mCRC)

La dose raccomandata di Avastin, somministrata mediante infusione endovenosa, è di 5 mg/kg o

10 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 2 settimane oppure 7,5 mg/kg o 15 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 3 settimane.

Si raccomanda di proseguire il trattamento fino alla progressione della malattia o finché non compare tossicità inaccettabile.

Carcinoma mammario metastatico (mBC)

La dose raccomandata di Avastin è di 10 mg/kg di peso corporeo da somministrarsi una volta ogni 2 settimane oppure 15 mg/kg di peso corporeo da somministrarsi una volta ogni 3 settimane mediante infusione endovenosa.

Si raccomanda di proseguire il trattamento fino alla progressione della malattia o finché non compare tossicità inaccettabile.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

Avastin è somministrato in aggiunta a chemioterapia a base di platino fino a 6 cicli di trattamento, seguiti da Avastin in monoterapia fino alla progressione della malattia.

La dose raccomandata di Avastin è di 7,5 mg/kg o 15 mg/kg di peso corporeo, da somministrarsi una volta ogni 3 settimane mediante infusione endovenosa.

Il beneficio clinico è stato dimostrato in pazienti con NSCLC sia alla dose di 7,5 mg/kg sia di 15 mg/kg (vedere paragrafo 5.1).

Si raccomanda di proseguire il trattamento fino alla progressione della malattia o finché non compare tossicità inaccettabile.

Carcinoma renale avanzato e/o metastatico (mRCC)

La dose raccomandata di Avastin è di 10 mg/kg di peso corporeo da somministrarsi una volta ogni 2 settimane mediante infusione endovenosa.

Si raccomanda di proseguire il trattamento fino alla progressione della malattia o finchè non compare tossicità inaccettabile.

Carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma alle tube di falloppio e carcinoma peritoneale primario

Trattamento in prima linea: Avastin è somministrato in aggiunta a carboplatino e paclitaxel fino a 6 cicli di trattamento, seguiti dalla somministrazione di Avastin in monoterapia da proseguire fino alla progressione della malattia o per un massimo di 15 mesi o fino a che non compare tossicità inaccettabile, qualsiasi si manifesti prima.

La dose raccomandata di Avastin è di 15 mg/kg di peso corporeo, da somministrarsi una volta ogni 3 settimane mediante infusione endovenosa.

Trattamento della recidiva di malattia platino-sensibile: Avastin è somministrato in associazione a carboplatino e gemcitabina per 6 cicli fino ad un massimo di 10 cicli seguiti dalla somministrazione di Avastin in monoterapia da proseguire fino alla progressione della malattia. La dose raccomandata di Avastin è di 15 mg/kg di peso corporeo ,da somministrarsi una volta ogni 3 settimane mediante infusione endovenosa.

Trattamento della recidiva di malattia platino-resistente: Avastin è somministrato in associazione ad uno dei seguenti agenti: paclitaxel, topotecan (somministrato ogni settimana) o doxorubicina liposomiale pegilata. La dose raccomandata di Avastin è di 10 mg/kg di peso corporeo, da somministrarsi una volta ogni 2 settimane mediante infusione endovenosa. Se Avastin è somministrato in associazione a topotecan (somministrato nei giorni 1-5, ogni 3 settimane), la dose raccomandata di Avastin è di 15 mg/kg di peso corporeo, da somministrarsi ogni 3 settimane mediante infusione endovenosa. Si raccomanda di continuare il trattamento fino alla progressione della malattia o sviluppo di tossicità inaccettabile (vedere paragrafo 5.1, studìo MO22224).

Particolari popolazioni di pazienti

Pazienti anziani:

nei pazienti anziani non è necessario attuare alcuna correzione della dose di Avastin.

Pazienti con insufficienza renale: la sicurezza e l’efficacia nei pazienti affetti da insufficienza renale non sono state studiate (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti con insufficienza epatica:

la sicurezza e l’efficacia nei pazienti affetti da insufficienza epatica non sono state studiate (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di bevacizumab nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite. All’interno delle indicazioni autorizzate non c’è un uso rilevante di bevacizumab nella popolazione pediatrica. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 5.1, 5.2 e 5.3 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Avastin non deve essere usato nei bambini di età compresa tra 3 anni e 18 anni non compiuti con recidiva o progressione di glioma di alto grado a causa di problematiche di efficacia (vedere paragrafo

5.1 per ì rìsultatì dì studì su pazìentì pedìatrìcì).

Non è raccomandata una riduzione della dose associata a reazioni avverse. Se indicato, la terapia deve essere interrotta definitivamente o sospesa temporaneamente come descritto nel paragrafo 4.4.

Modo di somministrazione

La dose iniziale deve essere somministrata mediante infusione endovenosa di 90 minuti. Se la prima infusione è ben tollerata, la seconda può essere somministrata in 60 minuti. Se l’infusione di 60 minuti è ben tollerata, tutte le infusioni successive possono essere somministrate in 30 minuti.

Non deve essere somministrata mediante infusione rapida endovenosa o bolo endovenoso.

Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale

Per le istruzioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6. Le infusioni di Avastin non devono essere somministrate o miscelate con soluzioni di glucosio. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.


04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ipersensibilità ai prodotti derivati da cellule ovariche di criceto cinese (CHO) o ad altri anticorpi ricombinanti umani o umanizzati.

Gravidanza (vedere paragrafo 4.6).


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale del prodotto somministrato deve essere registrato (o dichiarato) chiaramente nella cartella clinica del paziente.

Perforazioni gastrointestinali (vedere paragrafo 4.8)

Durante il trattamento con Avastin i pazienti possono essere maggiormente a rischio di sviluppare una perforazione gastrointestinale e una perforazione della colecisti. In pazienti con carcinoma metastatico del colon o del retto, un processo infiammatorio intra-addominale può essere un fattore di rischio di perforazioni gastrointestinali, pertanto, è opportuno osservare cautela nel trattare questi pazienti. Nei pazienti che sviluppano una perforazione gastrointestinale la terapia deve essere interrotta definitivamente.

Fistole (vedere paragrafo 4.8)

Durante il trattamento con Avastin i pazienti possono essere maggiormente a rischio di sviluppare fistole.

Nei pazienti che sviluppano una fistola tracheoesofagea (TE) o qualsiasi fistola di Grado 4 [secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute degli USA (NCI- CTCAE v.3)], la terapia con Avastin deve essere interrotta definitivamente. Sono disponibili informazioni limitate sulla prosecuzione dell’uso di Avastin in pazienti con altre fistole.

Nei casi di fistole interne che non si sviluppano nel tratto gastrointestinale (GI) deve essere considerata la sospensione di Avastin.

Complicanze nel processo di cicatrizzazione (vedere paragrafo 4.8)

Avastin può influire in modo negativo sul processo di cicatrizzazione. La terapia non deve essere iniziata per almeno 28 giorni dopo una chirurgia maggiore o fino a completa guarigione della ferita chirurgica. Nei pazienti che durante il trattamento manifestano delle complicanze nel processo di cicatrizzazione, la terapia deve essere sospesa fino a completa guarigione della cicatrice. La terapia deve essere sospesa in caso di chirurgia elettiva.

In pazienti trattati con Avastin sono stati raramente segnalati casi di fascite necrotizzante, alcuni dei quali letali. Questa condizione è in genere determinata da complicanze nella guarigione delle ferite, perforazioni gastrointestinali o formazione di fistole. Nei pazienti che sviluppano fascite necrotizzante, il trattamento con Avastin deve essere interrotto, ed è necessario istituire tempestivamente una terapia adeguata.

Ipertensione (vedere paragrafo 4.8)

Nei pazienti trattati con Avastin è stata osservata una maggior incidenza di ipertensione. I dati relativi alla sicurezza clinica indicano che l’incidenza di ipertensione è probabilmente dose-dipendente. Prima di iniziare il trattamento con Avastin, è necessario che l’ipertensione preesistente sia adeguatamente controllata. Non esistono dati sull’effetto di Avastin nei pazienti che presentano un'ipertensione non

controllata al momento di iniziare la terapia. Nel corso della terapia è generalmente raccomandato il monitoraggio della pressione sanguigna.

Nella maggior parte dei casi l’ipertensione è stata adeguatamente controllata con un trattamento antipertensivo standard appropriato per la situazione individuale del paziente colpito. L'uso di diuretici per il trattamento dell'ipertensione non è consigliato nei pazienti sottoposti a regime chemioterapico a base di cisplatino. Avastin deve essere interrotto in modo definitivo nel caso in cui l’ipertensione clinicamente significativa non possa essere adeguatamente controllata con una terapia antipertensiva o se il paziente manifesta crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) (vedere paragrafo 4.8)

Sono stati riportati rari casi di pazienti trattati con Avastin che hanno manifestato segni e sintomi correlati con la PRES, una rara malattia neurologica che si può manifestare, tra gli altri, con i seguenti segni e sintomi: attacchi epilettici, cefalea, alterazione dello stato mentale, disturbo della visione o cecità corticale, associati o meno a ipertensione. La diagnosi di PRES richiede la conferma mediante esami radiologici del cervello, preferibilmente immagini a risonanza magnetica (RMI). Nei pazienti che manifestano la PRES, si raccomanda il trattamento dei sintomi specifici incluso il controllo dell’ipertensione e l’interruzione di Avastin. Non è nota la sicurezza associata alla ripresa della terapia con Avastin in pazienti che abbiano precedentemente manifestato la PRES.

Proteinuria (vedere paragrafo 4.8)

I pazienti con una storia di ipertensione possono avere un rischio maggiore di sviluppare proteinuria, se trattati con Avastin. Alcuni dati indicano che la proteinuria di tutti i gradi [secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute degli USA (NCI-CTCAE) versione 3.0? può essere correlata alla dose. Prima di iniziare la terapia e nel corso della stessa è raccomandabile effettuare un monitoraggio della proteinuria mediante analisi delle urine con strisce reattive. Nei pazienti che sviluppano una proteinuria di Grado 4 (sindrome nefrosica) (NCI-CTCAE v.3) la terapia deve essere interrotta in modo definitivo.

Tromboembolia arteriosa (vedere paragrafo 4.8)

Negli studi clinici, l’incidenza di reazioni tromboemboliche arteriose, inclusi casi di ictus cerebrale (CVA), attacchi ischemici transitori (TIA) e infarti del miocardio (IM), è stata superiore nei pazienti trattati con Avastin associato a chemioterapia rispetto ai pazienti sottoposti a chemioterapia da sola.

Pazienti trattati con chemioterapia insieme ad Avastin, con una storia di tromboembolia arteriosa, diabete o con età superiore a 65 anni hanno un rischio maggiore di sviluppare reazioni tromboemboliche arteriose durante la terapia. È opportuno osservare una certa cautela nel trattare questi pazienti con Avastin.

Nei pazienti che manifestano reazioni tromboemboliche arteriose, la terapia deve essere interrotta definitivamente.

Tromboembolia venosa (vedere paragrafo 4.8)

I pazienti in trattamento con Avastin possono presentare rischi di eventi tromboembolici venosi, inclusa l'embolia polmonare. Il trattamento con Avastin deve essere interrotto nei pazienti con reazioni tromboemboliche potenzialmente fatali (Grado 4), inclusa embolia polmonare (NCI-CTCAE v.3). I pazienti con reazioni tromboemboliche di Grado = 3 devono essere tenuti sotto stretto controllo (NCI- CTCAE v.3).

Emorragia

I pazienti trattati con Avastin hanno un rischio maggiore di emorragia, specialmente associata al tumore. La terapia con Avastin deve essere interrotta definitivamente nei pazienti che manifestano un’emorragia di Grado 3 o 4 nel corso della terapia con Avastin (NCI-CTCAE v.3) (vedere paragrafo 4.8).

Pazienti con metastasi non pretrattate a livello del Sistema Nervoso Centrale (SNC) sono stati regolarmente esclusi dagli studi clinici con Avastin sulla base degli esami radiologici o dei segni e sintomi. Di conseguenza, il rischio di emorragie a livello del SNC in questa categoria di pazienti non è stato valutato prospetticamente in studi clinici randomizzati (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere controllati per valutare la presenza di segni e sintomi di emorragie del SNC e il trattamento con Avastin deve essere interrotto in caso di emorragia intracranica.

Non esistono dati sul profilo di sicurezza di Avastin nei pazienti con diatesi emorragica congenita, coagulopatia acquisita o nei pazienti trattati con anticoagulanti a dosaggio pieno per una tromboembolia prima dell’inizio della terapia con Avastin, poiché tali pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici. È quindi necessario osservare una certa cautela prima di iniziare la terapia in questi pazienti. Comunque, non sembra che i pazienti che sviluppano una trombosi venosa nel corso della terapia abbiano un rischio maggiore di emorragia di Grado 3 o superiore se trattati contemporaneamente con warfarin a dosaggio pieno e Avastin (NCI-CTCAE v.3).

Emorragia polmonare/emottisi

Pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, trattati con Avastin, possono essere a rischio di emorragie polmonari/emottisi gravi, e in alcuni casi ad esito fatale. Pazienti con emorragie polmonari/emottisi di recente insorgenza (> 2,5 ml di sangue rosso vivo) non devono essere trattati con Avastin.

Insufficienza cardiaca congestizia (ICC) (vedere paragrafo 4.8)

Negli studi clinici sono state riportate reazioni coerenti con una diagnosi di ICC. I sintomi riscontrati variavano dalla riduzione asintomatica della frazione di eiezione ventricolare sinistra alla ICC sintomatica che ha richiesto trattamento o ricovero. Si deve esercitare cautela quando si trattano con Avastin pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa come una preesistente coronaropatia cardiaca o una ICC.

La maggior parte dei pazienti che ha manifestato ICC aveva un carcinoma mammario metastatico e aveva precedentemente ricevuto un trattamento con antracicline, una radioterapia alla parete toracica sinistra o presentava altri fattori di rischio per la ICC

Nei pazienti dello studio AVF3694g, che hanno ricevuto un trattamento con antracicline e che non avevano ricevuto antracicline in precedenza, non è stato osservato alcun incremento dell’incidenza di ICC di tutti i Gradi nel gruppo trattato con bevacizumab + antracicline rispetto al trattamento con sole antracicline. L’insorgenza di ICC di Grado 3 o superiore è stata talvolta più frequente nei pazienti trattati con bevacizumab associato a chemioterapia rispetto ai pazienti che ricevevano la sola chemioterapia. Tale osservazione è in linea con i risultati osservati nei pazienti di altri studi condotti sul tumore della mammella metastatico che non avevano ricevuto un trattamento concomitante con antracicline (NCI-CTCAE v.3) (vedere paragrafo 4.8).

Neutropenia e infezioni (vedere paragrafo 4.8)

In pazienti trattati con regimi chemioterapici mielotossici insieme ad Avastin, in confronto alla chemioterapia da sola, si sono osservati tassi più elevati di neutropenia severa, neutropenia febbrile o infezione associata o meno a neutropenia severa (incluse alcune ad esito fatale). Questo si è osservato soprattutto in associazione a terapie a base di platino o taxani nel trattamento del tumore polmonare e della mammella.

Reazioni di ipersensibilità/reazioni all’infusione (vedere paragrafo 4.8)

I pazienti possono essere a rischio di sviluppare reazioni all’infusione/di ipersensibilità. Un’attenta osservazione del paziente durante e dopo la somministrazione di bevacizumab è raccomandata come previsto per qualsiasi infusione di anticorpo monoclonale umanizzato. In caso si presenti una reazione, l’infusione deve essere interrotta e deve essere somministrata la terapia medica appropriata. Una premedicazione sistematica non è giustificata.

Osteonecrosi della mandibola/mascella (ONM) (vedere paragrafo 4.8)

Casi di ONM sono stati segnalati in pazienti oncologici trattati con Avastin, la maggior parte dei quali aveva ricevuto precedentemente o contemporaneamente una terapia endovenosa con bifosfonati, per i quali l’ONM è un rischio noto.

Si deve usare cautela quando si somministrano Avastin e bifosfonati per via endovenosa in maniera simultanea o sequenziale.

Anche le procedure odontoiatriche invasive sono state identificate come un fattore di rischio. Prima del trattamento con Avastin devono essere considerati il ricorso a una valutazione odontoiatrica e un’appropriata prevenzione odontoiatrica. Se possibile, le procedure odontoiatriche invasive devono essere evitate in pazienti che hanno ricevuto precedentemente o che sono in trattamento con bifosfonati per via endovenosa

Uso intravitreo

Avastin non è formulato per l’uso intravitreo

Patologie dell’occhio

In seguito all’uso intravitreo non approvato di Avastin, costituito da flaconcini approvati per somministrazione endovenosa in pazienti oncologici, sono state segnalate gravi reazioni avverse oculari sia individuali che in gruppi di pazienti. Queste reazioni includono endoftalmite infettiva, infiammazione intraoculare come endoftalmite sterile, uveite, vitreite, distacco di retina, lacerazione dell'epitelio pigmentato della retina, aumento della pressione intraoculare, emorragie intraoculari come emorragie intravitreali o emorragie retiniche ed emorragie congiuntivali. Alcune di queste reazioni hanno portato a vari gradi di perdita della vista, inclusa cecità permanente.

Effetti sistemici a seguito dell'uso intravitreo

Una riduzione della concentrazione di VEGF in circolo è stata dimostrata in seguito a terapia intravitreale anti-VEGF. Sono state segnalate reazioni avverse di tipo sistemico quali emorragie non oculari e reazioni tromboemboliche arteriose in seguito ad iniezione intravitreale di inibitori di VEGF.

Insufficienza ovarica/fertilità

Avastin può compromettere la fertilità femminile (vedere paragrafì 4.6 e 4.8). Pertanto, prima di iniziare un trattamento con Avastin, devono essere discusse con le pazienti potenzialmente fertili strategie terapeutiche per preservarne la fertilità.


04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Effetto degli agenti antineoplastici sulla farmacocinetica di bevacizumab

Sulla base dei risultati ottenuti da un’analisi farmacocinetica di popolazione non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti della chemioterapia concomitante sulla farmacocinetica di Avastin. Non si sono rilevate né differenze statisticamente significative né differenze clinicamente rilevanti nella clearance di Avastin in pazienti che hanno ricevuto Avastin in monoterapia rispetto a pazienti che hanno ricevuto Avastin in associazione ad interferone alfa-2a o ad altre chemioterapie (IFL, 5-FU/LV, carboplatino/paclitaxel, capecitabina, doxorubicina o cisplatino/gemcitabina).

Effetto di bevacizumab sulla farmacocinetica di altri agenti antineoplastici

I risultati di uno studio di interazione tra farmaci non hanno dimostrato alcun effetto significativo di bevacizumab sulla farmacocinetica di irinotecan e del suo metabolita attivo SN38.

I risultati di uno studio su pazienti con carcinoma metastatico colorettale non hanno mostrato alcun effetto significativo di bevacizumab sulla farmacocinetica della capecitabina e dei suoi metaboliti e sulla farmacocinetica dell’oxaliplatino,come determinato mediante il dosaggio del platino libero e totale.

I risultati di uno studio su pazienti con carcinoma renale non hanno dimostrato alcun effetto significativo di bevacizumab sulla farmacocinetica dell’interferone alfa-2a.

L’effetto potenziale di bevacizumab sulla farmacocinetica di cisplatino e di gemcitabina è stato studiato in pazienti con NSCLC non squamocellulare. I risultati dello studio hanno evidenziato che bevacizumab non determina alcun effetto significativo sulla farmacocinetica del cisplatino.

Considerata l'elevata variabilità interpaziente e il campione limitato, i risultati di tale studio non consentono di trarre conclusioni definitive sull'impatto di bevacizumab sulla farmacocinetica della gemcitabina.

Associazione di bevacizumab e sunitinib malato

In due studi clinici sul carcinoma renale metastatico, in 7 dei 19 pazienti trattati con l’associazione di bevacizumab (10 mg/kg ogni due settimane) e sunitinib malato (50 mg/die) è stata segnalata anemia emolitica microangiopatica (MAHA).

La MAHA è una malattia emolitica che si può presentare con frammentazione dei globuli rossi, anemia e trombocitopenia. Inoltre, in alcuni di questi pazienti sono stati osservati ipertensione (comprese le crisi ipertensive), creatinina elevata e sintomi neurologici. Tutte queste manifestazioni sono risultate reversibili alla sospensione di bevacizumab e sunitinib malato (vedere Ipertensìone, Proteìnurìa e PRES al paragrafo 4.4).

Associazione con terapie a base di platino o taxani (vedere paragrafi 4.4 e 4.8)

Percentuali maggiori di neutropenia severa, neutropenia febbrile o infezione associata o meno a neutropenia severa (incluse alcune ad esito fatale) si sono osservate soprattutto nei pazienti trattati con terapie a base di platino o taxani nel trattamento del NSCLC e del mBC.

Radioterapia

Non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia della somministrazione concomitante di radioterapia e Avastin.

Anticorpi monoclonali antiEGFR, in associazione con regimi chemioterapici contenenti bevacizumab Non sono stati effettuati studi di interazione. Anticorpi monoclonali anti EGFR non devono essere somministrati per il trattamento di mCRC in associazione con regimi chemioterapici contenenti bevacizumab. I risultati degli studi randomizzati di fase III, PACCE e CAIRO-2, nei pazienti con mCRC suggeriscono che l'uso di anticorpi monoclonali anti EGFR panitumumab e cetuximab, rispettivamente, in associazione con bevacizumab insieme a chemioterapia, è associato a una riduzione della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e/o della sopravvivenza globale (OS), e a tossicità maggiore rispetto a bevacizumab insieme a chemioterapia da sola.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

Donne potenzialmente fertili

Le donne potenzialmente fertili devono usare misure contraccettive efficaci durante (e fino a 6 mesi dopo) il trattamento.

Gravidanza

Non vi sono dati provenienti dall’uso di bevacizumab in donne in gravidanza. Gli studi effettuati sull’animale hanno dimostrato una tossicità sulla riproduzione, incluse malformazioni (vedere paragrafo 5.3). È noto che le IgG attraversano la placenta, ed è prevedibile che Avastin inibisca l’angiogenesi fetale e quindi si ritiene possa causare gravi anomalie congenite se somministrato durante la gravidanza. Avastin è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Allattamento

Non è noto se bevacizumab sia escreto nel latte materno. Poiché le IgG materne vengono escrete nel latte e bevacizumab può danneggiare la crescita e lo sviluppo del bambino (vedere paragrafo 5.3), le donne devono interrompere l’allattamento durante la terapia ed evitare di allattare per almeno sei mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose di Avastin.

Fertilità

Studi di tossicità con dose ripetuta sugli animali hanno mostrato che bevacizumab potrebbe avere un effetto avverso sulla fertilità femminile (vedere paragrafo 5.3). In uno studio di fase III sul trattamento adiuvante condotto in pazienti con carcinoma del colon, un’analisi parallela nelle pazienti in premenopausa ha evidenziato un’incidenza più elevata di nuovi casi di insufficienza ovarica nel gruppo trattato con bevacizumab rispetto al gruppo di controllo. La maggior parte delle pazienti ha recuperato la funzionalità ovarica dopo la sospensione del trattamento con bevacizumab. Non sono noti gli effetti a lungo termine del trattamento con bevacizumab sulla fertilità.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Non sono stati condotti studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Non esistono comunque prove del fatto che il trattamento con Avastin determini un aumento delle reazioni avverse che possono alterare la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari, oppure che possono alterare le facoltà mentali.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Il profilo di sicurezza globale di Avastin si basa sui dati raccolti nel corso di studi clinici effettuati su oltre 4500 pazienti affetti da diversi tumori, trattati soprattutto con Avastin in associazione con chemioterapia.

Le reazioni avverse più gravi sono state le seguenti:

perforazione gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4),

emorragia, inclusa emorragia polmonare/emottisi, che è più comune nei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (vedere paragrafo 4.4),

tromboembolia arteriosa (vedere paragrafo 4.4).

Le reazioni avverse più frequentemente osservate negli studi clinici effettuati su pazienti trattati con Avastin sono state ipertensione, affaticamento o astenia, diarrea e dolore addominale.

L’analisi dei dati di sicurezza clinica indica che l’insorgenza di ipertensione e proteinuria associate alla terapia con Avastin è probabilmente dose-dipendente.

Le reazioni avverse elencate in questa sezione ricadono nelle seguenti categorie di frequenza: Molto comune (= 1/10); comune (= 1/100 a <1/10); non comune (= 1/1.000 a <1/100); raro (= 1/10.000 a

<1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Le tabelle 1 e 2 elencano le reazioni avverse associate con l’impiego di Avastin in associazione con diversi regimi chemioterapici in indicazioni multiple.

La tabella 1 presenta tutte le reazioni avverse classificate in base alla frequenza la cui relazione causale con Avastin è stata determinata sulla base di:

incidenze comparative individuate tra bracci di trattamento di studi clinici (con una differenza di almeno il 10% rispetto al braccio di controllo per le reazioni di Grado 1-5 secondo l’NCI- CTCAE o una differenza di almeno il 2% rispetto al braccio di controllo per le reazioni di Grado 3-5 secondo l’NCI-CTCAE),

studi di sicurezza post-autorizzazione,

segnalazione spontanea,

studi epidemiologici/non interventistici od osservazionali,

o mediante una valutazione dei singoli casi.

La tabella 2 indica la frequenza delle reazioni avverse severe. Le reazioni severe sono definite come eventi avversi con una differenza di almeno il 2% rispetto al braccio di controllo in studi clinici per le

reazioni di Grado 3-5 secondo l’NCI-CTCAE. La tabella 2 comprende anche le reazioni avverse che secondo il Titolare AIC sono considerate clinicamente significative o severe.

Le reazioni avverse post-commercializzazione sono incluse sia nella tabella 1 che nella tabella 2, se applicabile. Informazioni dettagliate su queste reazioni post-commercializzazione sono riportate nella tabella 3.

Le reazioni avverse sono inserite nell’appropriata categoria di frequenza delle tabelle sottostanti in base all’incidenza più elevata osservata in qualsiasi indicazione.

Entro ciascuna categoria di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Classificazio ne per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Frequenza non nota
Infezioni e infestazioni Sepsi, Ascesso b,d, Infezione,
Infezione del tratto urinario
Fascite necrotizzantea
Patologie del sistema emolinfopoiet ico Neutropenia febbrile, Leucopenia, Neutropeniab, Trombocitopenia Anemia
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità, Reazioni all’infusionea,b,d
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Anoressia Disidratazione
Patologie del sistema nervoso Neuropatia sensoriale perifericab, Disartria, Cefalea, Disgeusia Accidente cerebrovascolare, Sincope, Sonnolenza Sindrome da encefalopatia posteriore reversibilea,b,d Encefal opatia ipertens ivaa
Patologie dell'occhio Disturbi oculari, Iperlacrimazione
Patologie cardiache Insufficienza cardiaca congestiziab,d, Tachicardia sopraventricolare
Patologie vascolari Ipertensioneb,d, Tromboembolia (venosa)b,d Tromboembolia (arteriosa)b,d, Emorragia, b,d, Trombosi venosa profonda Microangiopati a trombotica renalea,b

Classificazio ne per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Frequenza non nota
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dispnea, Rinite Emorragia polmonare/ Emottisib,d, Embolia polmonare, Epistassi, Ipossia, Disfoniaa Ipertensione polmonarea, Perforazione del setto nasalea
Patologie gastrointestin ali Emorragia rettale, Stomatite, Costipazione, Diarrea, Nausea, Vomito Perforazione gastrointestinaleb,d Perforazione intestinale,
Ileo, Ostruzione intestinale, Dolore addominale,
Disturbo gastrointestinale
Ulcera gastrointestinal ea
Patologie epatobiliari Perforazione della colecisti
a,b
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Complicazioni nella guarigione delle feriteb,d, Dermatite esfoliativa, Secchezza cutanea, Discolorazione della pelle Eritrodisestesia palmo-plantare
Patologie del sistema muscoloschel etrico e del tessuto connettivo Artralgia Fistolab,d Mialgia, Debolezza muscolare Osteonecrosi della mandibolaa,b
Patologie renali e urinarie Proteinuriab,d
Patologie del sistema riproduttivo e della mammella Insufficienza ovaricab,c,d

Classificazio ne per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Frequenza non nota
Patologie Astenia, Letargia
sistemiche e Spossatezza,
condizioni Piressia,
relative alla Dolore,
sede di Infiammazione
somministraz delle mucose
ione

Quando gli eventi sono stati riscontrati in studi clinici come reazioni avverse al farmaco sia di qualsiasi grado sia di grado 3-5, è stata riportata la più alta frequenza osservata nei pazienti. I dati non sono aggiustati in base alla diversa durata del trattamento.

a Per ulteriori informazioni fare riferimento alla tabella 3 “Reazioni avverse segnalate dopo la commercializzazione”.

b I termini rappresentano un insieme di eventi che descrivono un concetto medico piuttosto che una singola condizione oppure i termini preferiti MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities, dizionario

medico per le attività di regolamentazione). Questo gruppo di termini medici può implicare la medesima patofisiologia sottostante (ad es. le reazioni tromboemboliche arteriose includono l’accidente cerebrovascolare, l’infarto miocardico, l’attacco ischemico transitorio e altre reazioni tromboemboliche arteriose).

c In base ad un sottostudio condotto su 295 pazienti dello studio NSABP C-08.

d Per ulteriori informazioni fare riferimento al paragrafo seguente “Ulteriori informazioni su specifiche reazioni avverse gravi”.

Tabella 2 Reazioni avverse severe classificate in base alla frequenza

Classificazio ne per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Frequenza non nota
Infezioni e infestazioni Sepsi, Ascessoa,b, Infezione,
Infezione del tratto urinario
Fascite necrotizzantec
Patologie del sistema emolinfopoiet ico Neutropenia febbrile, Leucopenia, Neutropeniaa, Trombocitopenia Anemia
Disturbi del sistema immunitario Ipersensibilità, Reazioni all’infusionea,b,c
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Disidratazione
Patologie del sistema nervoso Neuropatia sensoriale perifericaa Accidente cerebrovascolare, Sincope, Sonnolenza, Cefalea Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile a,b,c Encefalopatia ipertensivac
Patologie cardiache Insufficienza cardiaca congestiziaa,b, Tachicardia sopraventricolare

Classificazio ne per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Frequenza non nota
Patologie Ipertensionea,b, Tromboembolia Microangiopati
vascolari arteriosaa,b, a trombotica
Emorragiaa,b, renaleb,c
Tromboembolia
(venosa)a,b,
Trombosi
venosa profonda
Patologie Emorragia Ipertensione
respiratorie, polmonare/ polmonarec,
toraciche e Emottisia,b, Perforazione
mediastiniche Embolia del setto
polmonare, nasalec
Epistassi,
Dispnea,
Ipossia
Patologie Diarrea, Perforazione Perforazione
gastrointestin Nausea, intestinale, gastrointestinal
ali Vomito Ileo, ea,b,
Ostruzione Ulcera
intestinale, gastrointestinal
Dolore ec,
addominale, Emorragia
Disturbi rettale
gastrointestinali,
Stomatite
Patologie epatobiliari Perforazione della colecisti
b,c
Patologie Complicazioni
della cute e nella guarigione
del tessuto delle ferite,a,b,
sottocutaneo Eritrodisestesia
palmo-plantare
Patologie del Mialgia, Fistolaa,b,
sistema Artralgia, Osteonecrosi
muscoloschel Debolezza della
etrico e del muscolare mandibola/mas
tessuto cellab,c
connettivo
Patologie renali e urinarie Proteinuriaa,b,
Patologie del Insufficienza
sistema ovaricaa,b
riproduttivo e
della
mammella

Classificazio ne per sistemi e organi Molto comune Comune Non comune Raro Molto raro Frequenza non nota
Patologie Astenia, Dolore,
sistemiche e Affaticamento Letargia,
condizioni Infiammazione
relative alla delle mucose
sede di
somministraz
ione

La tabella 2 indica la frequenza delle reazioni avverse severe Le reazioni severe sono definite come eventi avversi con una differenza di almeno il 2% rispetto al braccio di controllo in studi clinici per le reazioni di Grado 3-5 secondo l’NCI-CTCAE. La tabella 2 comprende anche le reazioni avverse che secondo il Titolare AIC sono considerate clinicamente significative o severe. Tali reazioni avverse clinicamente significative sono state riportate in studi clinici, ma le reazioni di Grado 3-5 non hanno raggiunto la soglia di una differenza di almeno il 2% rispetto al braccio di controllo. La tabella 2 comprende anche le reazioni avverse clinicamente significative osservate solo nella fase post-commercializzazione, quindi la frequenza e il grado secondo l’NCI-CTCAE non sono noti. Perciò tali reazioni clinicamente significative sono state inserite nella tabella 2 all’interno della colonna che riporta il titolo “Frequenza non nota”.

a I termini rappresentano un insieme di eventi che descrivono un concetto medico piuttosto che una singola condizione oppure i termini preferiti MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities, dizionario

medico per le attività di regolamentazione). Questo gruppo di termini medici può implicare la medesima patofisiologia sottostante (ad es. le reazioni tromboemboliche arteriose includono l’accidente cerebrovascolare, l’infarto miocardico, l’attacco ischemico transitorio e altre reazioni tromboemboliche arteriose).

b Per ulteriori informazioni fare riferimento al paragrafo seguente “Ulteriori informazioni su specifiche reazioni avverse gravi”.

c Per ulteriori informazioni fare riferimento alla tabella 3 “Reazioni avverse segnalate dopo la

commercializzazione”

Ulteriori informazioni su specifiche reazioni avverse gravi

Perforazione gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4)

La terapia con Avastin è stata associata a gravi episodi di perforazione gastrointestinale.

Perforazioni gastrointestinali sono state riportate negli studi clinici con un’incidenza inferiore all’1% nei pazienti con carcinoma mammario metastatico o con tumore polmonare non a piccole cellule e non-squamoso, fino al 2,0% nei pazienti con carcinoma renale metastatico o nelle pazienti con carcinoma ovarico sottoposte a trattamento in prima linea e fino al 2,7% (compresi fistola gastrointestinale e ascesso) nei pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico. Un esito fatale è

stato riportato in circa un terzo dei casi gravi di perforazioni gastrointestinali, che rappresenta lo 0,2%- 1% di tutti i pazienti trattati con Avastin.

La tipologia e la severità con cui queste reazioni avverse si sono manifestate sono state varie: dalla presenza di aria libera rilevata mediante radiografia addominale diretta, risoltasi senza alcun trattamento, alla perforazione intestinale con ascesso addominale ed esito fatale. In alcuni casi era presente una sottostante infiammazione addominale dovuta a ulcera gastrica, necrosi tumorale, diverticolite o colite associata alla chemioterapia.

Fistole (vedere paragrafo 4.4)

La terapia con Avastin è stata associata a gravi episodi di fistole, alcuni dei quali ad esito fatale.

Negli studi clinici sono state riportate fistole gastrointestinali con un’incidenza fino al 2% in pazienti con carcinoma colorettale metastatico e carcinoma ovarico, ma sono state anche riportate con minor frequenza in pazienti con altri tipi di tumori. In uno studio sul carcinoma ovarico platino-resistente (studio MO22224) è stata osservata un’incidenza fino al 2,2% di fistole coinvolgenti la vescica urinaria e il tratto genitale femminile (incluse fistole retto-vaginali). Manifestazioni non comuni

(= 0,1% - < 1%) di altri tipi di fistole interessanti aree del corpo diverse dal tratto gastrointestinale (ad esempio fistole broncopleuriche e biliari) sono state osservate nelle varie indicazioni. Sono state riportate fistole anche nell’esperienza post-commercializzazione.

Le reazioni sono state riportate in vari momenti nel corso della terapia, variando da una settimana a più di 1 anno dall’inizio del trattamento con Avastin, con la maggior parte delle reazioni verificatisi entro i primi 6 mesi di terapia.

Processo di cicatrizzazione (vedere paragrafo 4.4)

Poiché la terapia con Avastin può influire negativamente sul processo di cicatrizzazione, i pazienti sottoposti a chirurgia maggiore nei 28 giorni precedenti sono stati esclusi dagli studi di fase III.

Negli studi clinici sul carcinoma metastatico del colon o del retto, non si è evidenziato un rischio maggiore di emorragia postoperatoria o di complicanze nel processo di cicatrizzazione in pazienti sottoposti ad un intervento chirurgico maggiore 28 - 60 giorni prima dell’inizio della terapia con Avastin. Un’aumentata incidenza di emorragia postoperatoria o di complicanze nel processo di cicatrizzazione verificatisi entro 60 giorni da un intervento chirurgico maggiore è stata osservata nei pazienti trattati con Avastin al momento dell’intervento chirurgico. L’incidenza variava tra il 10% (4/40) e il 20% (3/15).

Sono state riportate gravi complicazioni nella guarigione delle ferite, comprese le complicanze anastomotiche, alcune delle quali hanno avuto esito fatale.

Negli studi sul carcinoma mammario metastatico o localmente ricorrente, complicazioni del processo di cicatrizzazione di Grado 3-5 sono state osservate in una percentuale fino all’1,1% dei pazienti trattati con Avastin rispetto a una percentuale fino allo 0,9% dei pazienti dei bracci di controllo (NCI- CTCAE v.3).

Negli studi clinici sul carcinoma all’ovaio complicazioni del processo di cicatrizzazione di Grado 3-5 sono state osservate in una percentuale fino all’1,2% delle pazienti del braccio trattato con bevacizumab vs. lo 0,1% del braccio di controllo (NCI-CTCAE v.3).

Ipertensione (vedere paragrafo 4.4)

Nei pazienti trattati con Avastin negli studi clinici è stata osservata una maggiore incidenza di ipertensione (di tutti i gradi) fino a un massimo del 42,1% rispetto al 14% in quelli trattati con il controllo. Ipertensione di Grado 3 e 4 (che richiede farmaci antipertensivi orali) è stata riscontrata nello 0,4%-17,9% dei pazienti trattati con Avastin. L’ipertensione di Grado 4 (crisi ipertensiva) si è manifestata nell’1,0% dei pazienti trattati con Avastin e chemioterapia rispetto allo 0,2% dei pazienti trattati con la stessa chemioterapia da sola (NCI-CTCAE v.3).

Generalmente l’ipertensione è stata adeguatamente controllata con antipertensivi orali, quali inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, diuretici e calcio-antagonisti. Tale evento ha determinato in rari casi l’interruzione del trattamento con Avastin o il ricovero.

Sono stati riportati casi molto rari di encefalopatia ipertensiva, alcuni dei quali sono stati fatali.

Il rischio di ipertensione associata alla terapia con Avastin non è risultato correlato alle caratteristiche basali dei pazienti, alla patologia sottostante o alle terapie concomitanti.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile – (PRES) (vedere paragrafo 4.4)

In rari casi, durante il trattamento di pazienti con Avastin, sono stati riportati segni e sintomi correlati con PRES, una rara malattia neurologica. Le manifestazioni possono includere convulsioni, cefalea, alterazione dello stato mentale, disturbi visivi o cecità corticale, con o senza ipertensione associata. La manifestazione clinica di PRES è spesso aspecifica quindi la diagnosi di PRES richiede conferma mediante immagini del cervello, preferibilmente Risonanza Magnetica (RM).

Nei pazienti con sospetto di PRES, è raccomandato il riconoscimento precoce dei sintomi specifici ed il loro trattamento incluso il controllo dell’ipertensione (se associata a severa ipertensione non controllata), oltre all'interruzione della terapia con bevacizumab. I sintomi di solito si risolvono o migliorano entro qualche giorno dall'interruzione del trattamento, anche se alcuni pazienti hanno

sperimentato qualche sequele neurologica. La sicurezza associata alla ripresa della terapia con Avastin in pazienti che hanno precedentemente manifestato PRES non è nota.

Sono stati riportati otto casi di PRES tra tutti gli studi clinici. Due casi su otto non hanno avuto conferma radiologica tramite RM.

Proteinuria (vedere paragrafo 4.4)

Negli studi clinici la proteinuria è stata riscontrata in una percentuale tra lo 0,7% e il 38% dei pazienti trattati con Avastin.

La proteinuria si è manifestata con una severità che ha oscillato da una proteinuria clinicamente asintomatica, transitoria e in tracce, ad una sindrome nefrosica; nella maggior parte dei casi si è trattato di proteinuria di Grado 1 (NCI-CTCAE v.3). La proteinuria di Grado 3 è stata riportata fino all’8,1%dei pazienti trattati. La proteinuria di Grado 4 (sindrome nefrosica) è stata osservata nell’1,4% dei pazienti trattati. La proteinuria osservata negli studi clinici con Avastin non si è associata ad insufficienza renale e raramente ha richiesto l’interruzione permanente della terapia. Si raccomanda di controllare la proteinuria prima di iniziare una terapia con Avastin. In molti studi clinici, livelli di proteinuria = 2 g/24 h hanno portato alla sospensione di Avastin fino all’abbassamento del livello al di sotto di 2 g/24 h.

Emorragia (vedere paragrafo 4.4)

Negli studi clinici per tutte le indicazioni, l’incidenza globale delle reazioni emorragiche di Grado 3-5 secondo l’NCI-CTCAE v.3 è variata dallo 0,4% al 6,5%, in pazienti trattati con Avastin rispetto a un massimo del 2,9% dei pazienti nel gruppo di controllo con chemioterapia.

Le reazioni emorragiche osservate negli studi clinici sono state prevalentemente emorragia associata al tumore (vedere sotto) ed emorragia mucocutanea minore (ad esempio epistassi).

Emorragia associata al tumore (vedere paragrafo 4.4)

Emorragia polmonare/emottisi massiva o importante è stata osservata principalmente in studi su pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). I possibili fattori di rischio comprendono: istologia a cellule squamose, trattamento con sostanze antireumatiche/antinfiammatorie, trattamento con anticoagulanti, precedente radioterapia, terapia con Avastin, anamnesi positiva per aterosclerosi, localizzazione centrale del tumore e cavitazione del tumore prima o durante la terapia. Le uniche variabili che hanno dimostrato correlazioni statisticamente significative con il sanguinamento sono state la terapia con Avastin e l'istologia a cellule squamose. I pazienti con NSCLC con confermata istologia a cellule squamose o mista con predominanza di cellule squamose sono stati esclusi dagli studi successivi di fase III, mentre sono stati inclusi i pazienti con istologia tumorale sconosciuta.

Nei pazienti con NSCLC, con l'esclusione di quelli con istologia a predominanza squamocellulare, sono state rilevate reazioni di tutti i Gradi, con una frequenza fino al 9% quando trattati con Avastin e chemioterapia, rispetto al 5% dei pazienti trattati con sola chemioterapia. Reazioni di Grado 3-5 sono state osservate in una percentuale fino al 2,3% dei pazienti trattati con Avastin e chemioterapia rispetto a < 1% con sola chemioterapia (NCI-CTCAE v.3). L'emorragia/emottisi polmonare importante o massiva può verificarsi improvvisamente e fino a due terzi delle emorragie polmonari gravi hanno avuto esito fatale.

Emorragie gastrointestinali, inclusi sanguinamento rettale e melena sono stati riportati in pazienti con carcinoma colorettale e sono state valutate come emorragie associate al tumore.

Emorragia associata al tumore è stata raramente riportata anche in tumori di altro tipo e di altra localizzazione, inclusi casi di emorragia del sistema nervoso centrale (SNC) in pazienti con metastasi a livello del SNC (vedere paragrafo 4.4).

L’incidenza di emorragie a livello del SNC in pazienti con metastasi non pretrattate del SNC e che ricevono bevacizumab non è stata valutata prospetticamente in studi clinici randomizzati. In un’analisi

retrospettiva esplorativa dei dati di 13 studi randomizzati completati in pazienti con diverse tipologie di tumore, 3 pazienti su 91 (3,3%) con metastasi cerebrali hanno avuto emorragie del SNC (tutte di Grado 4) quando trattati con bevacizumab, rispetto ad 1 caso (di Grado 5) su 96 pazienti (1%) che non erano stati esposti a bevacizumab. In due studi successivi in pazienti con metastasi cerebrali pretrattate (che hanno coinvolto circa 800 pazienti), un caso di emorragia a livello del SNC di Grado 2 si è verificato su 83 pazienti trattati con bevacizumab (1,2%) al momento dell’ analisi di sicurezza ad interim (NCI-CTCAE v.3).

In tutti gli studi clinici con Avastin un’emorragia mucocutanea è stata osservata in una percentuale fino al 50% dei pazienti trattati con Avastin. Nella maggior parte dei casi si è trattato di epistassi di Grado 1 secondo l’NCI-CTCAE v.3, di durata inferiore a 5 minuti e risoltasi senza intervento medico e senza la necessità di variare lo schema posologico di Avastin. I dati sulla sicurezza clinica suggeriscono che l'incidenza delle emorragie mucocutanee minori (ad es. epistassi) possa essere dose dipendente.

Sono inoltre stati registrati, meno frequentemente, reazioni di emorragia mucocutanea minore in altri siti; ad esempio sanguinamento gengivale o vaginale.

Tromboembolia (vedere paragrafo 4.4)

Tromboembolia arteriosa: È stata osservata in pazienti trattati con Avastin in tutte le indicazioni un’aumentata incidenza di reazioni tromboemboliche arteriose, inclusi accidenti cerebrovascolari, infarto del miocardio, attacchi ischemici transitori e altre reazionitromboemboliche arteriose.

Negli studi clinici, l’incidenza globale delle reazionii tromboemboliche arteriose arrivava fino al 3,8% nei bracci contenenti Avastin rispetto ad un massimo dell’1,7% nei bracci di controllo con chemioterapia. Eventi ad esito fatale sono stati riportati nello 0,8% dei pazienti trattati con Avastin in confronto allo 0,5% dei pazienti trattati con chemioterapia da sola. Accidenti cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici transitori) sono stati riportati in un massimo del 2,3% dei pazienti trattati con Avastin in associazione con chemioterapia rispetto allo 0,5% dei pazienti trattati con la sola chemioterapia. L’infarto miocardico è stato registrato nell’1,4% dei pazienti trattati con Avastin in associazione con chemioterapia rispetto allo 0,7% dei pazienti trattati con la sola chemioterapia.

In uno studio clinico che ha valutato Avastin inassociazione con 5-fluorouracile/acido folinico, AVF2192g, sono stati inclusi pazienti con carcinoma colorettale metastatico che non erano candidati al trattamento con irinotecan. In questo studio le reazioni tromboemboliche arteriose sono state osservate nell’11% (11/100) dei pazienti rispetto al 5,8% (6/104) del gruppo di controllo con la chemioterapia.

Tromboembolia venosa: Negli studi clinici, l’incidenza delle reazioni tromboemboliche venose è stata simile nei pazienti trattati con Avastin in associazione con chemioterapia rispetto a quelli trattati con la chemioterapia di controllo da sola. Le reazioni tromboemboliche venose includono trombosi venosa profonda, embolia polmonare e tromboflebite.

Negli studi clinici per tutte le indicazioni, l’incidenza globale delle reazioni tromboemboliche venose è variata dal 2,8% al 17,3% dei pazienti trattati con Avastin in confronto al 3,2%-15,6% dei bracci di controllo.

Reazioni tromboemboliche venose di Grado 3-5 (NCI-CTCAE v.3) sono state riportate fino ad un massimo del 7,8% nei pazienti trattati con chemioterapia più bevacizumab in confronto ad un massimo del 4,9% nei pazienti trattati solo con chemioterapia.

I pazienti che hanno manifestato una reazione tromboembolica venosa possono essere a rischio maggiore di recidiva se ricevono Avastin in associazione con chemioterapia rispetto alla chemioterapia da sola.

Insufficienza cardiaca congestizia (ICC):

Negli studi clinici con Avastin, l’insufficienza cardiaca congestizia (ICC) si è verificata in tutte le indicazioni tumorali studiate sinora, ma si è manifestata principalmente in pazienti con carcinoma mammario metastatico. Nei quattro studi di fase III (AVF2119g, E2100, BO17708 e AVF3694g) in pazienti con carcinoma mammario metastatico è stata segnalata ICC di Grado 3 (NCI-CTCAE v.3) o superiore con un’incidenza fino al 3,5% dei pazienti trattati con Avastin in associazione a chemioterapia rispetto a un massimo di 0,9% nei bracci di controllo. Per i pazienti inclusi nello studio AVF3694g trattati con antracicline in concomitanza a bevacizumab, l’incidenza di ICC di Grado 3 o superiore per i rispettivi bracci con bevacizumab e di controllo è risultata simile a quella osservata in altri studi condotti sul tumore della mammella metastatico: 2,9% nel braccio trattato con antracicline + bevacizumab e 0% nel braccio trattato con antracicline + placebo. Inoltre, nello studio AVF3694g l’incidenza osservata di ICC di qualunque Grado è stata simile per il braccio trattato con antracicline + Avastin (6,2%) e per il braccio trattato con antracicline + placebo (6,0%).

La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato ICC durante gli studi clinici nel mBC ha mostrato un miglioramento dei sintomi e/o della funzione ventricolare sinistra dopo terapia medica appropriata.

Nella maggioranza degli studi clinici con Avastin, pazienti con pre-esistente ICC di stadio II-IV secondo la NYHA (New York Heart Association) sono stati esclusi e pertanto non sono disponibili informazioni sul rischio di ICC in questa popolazione.

La precedente esposizione alle antracicline e/o precedente radioterapia alla parete toracica possono rappresentare fattori di rischio per lo sviluppo di ICC.

Si è osservato un aumento dell’incidenza di ICC in uno studio clinico condotto su pazienti affetti da linfoma diffuso a grandi cellule B quando trattati con bevacizumab in associazione a una dose cumulativa di doxorubicina superiore a 300 mg/m2. Tale studio di fase III aveva l’obiettivo di confrontare rituximab/ciclofosfamide/doxorubicina/vincristina/prednisone (R-CHOP) in associazione a bevacizumab con R-CHOP senza bevacizumab. Mentre l’incidenza di ICC è stata, in entrambi i bracci di studio, superiore a quella precedentemente osservata per la doxorubina, la percentuale è stata superiore nel braccio trattato con R-CHOP e bevacizumab. Questi risultati suggeriscono che si deve considerare un’attenta osservazione clinica con appropriata valutazione cardiologica nei pazienti esposti a dosi cumulative di doxorubicina superiori a 300 mg/m2 quando sono in associazione a bevacizumab.

Reazioni di ipersensibilità/reazioni all’infusione (vedere paragrafo 4.4 e Esperienza post- commercializzazione sotto)

In alcuni studi clinici sono state riportate reazioni anafilattiche o tipo anafilattoide più frequenti in pazienti che hanno ricevuto Avastin in associazione a chemioterapia rispetto a quelli con sola chemioterapia. L’incidenza di queste reazioni in alcuni studi clinici con Avastin è comune (fino al 5% dei pazienti trattati con bevacizumab).

Pazienti anziani

In studi clinici randomizzati, un’età > 65 anni è stata associata ad un aumento del rischio di sviluppare reazioni tromboemboliche arteriose, inclusi accidenti cerebrovascolari (ACV), attacchi ischemici transitori (TIA) e infarto del miocardio (IM). Altre reazioni rilevate con frequenza maggiore nei pazienti di età > 65 anni sono state: leucopenia e trombocitopenia di Grado 3-4 (NCI-CTCAE v.3), neutropenia, diarrea, nausea, cefalea e affaticamento di ogni Grado rispetto ai pazienti di età = 65 anni trattati con Avastin (vedere paragrafì 4.4 e 4.8 alla voce Tromboembolìa). In uno studio clinico, l'incidenza di ipertensione di Grado = 3 è stata due volte maggiore nei pazienti di età > 65 anni rispetto al gruppo di età più giovane (< 65 anni). In uno studio su pazienti con recidiva di carcinoma ovarico platino-resistente, sono stati riportati alopecia, infiammazione delle mucose, neuropatia sensoriale periferica, proteinuria e ipertensione i quali si sono verificati nel braccio CT + BV con un tasso superiore di almeno il 5% nei pazienti di età ? 65 anni trattati con bevacizumab rispetto ai pazienti di età <65 anni trattati con bevacizumab.

Nei pazienti anziani (> 65 anni) trattati con Avastin, non è stata rilevata una maggiore incidenza di altre reazioni , incluse perforazione gastrointestinale, complicanze nel processo di cicatrizzazione, ICC ed emorragia rispetto ai pazienti di età = 65 anni trattati con Avastin.

Popolazione pediatrica

La sicurezza di Avastin nei bambini e negli adolescenti non è stata stabilita.

Insufficienza ovarica/fertilità (vedere paragrafi 4.4 e 4.6)

Nello studio di fase III NSABP C-08 con Avastin nel trattamento adiuvante condotto in pazienti affetti da carcinoma del colon, l’incidenza di nuovi casi di insufficienza ovarica, definita come amenorrea della durata di 3 mesi o più, con livelli ematici di FSH =30 mUI/ml e negatività per il test di gravidanza su ß-HCG sieriche, è stata analizzata su 295 donne in premenopausa. Nuovi casi di insufficienza ovarica sono stati riportati nel 2,6% dei pazienti trattati con mFOLFOX-6 rispetto al 39% del gruppo di pazienti trattati con mFOLFOX-6 + bevacizumab. Al temine del trattamento con bevacizumab, la funzionalità ovarica è ripresa nell’86,2% delle pazienti valutate. Non sono noti gli effetti a lungo termine di bevacizumab sulla fertilità.

Alterazioni dei parametri di laboratorio

Al trattamento con Avastin possono associarsi una riduzione della conta dei neutrofili e dei leucociti, e presenza di proteine nelle urine.

In tutti gli studi clinici, le seguenti alterazioni di Grado 3 e 4 (NCI-CTCAE v.3) nei parametri di laboratorio si sono manifestate nei pazienti trattati con Avastin con una differenza almeno del 2% rispetto ai corrispondenti gruppi di controllo: iperglicemia, riduzione dell'emoglobina, ipokaliemia, iponatremia, riduzione della conta dei leucociti, aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR).

Esperienza post-commercializzazione

Tabella 3 Reazioni avverse segnalate dopo la commercializzazione

Classificazione per sistemi e organi Reazioni (frequenza*)
Patologie del sistema nervoso Encefalopatia ipertensiva (molto rara) (vedere anche paragrafo 4.4 e
Ipertensìone al paragrafo 4.8)
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (rara) (vedere anche paragrafo 4.4)
Patologie vascolari Microangiopatia trombotica renale, che può manifestarsi clinicamente con proteinuria (non nota) con o senza l’uso concomitante di Sunitinib.
Per ulteriori informazioni sulla proteinuria vedere paragrafo 4.4 Proteinuria paragrafo 4.8).
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Perforazione del setto nasale (non nota) Ipertensione polmonare (non nota) Disfonia (comune)
Patologie gastrointestinali Ulcera gastrointestinale (non nota)
Patologie epatobiliari Perforazione della colecisti (non nota)
Patologie del sistema immunitario Reazioni di ipersensibilità e reazioni all’infusione (non nota); con le seguenti possibili manifestazioni concomitanti: dispnea/difficoltà respiratoria, vampate/arrossamento/eruzione cutanea, ipotensione o ipertensione, diminuzione della saturazione dell’ossigeno, dolore al torace, rigidità e nausea/vomito (vedere anche paragrafo 4.4 e Reazìonì dì ìpersensìbìlìtà/reazìonì all’ìnfusìone precedente)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Casi di osteonecrosi della mandibola/mascella (ONM) sono stati segnalati in pazienti trattati con Avastin, la maggior parte dei quali si sono verificati in pazienti con fattori di rischio noti per l’osteonecrosi, in particolare esposizione a somministrazione endovenosa di bifosfonati e/o anamnesi di patologie odontoiatriche che richiedono il ricorso a procedure odontoiatriche invasive (vedere anche paragrafo 4.4)
Infezioni e Infestazioni Fascite necrotizzante, di solito determinata da complicazioni nella guarigione delle ferite, perforazione gastrointestinale o formazione di fistole (rara) (vedere anche paragrafo 4.4)

* se specificata, la frequenza è stata tratta dai dati degli studi clinici

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V*


04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

La dose più alta valutata nell’uomo (20 mg/kg di peso corporeo, per via endovenosa ogni 2 settimane) si è associata in molti pazienti ad una severa forma di emicrania.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici e immunomodulatori, agenti antineoplastici, altri agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01XC07.

Meccanismo d'azione

Bevacizumab, legandosi al fattore di crescita delle cellule endoteliali vascolari (VEGF), promotore chiave della vasculogenesi e dell’angiogenesi, impedisce a quest’ultimo di legarsi ai suoi recettori, Flt-1 (VEGFR-1) e KDR (VEGFR-2), sulla superficie delle cellule endoteliali. Il blocco dell'attività biologica del VEGF fa regredire la vascolarizzazione dei tumori, normalizza la vascolarizzazione tumorale residua, e inibisce la formazione di nuova vascolarizzazione, impedendo perciò la crescita tumorale.

Effetti farmacodinamici

La somministrazione dibevacizumab o del suo corrispondente anticorpo murino in modelli di xenotrapianto di tumore in topi nudi ha dimostrato un’ampia attività antitumorale in tumori umani, inclusi quelli di colon, mammella, pancreas e prostata. La progressione della malattia metastatica è stata bloccata e la permeabilità microvascolare ridotta.

Efficacia clinica

Carcinoma metastatico del colon o del retto (mCRC)

La sicurezza e l’efficacia della dose raccomandata (5 mg/kg di peso corporeo ogni due settimane) nel carcinoma metastatico del colon o del retto, sono state studiate in tre studi clinici randomizzati con controllo attivo, in associazione con una chemioterapia in prima linea a base di fluoropirimidine.

Avastin è stato combinato con due regimi chemioterapici:

Studio AVF2107g: somministrazione settimanale di irinotecan/bolo di 5-fluorouracile/acido folinico (IFL) per un totale di 4 settimane di ciascun ciclo da 6 settimane (regime Saltz).

Studio AVF0780g: in associazione con 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/AF) in bolo per un totale di 6 settimane di ciascun ciclo da 8 settimane (regime Roswell Park).

Studio AVF2192g: in associazione con 5-FU/AF in bolo per un totale di 6 settimane di ciascun ciclo da 8 settimane (regime Roswell Park) nei pazienti ritenuti candidati non ottimali per il trattamento in prima linea con irinotecan.

Sono stati condotti tre ulteriori studi con bevacizumab in pazienti con mCRC: in prima linea (NO16966), in seconda linea in pazienti che non avevano ricevuto nessun trattamento precedente con bevacizumab (E3200) e in seconda linea in pazienti precedentemente trattati con bevacizumab in prima linea che erano andati incontro a progressione della malattia (ML18147). In questi studi bevacizumab è stato somministrato in associazione a FOLFOX-4 (5FU/LV/oxaliplatino), XELOX (capecitabina/oxaliplatino), e fluoropirimidine/ irinotecan o fluoropirimidine/oxaliplatino, secondo i seguenti regimi di dosaggio:

NO16966: Avastin 7,5 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane in associazione con capecitabina orale e oxaliplatino endovenoso (XELOX) o Avastin 5 mg/kg ogni 2 settimane in associazione con leucovorin più 5-fluorouracile in bolo, seguiti da 5-fluorouracile in infusione, con oxaliplatino endovenoso (FOLFOX-4).

E3200: Avastin 10 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane in associazione con leucovorin e 5- fluorouracile in bolo, seguiti da 5-fluorouracile in infusione, con oxaliplatino endovenoso (FOLFOX-4) in pazienti non precedentemente trattati con bevacizumab.

ML18147: Avastin 5,0 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane o Avastin 7,5 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane in associazione a fluoropirimidine/irinotecan o fluoropirimidine/oxaliplatino in pazienti con progressione della malattia in seguito al trattamento di prima linea con bevacizumab. L’impiego di uno schema terapeutico contenente irinotecan o oxaliplatino è stato cambiato a seconda dell’uso di prima linea di oxaliplatino o irinotecan.

AVF2107g

Questo studio clinico, randomizzato, di fase III, effettuato in doppio cieco e con controllo attivo, ha valutato l’associazione di Avastin con IFL nel trattamento in prima linea del carcinoma metastatico del colon o del retto. Ottocentotredici pazienti sono stati randomizzati a ricevere IFL + placebo (braccio 1) oppure IFL + Avastin (5 mg/kg ogni 2 settimane, braccio 2). Un terzo gruppo di 110 pazienti ha ricevuto 5-FU/AF in bolo + Avastin (braccio 3). L’arruolamento nel braccio 3 è stato interrotto, come previsto, una volta stabilita e ritenuta accettabile la sicurezza di Avastin in associazione con il regime IFL. Tutti i trattamenti sono stati continuati fino alla progressione della malattia. L’età media complessiva era di 59,4 anni; il 56,6% dei pazienti presentava un performance status ECOG pari a 0, il 43% aveva un livello di 1 e lo 0,4% un livello di 2. Il 15,5% era stato sottoposto precedentemente a radioterapia e il 28,4% a chemioterapia.

La sopravvivenza globale ha costituito l’obiettivo primario per la valutazione dell'efficacia nello studio. L’aggiunta di Avastin al regime IFL ha determinato incrementi statisticamente significativi della sopravvivenza globale, sopravvivenza libera da progressione e tasso di risposta globale (vedere tabella 4). Il beneficio clinico, misurato in termini di sopravvivenza globale, è stato osservato in tutti i sottogruppi di pazienti pre-specificati, inclusi quelli definiti in base ad età, sesso, performance status, sede del tumore primario, numero di organi coinvolti e durata della malattia metastatica.

I risultati relativi all’efficacia di Avastin in associazione con chemioterapia con IFL sono illustrati nella tabella 4.

Tabella 4 Risultati relativi all’efficacia emersi nello studio AVF2107g

AVF2107g
Braccio 1 IFL ? placebo Braccio 2 IFL ? Avastina
Numero di pazienti 411 402
Sopravvivenza globale
Tempo mediano (mesi) 15,6 20,3
IC95% 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18
Hazard ratiob 0,660
(valore di p = 0,00004)
Sopravvivenza libera da progressione
Tempo mediano (mesi) 6,2 10,6
Hazard ratio 0,54
(valore di p? 0,0001)
Tasso di risposta globale
Tasso (%) 34,8 44,8
(valore di p = 0,0036)

a 5 mg/kg ogni 2 settimane

b Relativamente al braccio di controllo

Tra i 110 pazienti randomizzati al braccio 3 (5-FU/AF + Avastin) prima dell’interruzione di questo braccio, la durata mediana della sopravvivenza globale è stata di 18,3 mesi e la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 8,8 mesi.

AVF2192g

Questo studio clinico, randomizzato, di fase II, effettuato in doppio cieco e con controllo attivo, ha valutato l’efficacia e la sicurezza di Avastin in associazione con 5-FU/acido folinico nel trattamento in prima linea del tumore metastatico colorettale in pazienti non ritenuti candidati ottimali alla terapia in prima linea con irinotecan. Centocinque pazienti sono stati randomizzati al braccio di trattamento con 5-FU/AF + placebo e 104 pazienti al braccio di trattamento con 5-FU/AF + Avastin (5 mg/kg ogni 2 settimane). Tutti i trattamenti sono stati continuati fino alla progressione della malattia. L’aggiunta di Avastin 5 mg/kg ogni due settimane a 5-FU/AF ha determinato tassi di risposta obiettiva superiori, una sopravvivenza libera da progressione significativamente maggiore e una tendenza ad una sopravvivenza maggiore rispetto alla sola chemioterapia 5-FU/AF.

AVF0780g

Questo studio clinico, randomizzato, di fase II, con controllo attivo ed effettuato in aperto, ha valutato Avastin in associazione con 5-FU/AF nel trattamento in prima linea del tumore metastatico colorettale. L’età mediana era 64 anni. Il 19% dei pazienti era stato sottoposto precedentemente a chemioterapia e il 14% a radioterapia. Settantuno pazienti sono stati randomizzati a ricevere il regime 5-FU/AF in bolo o l’associazione 5-FU/AF + Avastin (5 mg/kg ogni 2 settimane). Un terzo gruppo di 33 pazienti ha ricevuto l’associazione 5-FU/AF in bolo + Avastin (10 mg/kg ogni 2 settimane). I pazienti sono stati trattati fino alla progressione della malattia. Gli endpoint primari dello studio sono stati il tasso di risposta obiettiva e la sopravvivenza libera da progressione. L’aggiunta di Avastin

5 mg/kg ogni due settimane a 5-FU/AF ha determinato tassi di risposta obiettiva superiori, una sopravvivenza libera da progressione maggiore e una tendenza ad una sopravvivenza maggiore rispetto alla sola chemioterapia 5-FU/AF (vedere tabella 5). Questi dati relativi all’efficacia sono in linea con i risultati emersi nello studio AVF2107g.

I dati relativi all’efficacia emersi negli studi AVF0780g e AVF2192g, che hanno valutato l’impiego di Avastin in associazione con la chemioterapia 5-FU/AF, sono riassunti nella tabella 5.

Tabella 5 Dati relativi all’efficacia degli studi AVF0780g e AVF2192g

AVF0780g AVF2192g
5-FU/AF 5-FU/AF ?
Avastina
5-FU/AF ?
Avastinb
5-FU/AF +
placebo
5-FU/AF +
Avastin
Numero di pazienti 36 35 33 105 104
Sopravvivenza globale
Tempo mediano (mesi) 13,6 17,7 15,2 12,9 16,6
IC 95% 10,35 - 16,95 13,63 – 19,32
Hazard ratioc - 0,52 1,01 0,79
Valore di p 0,073 0,978 0,16
Sopravvivenza libera da progressione
Tempo mediano (mesi) 5,2 9,0 7,2 5,5 9,2
Hazard ratio 0,44 0,69 0,5
Valore di p - 0,0049 0,217 0,0002
Tasso di risposta globale
Tasso (percentuale) 16,7 40,0 24,2 15,2 26
IC 95% 7,0 ? 33,5 24,4 ? 57,8 11,7 – 42,6 9,2 - 23,9 18,1 - 35,6
Valore di p 0,029 0,43 0,055
Durata della risposta
Tempo mediano (mesi) NR 9,3 5,0 6,8 9,2
25°/75° percentile (mesi) 5,5 ? NR 6,1 ? NR 3,8 – 7,8 5,59 - 9,17 5,88 - 13,01

a 5 mg/kg ogni 2 settimane

b 10 mg/kg ogni 2 settimane

c Relativamente al braccio di controllo NR ? non raggiunto

NO16966

Questo era uno studio di fase III, randomizzato in doppio cieco (per bevacizumab), per valutare Avastin 7,5 mg/kg in associazione con capecitabina orale e oxaliplatino e.v. (XELOX), somministrati a cicli di 3 settimane, oppure Avastin 5 mg/kg in associazione con leucovorin e 5-fluorouracile in bolo, seguiti da 5-fluorouracile infusionale, con oxaliplatino e.v. (FOLFOX-4) somministrati a cicli di 2 settimane. Lo studio era composto da due fasi: una parte iniziale in aperto con 2 bracci (parte I) dove i pazienti erano randomizzati a due differenti gruppi di trattamento (XELOX e FOLFOX-4), e una parte successiva con 4 bracci 2 x 2 fattoriale (parte II) dove i pazienti erano randomizzati a quattro gruppi di trattamento (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + Avastin,

FOLFOX-4 + Avastin). Nella parte II, l’assegnazione del trattamento era in doppio cieco relativamente alla somministrazione di Avastin.

Circa 350 pazienti sono stati randomizzati in ciascuno dei 4 bracci di studio nella parte II dello studio.

Tabella 6 Regimi di trattamento nello studio NO16966 (mCRC)

Trattamento Dose iniziale Programmazione
FOLFOX-4 Oxaliplatino 85 mg/m2 e.v.
2 h
Oxaliplatino al giorno 1
o Leucovorin 200 mg/m2 e.v.
2 h
Leucovorin al giorno 1 e 2
FOLFOX-4 +
Avastin
5-Fluorouracile 400 mg/m2 e.v.
bolo, 600 mg/m2 e.v.
22 h
5-fluorouracile e.v.
bolo e infusione,
al giorno 1 e 2
Placebo o Avastin 5 mg/kg e.v.
30-90 min
Giorno 1, prima di FOLFOX-4, ogni 2 settimane
XELOX Oxaliplatino 130 mg/m2 e.v.
2 h
Oxaliplatino al giorno 1
o XELOX+
Avastin
Capecitabina 1000 mg/m2 orale due volte al giorno Capecitabina orale due volte al giorno per 2 settimane (seguita da 1 settimana senza trattamento)
Placebo o Avastin 7,5 mg/kg e.v.
30-90 min
Giorno 1, prima di XELOX, ogni 3 settimane
5-Fluorouracile: bolo e.v.
immediatamente dopo leucovorin

Il parametro primario per la valutazione dell’efficacia dello studio era la durata della sopravvivenza libera da progressione. In questo studio vi erano due diversi obiettivi primari: dimostrare che XELOX non era inferiore a FOLFOX-4 e mostrare che Avastin in associazione con chemioterapia FOLFOX-4 o XELOX era superiore alla chemioterapia da sola. Entrambi gli obiettivi primari sono stati raggiunti:

La non inferiorità dei bracci contenenti XELOX rispetto ai bracci contenenti FOLFOX-4 nel confronto globale è stata dimostrata in termini di sopravvivenza libera da progressione e di sopravvivenza globale nella popolazione eleggibile trattata come da protocollo.

La superiorità dei bracci contenenti Avastin rispetto ai bracci con solo chemioterapia nel confronto globale è stata dimostrata in termini di sopravvivenza libera da progressione nella popolazione ITT (tabella 7).

Le analisi secondarie di PFS, basate sulla valutazione delle risposte di pazienti ‘in trattamento’, hanno confermato il beneficio clinico significativamente superiore per i pazienti trattati con Avastin (analisi mostrate nella tabella 7), coerente con il beneficio statisticamente significativo osservato nell’analisi combinata.

Tabella 7 Principali risultati di efficacia per l’analisi di superiorità (popolazione ITT – studio NO16966)

Endpoint (mesi) FOLFOX-4 o XELOX
+ placebo (n=701)
FOLFOX-4 o XELOX
+ bevacizumab (n=699)
Valore di p
Endpoint primario
PFS mediana** 8,0 9,4 0,0023
Hazard ratio (IC 97,5%)a 0,83 (0,72–0,95)
Endpoint secondari
PFS mediana (in trattamento)** 7,9 10,4 <0,0001
Hazard ratio (IC 97,5%) 0,63 (0,52-0,75)
Tasso di risposta globale (valutazione dello sperimentatore)** 49,2% 46,5%
Sopravvivenza mediana globale* 19,9 21,2 0,0769
Hazard ratio (IC 97,5%) 0,89 (0,76-1,03)


* Analisi sulla sopravvivenza globale al cut-off clinico del 31 gennaio 2007
** Analisi primaria al cut-off clinico del 31 gennaio 2006
a Relativamente al braccio di controllo
Nel sottogruppo in trattamento con FOLFOX, la PFS mediana era di 8,6 mesi nei pazienti trattati con placebo e di 9,4 mesi in quelli trattati con bevacizumab, HR=0,89, IC 97,5%=[0,73; 1,08]; valore di p
=0,1871, mentre i risultati corrispondenti nel sottogruppo trattato con XELOX erano 7,4 vs.
9,3 mesi, HR=0,77, IC 97,5% =[0,63; 0,94]; valore di p =0,0026.
Nel sottogruppo in trattamento con FOLFOX la sopravvivenza globale mediana era di 20,3 mesi nei pazienti trattati con placebo e di 21,2 mesi in quelli trattati con bevacizumab, HR=0,94, IC 97,5%=[0,75; 1,16]; valore di p =0,4937, mentre i risultati corrispondenti nel sottogruppo trattato con XELOX erano 19,2 vs.
21,4 mesi, HR=0,84, IC 97,5% =[0,68; 1,04]; valore di p =0,0698.
ECOG E3200
Questo era uno studio di fase III randomizzato, controllato in aperto per valutare Avastin 10 mg/kg in associazione con leucovorin e 5-fluorouracile in bolo seguiti da 5-fluorouracile infusionale con oxaliplatino e.v.
(FOLFOX-4), somministrati a cicli di 2 settimane in pazienti già precedentemente trattati (seconda linea) con carcinoma colorettale avanzato.
Nei bracci con chemioterapia, il regime FOLFOX-4 era utilizzato alle stesse dosi e lo stesso schema mostrato nella tabella 6 per lo studio NO16966.
Il parametro primario dello studio per la valutazione dell’efficacia era la sopravvivenza globale definita come il tempo tra la randomizzazione e la morte per una qualsiasi causa.
Sono stati randomizzati ottocentoventinove pazienti (292 FOLFOX-4, 293 Avastin + FOLFOX-4 e 244 Avastin in monoterapia).
L’aggiunta di Avastin al regime FOLFOX-4 ha prolungato in maniera statisticamente significativa la sopravvivenza.
Sono stati osservati anche miglioramenti statisticamente significativi nella sopravvivenza libera da progressione e nel tasso di risposta obiettiva (vedere tabella 8).
Tabella 8 Risultati di efficacia per lo studio E3200
E3200
FOLFOX-4 FOLFOX-4 ? Avastina
Numero di pazienti 292 293
Sopravvivenza globale
Mediana (mesi) 10,8 13,0
IC 95% 10,12 – 11,86 12,09 – 14,03
Hazard ratiob 0,751
(valore di p = 0,0012)
Sopravvivenza libera da progressione
Mediana (mesi) 4,5 7,5
Hazard ratio 0,518
(valore di p ? 0,0001)
Tasso di risposta obiettiva
tasso 8,6% 22,2%
(valore di p ? ??????)

a 10 mg/kg ogni 2 settimane

b Relativamente al braccio di controllo

Non è stata osservata alcuna differenza significativa nella durata della sopravvivenza globale tra i pazienti che hanno ricevuto Avastin in monoterapia e i pazienti trattati con FOLFOX-4. La sopravvivenza libera da progressione e il tasso di risposta obiettiva erano inferiori nel braccio con Avastin in monoterapia rispetto al braccio con FOLFOX-4.

ML18147

Questo studio clinico di fase III, randomizzato, controllato, in aperto, ha valutato l’impiego di Avastin 5,0 mg/kg ogni 2 settimane o 7,5 mg/kg ogni 3 settimane in associazione a chemioterapia a base di fluoropirimidine vs chemioterapia con fluoropirimidine in monoterapia in pazienti con mCRC che sono andati incontro a progressione dopo un trattamento di prima linea contenente bevacizumab.

I pazienti con mCRC confermato istologicamente e progressione della malattia, sono stati randomizzati in rapporto 1:1 entro 3 mesi dopo l’interruzione della terapia di prima linea con bevacizumab, a ricevere una chemioterapia a base di fluoropirimidine/oxaliplatino o di fluoropirimidine/irinotecan (chemioterapia cambiata in base alla chemioterapia ricevuta in prima linea) con o senza bevacizumab. Il trattamento è stato proseguito fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di tossicità inaccettabile. L’endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale definita come il tempo intercorso dalla randomizzazione al decesso per qualsiasi causa.

Sono stati randomizzati 820 pazienti. L’aggiunta di bevacizumab alla chemioterapia a base di fluoropirimidine ha determinato un prolungamento statisticamente significativo della sopravvivenza dei pazienti con mCRC che sono andati incontro a progressione dopo un trattamento di prima linea contenente bevacizumab (ITT = 819) (vedere Tabella 9).

Tabella 9 Risultati di efficacia per lo studio ML18147 (popolazione ITT)

ML18147
Chemioterapia con fluoropirimidine/irinotecan o fluoropirimidine/oxaliplatino Chemioterapia con fluoropirimidine/irinotecan o fluoropirimidine/oxaliplatino
+ Avastina
Numero di pazienti 410 409
Sopravvivenza globale (OS)
Mediana (mesi) 9,8 11,2
Hazard ratio (HR)
(intervallo di confidenza 95%)
0,81 (0,69, 0,94)
(valore di p = 0,0062)
Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
Mediana (mesi) 4,1 5,7
Hazard ratio (HR)
(intervallo di confidenza 95%)
0,68 (0,59 ;0,78)
(valore di p < 0,0001)
Tasso di risposta obiettiva (ORR)
Pazienti inclusi nell’analisi 406 404
Tasso 3,9% 5,4%
(valore di p = 0,3113)

a 5,0 mg/kg ogni 2 settimane o 7,5 mg/kg ogni 3 settimane

Sono stati osservati miglioramenti statisticamente significativi anche nella sopravvivenza libera da progressione. Il tasso di risposta obiettiva è risultato basso in entrambi i bracci di trattamento e la differenza non significativa.

Lo studio E3200 ha usato una dose di bevacizumab di 5 mg/kg /settimana in pazienti non precedentemente trattati con bevacizumab, mentre lo studio ML18147 ha utilizzato una dose di bevacizumab di 2,5 mg/kg/settimana in pazienti pretrattati con bevacizumab. Un confronto tra studi in termini di efficacia e sicurezza è limitato dalle differenze fra gli studi stessi, soprattutto in termini di popolazione di pazienti, precedentemente trattati con bevacizumab e regimi chemioterapici. Sia la dose di bevacizumab di 5 mg/kg/settimana sia quella di 2,5 mg/kg/settimana hanno fornito un beneficio statisticamente significativo per quanto riguarda la OS (HR 0,751 nello studio E3200; HR 0,81 nello studio ML18147) e la PFS (HR 0,518 nello studio E3200; HR 0,68 nello studio ML18147). In termini di sicurezza, c’è stata una più alta incidenza globale di EA di Grado 3-5 nello studio E3200 rispetto allo studio ML18147.

Carcinoma mammario metastatico (mBC)

Sono stati condotti due vasti studi di fase III, allo scopo di valutare in termini di PFS quale obiettivo primario, l’effetto del trattamento con Avastin in associazione con due regimi chemioterapici differenti. In entrambi gli studi si è osservato un incremento della PFS, significativo sia dal punto di vista clinico che statistico.

Sono riassunti di seguito i risultati della PFS relativi ai singoli agenti chemioterapici inclusi nell’indicazione:

Studio E2100 (paclitaxel)

incremento di 5,6 mesi della PFS mediana, HR 0,421 (p <0,0001, IC 95% 0,343; 0,516)

Studio AVF3694g (capecitabina)

incremento di 2,9 mesi della PFS mediana, HR 0,69 (p = 0,0002, IC 95% 0,56; 0,84)

Ulteriori dettagli relativi a ciascuno studio sono riportati di seguito.

ECOG E2100

Lo studio E2100 è uno studio clinico multicentro, a disegno aperto, randomizzato, con controllo attivo, che ha valutato Avastin in associazione con paclitaxel per il carcinoma mammario metastatico o localmente ricorrente su pazienti che non sono stati precedentemente trattati con chemioterapia per la malattia metastatica e localmente ricorrente. I pazienti sono stati randomizzati a paclitaxel da solo

(90 mg/m2 in infusione e.v. di 1 ora una volta alla settimana per tre settimane ogni quattro) o in

associazione con Avastin (10 mg/kg in infusione e.v. ogni due settimane). Si è consentita una precedente terapia ormonale per il trattamento della malattia metastatica. La terapia adiuvante con un taxano è stata permessa solo se completata almeno 12 mesi prima dell’inclusione nello studio. Tra i 722 pazienti dello studio, la maggioranza dei pazienti presentava malattia HER2-negativa (90%), con un piccolo numero di pazienti che aveva uno stato HER2 sconosciuto (8%) o confermato positivo (2%) precedentemente trattati con trastuzumab o ritenuti non candidabili alla terapia con trastuzumab. Inoltre, il 65% dei pazienti aveva ricevuto una precedente chemioterapia adiuvante, a base di taxani nel 19% dei casi e antracicline nel 49% dei casi. Sono stati esclusi i pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale, comprese le lesioni al cervello precedentemente trattate o resecate.

Nello studio E2100, i pazienti sono stati trattati fino a progressione della malattia. Nei casi che richiedevano una precoce interruzione della chemioterapia, il trattamento con Avastin in monoterapia è proseguito fino a progressione della malattia. Le caratteristiche dei pazienti sono risultate simili tra i due bracci dello studio. L’obiettivo primario dello studio è stato la sopravvivenza libera da progressione (PFS), in base alla valutazione della progressione della malattia da parte degli sperimentatori dello studio. In aggiunta, è stata condotta anche una valutazione indipendente dell’obiettivo primario. I risultati di questo studio sono riportatati nella tabella 10.

Tabella 10 Risultati di efficacia dello studio E2100

Sopravvivenza libera da progressione
Valutazione dello sperimentatore* Valutazione IRF
Paclitaxel (n=354) Paclitaxel/Avastin (n=368) Paclitaxel (n=354) Paclitaxel/Avastin (n=368)
PFS mediana (mesi) 5,8 11,4 5,8 11,3
Hazard Ratio (IC 95%) 0,421
(0,343 ; 0,516)
0,483
(0,385 ; 0,607)
valore di p <0,0001 <0,0001
Tasso di risposta (per pazienti con malattia misurabile)
Valutazione dello sperimentatore Valutazione IRF
Paclitaxel (n=273) Paclitaxel/Avastin (n=252) Paclitaxel (n=243) Paclitaxel/Avastin (n=229)
% pazienti con risposta obiettiva 23,4 48,0 22,2 49,8
valore di p <0,0001 <0,0001

* analisi primaria

Sopravvivenza globale
Paclitaxel (n=354) Paclitaxel/Avastin (n=368)
OS mediana (mesi) 24,8 26,5
Hazard Ratio (IC 95%) 0,869
(0,722 ; 1,046)
valore di p 0,1374

Il beneficio clinico di Avastin valutato in termini di PFS è stato osservato in tutti i sottogruppi predefiniti analizzati (inclusi l’intervallo libero da malattia, il numero dei siti metastatici, la precedente assunzione di chemioterapia adiuvante e lo stato del recettore per gli estrogeni (RE)).

AVF3694g

AVF3694g è uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato, controllato contro placebo disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di Avastin in associazione con chemioterapia rispetto a chemioterapia più placebo nel trattamento in prima linea di pazienti con tumore della mammella HER2 negativo metastatico o localmente ricorrente.

Il regime chemioterapico è stato scelto a discrezione dello sperimentatore prima della randomizzazione, in rapporto 2:1, a ricevere chemioterapia più Avastin o chemioterapia più placebo. Le opzioni chemioterapiche comprendevano capecitabina, taxani (protein-bound paclitaxel, docetaxel) e regimi contenenti antracicline (doxorubicina/ ciclofosfamide, epirubicina/ ciclofosfamide, 5- fluorouracile/ doxorubicina/ ciclofosfamide, 5-fluorouracile/epirubicina/ciclofosfamide) somministrati ogni 3 settimane. Avastin o placebo sono stati somministrati alla dose di 15 mg/kg ogni tre settimane.

Questo studio comprendeva una fase di trattamento in cieco, una fase opzionale in aperto dopo la progressione della malattia e una fase di follow-up per valutare la sopravvivenza. Durante la fase di trattamento in cieco le pazienti ricevevano il trattamento chemioterapico e il medicinale (Avastin o placebo) ogni 3 settimane fino a progressione della malattia, tossicità limitante il trattamento o decesso. Alla documentata progressione della malattia, le pazienti inserite nella fase opzionale in aperto potevano ricevere Avastin in aperto in associazione ad una ampia varietà di agenti approvati per la seconda linea.

Le analisi statistiche sono state condotte indipendentemente per le due coorti di pazienti: 1) pazienti sottoposte a capecitabina in associazione con Avastin o placebo; 2) pazienti sottoposte a regimi a base di taxani o antracicline in associazione con Avastin o placebo. L’endpoint primario dello studio era la PFS secondo la valutazione dello sperimentatore. Inoltre, l’endpoint primario è stato valutato anche da un Comitato di Revisione Indipendente (IRC).

I risultati di questo studio derivanti dall’analisi finale definita nel protocollo e condotta nella coorte con potenza statisticamente indipendente di pazienti trattate con capecitabina dello studio AVF3694g relativamente alla sopravvivenza libera da progressione e ai tassi di risposta sono riportati nella tabella

11. I risultati provenienti da un’analisi esplorativa sulla sopravvivenza globale che include ulteriori 7 mesi di follow-up (circa il 46% dei pazienti era deceduto) sono altresì indicati. La percentuale di pazienti che hanno ricevuto Avastin nella fase in aperto è stata del 62,1% nel braccio con capecitabina

+ placebo e 49,9% nel braccio con capecitabina + Avastin.

Tabella 11 Risultati di efficacia per lo studio AVF3694g: – Capecitabinaa e Avastin/Placebo (Cap+ Avastin/Pl)

Sopravvivenza libera da progressione (PFS) b
Valutazione dello sperimentatore Valutazione dell’IRC
Cap + Pl (n= 206) Cap + Avastin (n=409) Cap + Pl (n= 206) Cap + Avastin (n=409)
PFS mediana (mesi) 5,7 8,6 6,2 9,8
Hazard ratio (HR) vs braccio placebo (IC 95%) 0,69 (0,56; 0,84) 0,68 (0,54; 0,86)
Valore di p 0,0002 0,0011
Tasso di risposta (per pazienti con malattia misurabile) b
Cap + Pl (n= 161) Cap + Avastin (n=325)
% di pazienti con risposta obiettiva 23,6 35,4
valore di p 0,0097
Sopravvivenza globaleb
HR
(IC 95%)
0,88 (0,69; 1,13)
valore di p (esplorativo) 0,33

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

La sicurezza e l'efficacia di Avastin in aggiunta a chemioterapia a base di platino nel trattamento in prima linea di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non squamocellulare sono state esaminate negli studi E4599 e BO17704. Nello studio E4599 è stato dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza globale con una dose di bevacizumab di 15 mg/kg una volta ogni 3 settimane. Lo studio BO17704 ha dimostrato che entrambi i dosaggi di bevacizumab di 7,5 mg/kg e di 15 mg/kg una volta ogni 3 settimane aumentano la sopravvivenza libera da progressione e il tasso di risposta.

E4599

Lo studio E4599 era uno studio clinico multicentrico, in aperto, randomizzato, controllato rispetto a un farmaco attivo per la valutazione di Avastin come trattamento in prima linea di pazienti con NSCLC localmente avanzato (stadio IIIb con effusione pleurica maligna) metastatico o ricorrente con istologia non a cellule squamose predominanti.

I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con chemioterapia a base di platino (paclitaxel

200 mg/m2 e carboplatino AUC = 6,0, entrambi per infusione e.v. (PC) nel giorno 1 di ogni ciclo da 3 settimane fino a 6 cicli oppure PC in associazione con Avastin alla dose di 15 mg/kg per infusione e.v. al giorno 1 di infusione di ogni ciclo di 3 settimane. Al completamento dei 6 cicli di chemioterapia con carboplatino-paclitaxel o alla sospensione precoce della chemioterapia, i pazienti nel braccio Avastin

+ carboplatino-paclitaxel hanno continuato a ricevere Avastin come monoterapia ogni 3 settimane fino alla progressione della malattia. Sono stati randomizzati 878 pazienti nei due bracci.

Durante lo studio, dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento in studio, il 32,2% (136/422) ha ricevuto 7-12 somministrazioni di Avastin e il 21,1% (89/422) ha ricevuto 13 o più somministrazioni di Avastin.

L'endpoint primario era la durata della sopravvivenza. I risultati sono presentati nella tabella 12.

Tabella 12 Risultati di efficacia dello studio E4599

Braccio 1
Carboplatino/ paclitaxel
Braccio 2
Carboplatino/ paclitaxel + Avastin
15 mg/kg ogni 3 settimane
Numero di pazienti 444 434
Sopravvivenza globale
Mediana (mesi) 10,3 12,3
Hazard ratio 0,80 (p=0,003)
IC al 95% (0,69; 0,93)
Sopravvivenza libera da progressione
Mediana (mesi) 4,8 6,4
Hazard ratio 0,65 (p< 0,0001)
IC al 95% (0,56; 0,76)
Tasso di risposta globale
Tasso (percentuale) 12,9 29,0 (p< 0,0001)

In un’analisi esplorativa, il beneficio di Avastin sulla sopravvivenza globale è risultato meno rilevante nel sottogruppo di pazienti che non presentava istologia di adenocarcinoma.

BO17704

Lo studio BO17704 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase III su Avastin in aggiunta a cisplatino e gemcitabina rispetto a placebo, cisplatino e gemcitabina in pazienti con NSCLC non squamocellulare localmente avanzato (stadio III b con metastasi nei linfonodi sopraclavicolari o effusione maligna pleurica o pericardica), metastatico o ricorrente, che non avevano ricevuto precedente chemioterapia. L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione; fra gli endpoint secondari dello studio era inclusa la durata della sopravvivenza globale.

I pazienti sono stati randomizzati alla chemioterapia a base di platino, cisplatino 80 mg/m2 per infusione endovenosa al giorno 1 e gemcitabina 1250 mg/m2 per infusione endovenosa ai giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 3 settimane fino a 6 cicli (CG) con placebo oppure a CG con Avastin alla dose di 7,5 o 15 mg/kg per infusione e.v. al giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane. Nei bracci con Avastin, i pazienti

potevano ricevere Avastin come monoterapia ogni 3 settimane fino alla progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità intollerabile. I risultati dello studio hanno mostrato che il 94% (277/296) dei pazienti eleggibili continuavano a ricevere bevacizumab come monoterapia al ciclo 7. Una elevata percentuale di pazienti (circa il 62%) è stata sottoposta a numerose terapie antitumorali, non specificate da protocollo, che potrebbero aver avuto un impatto sull’analisi della sopravvivenza globale.

I risultati di efficacia sono presentati nella tabella 13.

Tabella 13 Risultati di efficacia dello studio BO17704

Cisplatino/gemcitabina
+ placebo
Cisplatino/gemcitabina + Avastin
7,5 mg/kg ogni 3 settimane
Cisplatino/gemcitabina
+ Avastin
15 mg/kg ogni 3 settimane
Numero di pazienti 347 345 351
Sopravvivenza libera da progressione
Mediana (mesi) Hazard ratio
6,1 6,7 6,5
(p = 0,0026) (p = 0,0301)
0,75 0,82
[0,62; 0,91] [0,68; 0,98]
Tasso della migliore 20,1% 34,1% 30,4%
risposta globalea (p< 0,0001) (p=0,0023)

a pazienti con malattia misurabile al basale

Sopravvivenza globale
Mediana (mesi) 13,1 13,6 13,4
(p = 0,4203) (p = 0,7613)
Hazard ratio 0,93 1,03
[0,78; 1,11] [0,86; 1,23]

Carcinoma renale avanzato e/o metastatico (mRCC)

Avastin in associazione con interferone alfa-2a per il trattamento in prima linea del carcinoma renale avanzato e/o metastatico (BO17705)

Si è trattato di uno studio di fase III randomizzato in doppio cieco effettuato per valutare l’efficacia e la sicurezza di Avastin in associazione con interferone (IFN) alfa-2a rispetto a interferone (IFN) alfa- 2a da solo nel trattamento in prima linea del mRCC. I 649 pazienti randomizzati (641 trattati) avevano un Karnofsky Performance Status (KPS) = 70%, nessuna metastasi a livello del SNC e un’adeguata funzione d’organo. I pazienti erano nefrectomizzati per carcinoma renale primitivo. Avastin è stato somministrato alla dose di 10 mg/kg ogni 2 settimane fino a progressione di malattia. IFN alfa-2a è stato somministrato per un massimo di 52 settimane o fino a progressione di malattia alla dose iniziale raccomandata di 9 MUI tre volte alla settimana, consentendo una riduzione di dose fino a 3 MUI tre volte alla settimana in 2 fasi. I pazienti sono stati stratificati per paese e criteri di Motzer e i bracci di trattamento sono risultati ben bilanciati relativamente ai fattori prognostici.

L’endpoint primario dello studio è stato la sopravvivenza globale, con endopoint secondari comprendenti la sopravvivenza libera da progressione. L'aggiunta di Avastin a IFN-alfa-2a ha

aumentato significativamente la PFS ed il tasso di risposta obiettiva. Questi risultati sono stati confermati da una revisione radiologica indipendente. Tuttavia, l'aumento di due mesi dell’endpoint primario della sopravvivenza globale non è stato significativo (HR= 0,91). Un’elevata quota di pazienti (circa 63% IFN/placebo; 55% Avastin/IFN) ha ricevuto successivamente all’uscita dallo studio una serie di terapie antitumorali non-specificate, comprendenti agenti antineoplastici che potrebbero avere impattato sulla valutazione della sopravvivenza globale.

I risultati di efficacia sono illustrati nella tabella 14.

Tabella 14 Risultati di efficacia dello studio BO17705

BO17705
Placebo+ IFNa Bvb + IFNa
Numero di pazienti 322 327
Sopravvivenza libera da progressione 5,4 10,2
Mediana (mesi)
Hazard ratio 0,63
IC 95% 0,52; 0,75
(valore di p < 0,0001)
Tasso di risposta obiettiva (%) nei pazienti 289 306
con malattia misurabile
n
Tasso di risposta 12,8% 31,4%
(valore di p < 0,0001)

a Interferone alfa-2a 9 MUI 3 volte alla settimana

b Bevacizumab 10 mg/kg ogni 2 settimane

Sopravvivenza globale

Mediana (mesi) 21,3 23,3

Hazard ratio IC 95%

0,91

0,76, 1,10

(valore di p 0,3360)

Un’analisi esplorativa multivariata secondo il modello di regressione di Cox che usa parametri predefiniti, ha indicato che i seguenti fattori prognostici valutati al basale erano strettamente correlati con la sopravvivenza, indipendentemente dal trattamento: sesso, conta leucocitaria e delle piastrine, calo del peso corporeo nei 6 mesi precedenti l’arruolamento, numero di sedi metastatiche, somma dei diametri maggiori delle lesioni target, criteri di Motzer. L’aggiustamento per questi fattori ha determinato un’hazard ratio di 0,78 (IC 95% [0,63;0,96], p = 0,0219), che indica una riduzione del rischio di morte del 22% per i pazienti nel braccio di trattamento Avastin + IFN alfa-2a rispetto a quelli nel braccio IFN alfa-2a.

Novantasette (97) pazienti nel braccio IFN alfa-2a e 131 pazienti nel braccio Avastin hanno ridotto la dose di IFN alfa 2a da 9 MUI a 6 o 3 MUI tre volte la settimana come specificato nel protocollo. La riduzione della dose di IFN alfa-2a non sembra avere impattato sull’efficacia dell’associazione di Avastin e IFN alfa-2a in termini di PFS, come evidenziato da un’analisi per sottogruppi. I 131 pazienti nel braccio di trattamento Avastin + IFN alfa-2a che hanno ridotto e mantenuto la dose di IFN alfa-2a a 6 o 3 MUI durante lo studio, hanno avuto un tasso di sopravvivenza libera da malattia a 6, 12 e 18 mesi del 73, 52 e 21% rispettivamente, confrontato con il 61, 43 e 17% nella popolazione globale dei pazienti trattati con Avastin e IFN alfa-2a.

AVF2938

Si è trattato di uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, di fase II finalizzato a studiare Avastin 10 mg/kg in uno schema di 2 settimane rispetto ad Avastin alla stessa dose in associazione con erlotinib 150 mg al giorno, in pazienti con carcinoma renale metastatico a cellule chiare. In questo

studio un totale di 104 pazienti è stato randomizzato al trattamento, 53 con Avastin 10 mg/kg ogni 2 settimane più placebo e 51 con Avastin 10 mg/kg ogni 2 settimane più erlotinib 150 mg al giorno. L’analisi dell’endpoint primario non ha mostrato differenze tra il braccio Avastin + placebo e il braccio Avastin + erlotinib (PFS mediana 8,5 rispetto a 9,9 mesi). Sette pazienti in ciascun braccio hanno avuto una risposta obiettiva. L’aggiunta di erlotinib a bevacizumab non si è tradotta in un miglioramento della OS (HR 1,764; p = 0,1789), della durata della risposta obiettiva (6,7 verso 9,1 mesi) o del tempo alla progressione dei sintomi (HR = 1,172; p = 0,5076).

AVF0890

Si è trattato di uno studio randomizzato di fase II effettuato per confrontare l’efficacia e la sicurezza di bevacizumab rispetto al placebo. Un totale di 116 pazienti è stato randomizzato a ricevere bevacizumab alla dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane (n=39), 10 mg/kg ogni 2 settimane (n=37) o placebo (n=40). L’analisi ad interim ha mostrato che vi è stato un prolungamento significativo della tempo alla progressione della malattia nel gruppo trattato con 10 mg/kg rispetto al gruppo placebo (hazard ratio 2,55; p< 0,001). Si è verificata una piccola differenza, al limite della significatività, tra il tempo alla progressione della malattia nel gruppo alla dose di 3 mg/kg e quello nel gruppo placebo (hazard ratio 1,26; p=0,053). Quattro pazienti hanno avuto una risposta obiettiva (parziale), e tutti questi avevano assunto bevacizumab alla dose di 10 mg/kg; il tasso di risposta obiettiva per la dose di 10 mg/kg è stato del 10%.

Carcinoma ovarico epiteliale, delle tube di falloppio e peritoneale primario

Trattamento in prima linea del carcinoma ovarico

La sicurezza e l’efficacia di Avastin nel trattamento in prima linea delle pazienti con carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma alle tube di falloppio o peritoneale primario sono state valutate in due studi clinici di fase III (GOG-0218 e BO17707) che hanno valutato gli effetti dell’aggiunta di Avastin ad un regime con carboplatino e paclitaxel rispetto alla sola chemioterapia.

GOG-0218

Lo studio GOG-0218 era uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a tre bracci, che ha valutato l’effetto dell’aggiunta di Avastin ad uno schema chemioterapico approvato (carboplatino e paclitaxel) in pazienti affette da carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma delle tube di falloppio o carcinoma peritoneale primario in stadio avanzato (stadio IIIB, IIIC e IV secondo la classificazione FIGO).

Dallo studio sono state escluse le pazienti precedentemente trattate per carcinoma ovarico con bevacizumab o terapia antineoplastica (ad esempio chemioterapia, terapia con anticorpi monoclonali, terapia con inibitori delle tirosinchinasi o terapia ormonale) o pazienti che avevano precedentemente ricevuto un trattamento radioterapico dell’addome o della pelvi.

Un totale di 1873 pazienti è stato randomizzato, in rapporti uguali, nei seguenti tre bracci:

Braccio CPP: Cinque cicli di placebo (iniziato dal 2° ciclo) in associazione a carboplatino (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m2) per 6 cicli seguiti dalla somministrazione di solo placebo fino a 15 mesi di terapia

Braccio CPB15: Cinque cicli di Avastin (15 mg/kg q3w iniziato dal 2° ciclo) in associazione a carboplatino (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m2) per 6 cicli seguiti dalla somministrazione di solo placebo fino a 15 mesi di terapia

Braccio CPB15+: Cinque cicli di Avastin (15 mg/kg q3w iniziato dal 2° ciclo) in associazione a carboplatino (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m2) per 6 cicli seguiti dalla somministrazione continua di Avastin in monoterapia (15 mg/kg q3w) fino a 15 mesi di terapia.

La maggior parte delle pazienti incluse nello studio era di razza bianca caucasica (87% nei tre bracci); l’età mediana era di 60 anni nel braccio CPP e CPB15 e 59 anni nel braccio CPB15+; il 29% dei pazienti nel CPP e nel CPB15 e il 26% nel braccio CPB15+ avevano un’età maggiore di 65 anni.

Approssimativamente il 50% di tutte le pazienti presentava al basale un GOG PS pari a 0, circa il 43%

un GOG PS pari a 1 e circa il 7% un GOG PS pari a 2. La maggior parte delle pazienti aveva una diagnosi di EOC (82% nel CPP e nel CPB15, 85% nel CPB15+), PPC (16% nel CPP, 15% nel CPB15, 13% nel CPB15+) e FTC (1% nel CPP, 3% nel CPB15, 2% nel CPB15+). La maggior parte delle pazienti aveva un adenocarcinoma di tipo sieroso (85% nel CPP e nel CPB15, 86% nel CPB15+).

Circa il 34% di tutte le pazienti arruolate era in stadio FIGO III ottimamente resecato con residuo di malattia valutabile, il 40% in stadio FIGO III con radicalizzazione sub-ottimale ed il 26% era in stadio FIGO IV.

L’endpoint primario era la PFS valutata dagli sperimentatori considerando la progressione della malattia in base alle immagini radiologiche, ai livelli del CA 125 o al peggioramento dei sintomi così come definito dal protocollo. Inoltre, è stata condotta un’analisi prespecificata dei dati censurando per gli eventi di progressione definita in base ai valori del CA 125, nonché una valutazione indipendente della PFS in funzione delle sole valutazioni radiologiche.

Lo studio ha raggiunto l’obiettivo primario di miglioramento della PFS. Rispetto ai pazienti trattati con la sola chemioterapia (carboplatino e paclitaxel) nel trattamento in prima linea, le pazienti a cui è stato somministrato bevacizumab alla dose di 15 mg/kg q3w in associazione alla chemioterapia e che hanno continuato a ricevere bevacizumab in monoterapia (CPB15+), hanno dimostrato un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo in termini di PFS .

Nelle pazienti trattate con solo bevacizumab in associazione alla chemioterapia e che non hanno proseguito la terapia con bevacizumab in monoterapia (CPB15), non è stato osservato alcun miglioramento clinicamente significativo in termini di PFS.

I risultati di questo studio sono riassunti nella tabella 15.

Tabella 15 Risultati di efficacia dallo studio GOG-0218

Sopravvivenza libera da progressione (PFS) 1

CPP

CPB15

CPB15+

(n = 625)

(n = 625)

(n = 623)

PFS mediana (mesi) 10,6 11,6 14,7

Hazard Ratio (IC 95%) 2 0,89

(0,78, 1,02)

0,70

(0,61, 0,81)

valore di p 3, 4 0,0437 < 0,0001

Tasso di risposta obiettiva 5

CPP (n = 396)

CPB15

(n = 393) CPB15+ (n = 403)

% pazienti con risposta obiettiva 63,4 66,2 66,0

valore di p 0,2341 0,2041

Sopravvivenza globale(OS)6

CPP (n = 625)

CPB15 (n = 625)

CPB15+ (n = 623)

OS mediana (mesi) 40,6 38,8 43,8

Hazard Ratio (IC 95%) 2 1,07 (0,91, 1,25) 0.88 (0,75, 1,04)

valore di p3 0,2197 0,0641

1 Analisi della PFS valutata dallo sperimentatore in base ai parametri GOG specificati dal protocollo (pazienti non censurate nè, per progressione definita in base al CA 125 né per NPT prima della progressione della malattia) con cut-off dei dati al 25 Febbraio 2010.

2 Rispetto al braccio di controllo; hazard ratio stratificato.

3 Test log-rank a una coda, valore di p

4 Valore di p boundary pari a 0,0116.

5 Pazienti con patologia valutabile al basale.

6 Analisi finale della sopravvivenza globale effettuata quando il 46.9% dei pazienti era deceduto.

Sono state condotte analisi prespecificate della PFS, aventi tutte come data di cut-off il 29 settembre 2009. I risultati di queste analisi sono i seguenti:

L’analisi della PFS valutata dagli sperimentatori specificata nel protocollo (non censurando per la progressione definita in base dei valori del marcatore tumorale CA 125 e per la NPT) ha mostrato un hazard ratio stratificato pari a 0,71 (IC 95%: 0,61-0,83; test logrank a 1 coda, valore di p < 0,0001) quando CPB15+ viene messo a confronto con CPP, con una PFS mediana di 10,4 mesi nel braccio CPP e di 14,1 mesi nel braccio CPB15+.

L’analisi primaria della PFS valutata dagli sperimentatori (censurando per secondo la progressione definita in base ai valori del CA-125 e per la NPT) ha dimostrato un hazard ratio stratificato pari a 0,62 (95% IC: 0,52-0,75, test logrank a 1 coda, valore di p < 0,0001) quando CPB15+ viene messo a confronto con CPP, con una PFS mediana di 12,0 mesi nel braccio CPP e di 18,2 mesi nel braccio CPB15+ .

L’analisi della PFS come determinato dal comitato di revisione indipendente (censurando per la NPT) ha dimostrato un hazard ratio stratificato pari a 0,62 (IC 95%: 0,50-0,77, test logrank a 1 coda, valore di p < 0,0001) quando CPB15+ viene messo a confronto con CPP, con una PFS mediana di 13,1 nel braccio CPP e 19,1 mesi nel braccio CPB15+.

Le analisi della PFS per sottogruppi relative allo stadio di malattia ed alla chirurgia primaria sono riportate nella tabella 16. Questi risultati confermano la robustezza dell’analisi della PFS come mostrato nella tabella 15.

Tabella 16 - Risultati della PFS1 in base allo stadio di malattia ed alla chirurgia derivanti dallo studio GOG-0218

Pazienti randomizzati in stadio III con resezione ottimale di malattia 2,3

CPP

CPB15

CPB15+

(n = 219)

(n = 204)

(n = 216)

PFS mediana (mesi) 12,4 14,3 17,5

Hazard ratio (IC 95%)4 0,81

(0,62, 1,05)

Pazienti randomizzzati in stadio III con resezione subottimale di malattia3

0,66

(0,50, 0,86)

CPP (n = 253)

CPB15 (n = 256)

CPB15+ (n = 242)

PFS mediana (mesi) 10,1 10,9 13,9

Hazard ratio (IC 95%)4 0,93

(0,77, 1,14)

0,78

(0,63, 0,96)

Pazienti randomizzati in stadio IV di malattia

CPP

CPB15

CPB15+

(n = 153)

(n = 165)

(n = 165)

PFS mediana (mesi) 9,5 10,4 12,8

Hazard Ratio (IC 95%)4 0,90

(0,70, 1,16)

0,64

(0,49, 0,82)

1 Analisi della PFS valutata dallo sperimentatore in base ai parametri GOG specificati dal protocollo (pazienti

non censurate nè, per progressione definita in base al CA 125 né per NPT prima della progressione della malattia) con cut-off dei dati al 25 Febbraio 2010.

2 Con residuo di malattia macroscopico

3 Il3,7% di tutti pazienti randomizzati era in Stadio IIIB di malattia

4 Relativamente al braccio di controllo

BO17707 (ICON7)

BO17707 è uno studio di fase III, a due bracci, multicentrico, randomizzato, controllato, in aperto che ha lo scopo di valutare l’effetto dell’aggiunta di Avastin a carboplatino e paclitaxel, dopo intervento chirurgico, in pazienti con carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma alle tube di falloppio o carcinoma peritoneale primario in stadio I o IIA secondo la classificazione FIGO (Grado 3 o sottotipo istologico a cellule chiare; n = 142), o stadio IIBV secondo la classificazione FIGO (tutti i Gradi e tutti i tipi istologici, n = 1386) (NCI-CTCAE v.3).

Dallo studio sono state escluse le pazienti che erano state precedentemente trattate con bevacizumab o terapia antineoplastica per carcinoma ovarico (ad esempio chemioterapia, terapia con anticorpi monoclonali, terapia con inibitori delle tirosinchinasi o terapia ormonale) o pazienti che avevano precedentemente ricevuto un trattamento radioterapico dell’addome o della pelvi.

Un totale di 1528 pazienti è stato randomizzato, in rapporti uguali, nei seguenti due bracci:

Braccio CP : Carboplatino (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m2) per 6 cicli della durata di 3 settimane

Braccio CPB7.5+ : Carboplatino (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m2) per 6 cicli ogni 3 settimane in associazione a Avastin (7,5 mg/kg q3w) fino a 12 mesi (la somministrazione di Avastin è iniziata dal 2° ciclo di chemioterapia se il trattamento è stato iniziato entro 4 settimane dall’intervento chirurgico o dal 1° ciclo se il trattamento è stato iniziato oltre 4 settimane dopo l'intervento chirurgico).

La maggior parte delle pazienti incluse nello studio era di razza bianca caucasica (96%), l’età mediana era di 57 anni in entrambi i bracci di trattamento, il 25% delle pazienti avevano un’età uguale o superiore a 65 anni e circa il 50% delle pazienti presentava, secondo la scala ECOG, un PS pari a 1 e il 7% delle pazienti, in ciascun braccio di trattamento, presentava un valore di ECOG PS pari a 2. La maggior parte delle pazienti aveva una diagnosi di EOC (87,7%) seguito da PPC (6,9%) e FTC (3,7%) o un’istologia mista (1,7%). La maggior parte delle pazienti era in stadio III secondo la classificazione FIGO (68% in entrambi) seguito dallo stadio IV secondo la classificazione FIGO (13% e 14%), Stadio II secondo la classificazione FIGO (10% e 11%) e Stadio I secondo la classificazione di FIGO (9% e 7%). La maggior parte delle pazienti in ciascun braccio di trattamento (74% e 71%) aveva una diagnosi iniziale di neoplasia scarsamente differenziata (Grado 3). L’incidenza dei sottotipi istologici di EOC era simile nei diversi bracci di trattamento; il 69% delle pazienti di ciascun braccio era affetta da adenocarcinoma di tipo sieroso.

L’endpoint primario era la PFS, valutata dallo sperimentatore utilizzando RECIST.

Lo studio ha raggiunto l’obiettivo primario in termini di miglioramento della PFS. Rispetto alle pazienti trattate con la sola chemioterapia (carboplatino e paclitaxel) in prima linea, le pazienti a cui è stato somministrato bevacizumab alla dose di 7,5 mg/kg q3w in associazione a chemioterapia e che hanno continuato ad assumere bevacizumab fino a 18 cicli hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS.

I risultati di questo studio sono riassunti nella tabella 17.

Tabella 17 Risultati di efficacia dallo studio BO17707 (ICON7)

Sopravvivenza libera da progressione

PFS mediana (mesi) 2
Hazard ratio [IC 95%] 2
CP (n = 764)
16,9
CPB7.5+ (n = 764)
19,3
0,86 [0,75; 0,98]
(valore di p= 0,0185)

Tasso di risposta obiettiva 1

Tasso di risposta CP (n = 277)
54,9%
CPB7.5+ (n = 272)
64,7%
(valore di p= 0,0188)

Sopravvivenza globale3

Mediana (mesi) Hazard ratio [IC 95%] CP (n = 764)
58,0
CPB7.5+ (n = 764)
57,4
0,99 [0,85; 1,15]
(valore di p= 0,8910)

1 In pazienti con patologia misurabile al basale.

2 Analisi della PFS valutata dallo sperimentatore con cut-off dei dati al 30 Novembre 2010.

3 L'analisi finale della sopravvivenza globale è stata effettuata con il cut-off dei dati al 31 Marzo 2013, quando il 46,7% dei pazienti era deceduto.

L’analisi primaria della PFS valutata dallo sperimentatore con cut-off dei dati risalente al 28 Febbraio 2010 ha mostrato un hazard ratio non stratificato pari a 0,79 (95% IC: 0,68-0,91, test log-rank a 2 code, valore di p 0,0010) con una PFS mediana di 16,0 mesi nel braccio CP e di 18,3 mesi nel braccio CPB7.5+.

L’analisi della PFS per sottogruppi relativi allo stadio di malattia ed alla chirurgia primaria è riportata nella tabella 18. Questi risultati confermano la robustezza dell’analisi della PFS come riportato nella tabella 17.

Tabella 18 - Risultati della PFS1 in base stadio di malattia e alla chirurgia derivanti dallo studio BO17707 (ICON7)

Pazienti randomizzati in stadio III con resezione ottimale di malattia 2,3

CP (n = 368)

CPB7.5+ (n = 383)

PFS mediana (mesi) 17,7 19,3

Hazard ratio (IC 95%) 4 0,89

(0,74, 1,07)

Pazienti randomizzati in stadio III con resezione subottimale di malattia3

CP (n = 154)

CPB7.5+ (n = 140)

PFS mediana (mesi) 10,1 16,9

Hazard ratio (IC 95%)4 0,67

(0,52, 0,87)

Pazienti randomizzati in stadio IV di malattia

PFS mediana (mesi) CP CPB7.5+
(n = 97) (n = 104)
10,1 13,5
Hazard ratio (IC 95%)4 0,74
(0,55, 1,01)

1 Analisi della PFS valutata dallo sperimentatore con cut-off dei dati al 30 Novembre 2010.

2 Con o senza residuo di malattia macroscopico

3 Il 5,8% di tutti i pazienti era in stadio IIIB di malattia

4 Relativamente al braccio di controllo

Carcinoma ovarico in recidiva

La sicurezza e l’efficacia di Avastin nel trattamento della recidiva di carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma alle tube di falloppio o carcinoma peritoneale primario sono state studiate in due studi di fase III (AVF4095g e MO22224) con diversi regimi chemioterapici e popolazioni di pazienti.

Lo studio AVF4095g ha valutato l’efficacia e la sicurezza di bevacizumab in associazione con carboplatino e gemcitabina nei pazienti con recidiva di carcinoma ovarico epiteliale, alle tube di falloppio o carcinoma peritoneale primario platino-sensibili.

Lo studio MO22224 ha valutato l’efficacia e la sicurezza di bevacizumab in associazione con paclitaxel, topotecan o doxorubicina liposomiale pegilata nei pazienti con recidiva di carcinoma ovarico epiteliale, alle tube di falloppio o carcinoma peritoneale primario platino-resistenti.

AVF4095g

Lo studio randomizzato di fase III, in doppio cieco, controllato con placebo (AVF4095g) ha valutato la sicurezza e l'efficacia di Avastin nel trattamento di pazienti con recidiva di malattia platino-sensibile di carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma alle tube di falloppio o nel carcinoma peritoneale primario, che non avevano ricevuto una precedente chemioterapia per la recidiva o un precedente trattamento con bevacizumab. Lo studio ha confrontato l'effetto dell’aggiunta di Avastin alla chemioterapia con carboplatino e gemcitabina seguito da uso continuativo di Avastin in monoterapia fino alla progressione della malattia, rispetto alla sola chemioterapia con carboplatino e gemcitabina.

Sono stati inclusi nello studio esclusivamente pazienti con carcinoma ovarico, carcinoma primario peritoneale o carcinoma alle tube di falloppio istologicamente documentato in recidiva dopo almeno 6 mesi dal termine di una chemioterapia a base di platino e che non avevano ricevuto chemioterapia per la recidiva nè una precedente terapia con bevacizumab o altri inibitori di VEGF o altri agenti mirati al recettore VEGF.

Un totale di 484 pazienti con malattia misurabile sono stati randomizzati 1:1 per:

carboplatino (AUC4, giorno 1) e gemcitabina (1000 mg/m2 nei giorni 1 e 8) e placebo concomitante ogni 3 settimane per 6 cicli e fino a 10 cicli seguiti da solo placebo (ogni 3 settimane) fino alla progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

carboplatino (AUC4, giorno 1) e gemcitabina (1000 mg/m2 nei giorni 1 e 8) e concomitante Avastin (15 mg/kg al giorno 1) ogni 3 settimane per 6 cicli e fino a 10 cicli seguiti da Avastin (15 mg/kg ogni 3 settimane) in monoterapia fino alla progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione basata sulla valutazione dello sperimentatore con RECIST 1.0 modificato. Ulteriori endpoint comprendevano la risposta oggettiva, la durata della risposta, la sopravvivenza globale e la sicurezza. È stata condotta anche una revisione indipendente dell’ endpoint primario.

I risultati di questo studio sono riassunti nella tabella 19.

Tabella 19 Risultati di efficacia emersi dallo studio AVF4095

Sopravvivenza libera da progressione
Valutazione dello sperimentatore Valutazione IRC
Placebo+ C/G (n = 242) Avastin + C/G (n = 242) Placebo+ C/G
(n = 242)
Avastin + C/G (n = 242)
Non censurato per NPT
PFS mediana (mesi) 8.4 12.4 8,6 12,3
Hazard ratio (IC 95%) 0,524 [0,425; 0.645] 0,480 [0,377; 0,613]
valore di p <0.0001 <0.0001
Non censurato per NPT
PFS mediana (mesi) 8.4 12.4 8.6 12.3
Hazard ratio (95% CI) 0,484 [0,388; 0.605] 0,451 [0,351; 0,580]
Valore di p <0,0001 <0,0001
Tasso di risposta obiettiva
Valutazione dello sperimentatore Valutazione IRC
Placebo+ C/G (n = 242) Avastin + C/G (n = 242) Placebo+ C/G (n
= 242)
Avastin + C/G
(n = 242)
% pazienti con risposta obiettiva 57,4% 78,5% 53,7% 74,8%
Valore di p <0,0001 <0,0001
Sopravvivenza globale
Placebo+ C/G (n = 242) Avastin + C/G (n = 242)
OS mediana (mesi) 32,9 33,6
Hazard ratio (IC 95%) 0,952 [0,771; 1,176]
Valore di p 0,6479

Valutazione dello sperimentatore
Intervallo tra ultima terapia con platino e recidiva Placebo+ C/G (n = 242) Avastin + C/G (n = 242)
6- 12 mesi (n=202)
Mediana 8,0 11,9
Hazard ratio (IC 95%) 0,41 (0,29 -0,58)
> 12 mesi (n=282)
Mediana 9,7 12,4
Hazard ratio (IC 95%) 0,55 (0,41 – 0,73)

MO22224

Lo studio MO22224 ha valutato l’efficacia e la sicurezza di bevacizumab in associazione con chemioterapia nel trattamento della recidiva di carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma alle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario platino-resistente. Il disegno della sperimentazione prevedeva uno studio di fase III, a due bracci, randomizzato, in aperto volto a valutare il trattamento con bevacizumab in associazione a chemioterapia (CT+BV) rispetto al trattamento con la sola chemioterapia (CT).

Nello studio sono stati arruolati in totale 361 pazienti ai quali è stata somministrata la sola chemioterapia [paclitaxel, topotecan o doxorubicina liposomiale pegilata (PLD)] o chemioterapia in associazione con bevacizumab:

Braccio CT (sola chemioterapia):

paclitaxel 80 mg/m2 in infusione e.v. di 1 ora nei Giorni 1, 8, 15 e 22 ogni 4 settimane.

topotecan 4 mg/m2 in infusione e.v. di 30 minuti nei Giorni 1, 8 e 15 ogni 4 settimane.

In alternativa, è possibile somministrare una dose di 1,25 mg/m2 per 30 minuti nei Giorni 1-5 ogni 3 settimane.

PLD 40 mg/m2 in infusione e.v. 1 mg/min esclusivamente nel Giorno 1 ogni 4

settimane. Dopo il Ciclo 1, il medicinale può essere somministrato mediante infusione di 1 ora.

Braccio CT+BV (chemioterapia + bevacizumab):

La chemioterapia prescelta è stata somministrata in associazione a bevacizumab 10 mg/kg e.v. ogni 2 settimane (o bevacizumab 15 mg/kg ogni 3 settimane se in associazione a topotecan 1,25 mg/m2 nei Giorni 1–5 ogni 3 settimane).

I pazienti eleggibili presentavano carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma alle tube di falloppio o carcinoma peritoneale primario in progressione dopo meno di 6 mesi dalla precedente terapia a base di platino consistente in un minimo di 4 cicli di trattamento.

I pazienti dovevano avere un’aspettativa di vita ?12 settimane e non dovevano essere stati sottoposti a precedente radioterapia al bacino o all'addome. La maggior parte dei pazienti presentavano malattia di stadio FIGO IIIC o IV. La maggioranza dei pazienti in entrambi i bracci aveva un ECOG Performance Status (PS) pari a 0 (CT : 56,4% vs CT+ BV : 61,2 %). La percentuale di pazienti con ECOG PS pari a 1 o ? 2 era del 38,7 % e del 5,0% nel braccio CT, e del 29,8 % e del 9,0 % nel braccio CT+ BV . Informazioni sulla razza sono disponibili per il 29,3 % dei pazienti e quasi tutti i pazienti erano caucasici. L'età media dei pazienti era di 61,0 (intervallo: 25- 84) anni. Un totale di 16 pazienti (4,4%) erano di età ? 75 anni . I tassi globali di interruzione a causa di eventi avversi sono stati dell’8,8 % nel braccio CT e del 43,6 % nel braccio CT + BV (soprattutto a causa di eventi avversi di Grado 2-3) e il tempo mediano all’interruzione del trattamento nel braccio CT + BV è stato di 5.2 mesi rispetto ai 2,4 mesi nel braccio CT . I tassi di interruzione a causa di eventi avversi nel sottogruppo di pazienti > 65 anni sono stati dell’ 8,8 % nel braccio CT e del 50,0% nel braccio CT + BV . L' HR per la PFS è stato dell’ 0.47 (95 % CI : 0,35; 0,62) e dell’0,45 (95 % CI : 0,31; 0,67 ) rispettivamente per i sottogroppi di età ? 65 e ? 65.

L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione, mentre gli endpoint secondari includevano tasso di risposta obiettiva e sopravvivenza globale. I risultati sono presentati nella Tabella 21.

Tabella 21 Risultati di efficacia emersi dallo studio MO22224

Endpoint primario
Sopravvivenza libera da progressione*
CT (n=182) CT+BV (n=179)
Mediana (mesi) 3,4 6,7
Hazard ratio (IC al 95%) 0,379 [0,296; 0,485]
Valore di p <0,0001
Endpoint secondari
Tasso di risposta obiettiva**
CT (n=144) CT+BV (n=142)
% di pazienti con risposta obiettiva 18 (12,5%) 40 (28,2%)
Valore di p 0,0007
Sopravvivenza globale (analisi finale)***
CT (n=182) CT+BV (n=179)
OS mediana (mesi) 13,3 16,6
Hazard Ratio (IC al 95%) 0,870 [0,678; 1,1116]
Valore di p 0,2711

Tutte le analisi presentate in questa tabella sono analisi stratificate.

* La data di cut-off dei dati con cui è stata condotta l’analisi primaria è il 14 novembre 2011.

** Pazienti randomizzati con malattia misurabile al basale.

*** L’analisi finale della sopravvivenza globale è stata condotta una volta osservati 266 decessi, pari al 73,7% dei pazienti arruolati.

Lo studio ha raggiunto il proprio obiettivo primario, ossia il miglioramento della PFS. Rispetto ai pazienti trattati con la sola chemioterapia (paclitaxel, topotecan o PLD) nel contesto di recidiva platino-resistente, i pazienti a cui è stato somministrato bevacizumab a una dose di 10 mg/kg ogni 2 settimane (o 15 mg/kg ogni 3 settimane se usato in associazione a topotecan 1,25 mg/m2 nei Giorni 1– 5 ogni 3 settimane) in associazione a chemioterapia e che hanno continuato a ricevere bevacizumab fino alla progressione della malattia o sviluppo di tossicità inaccettabile, hanno presentato un

miglioramento statisticamente significativo della PFS. Le analisi esplorative della PFS e della OS nella coorte trattata con chemioterapia (paclitaxel, topotecan e PLD) sono riassunte nella Tabella 22.

Tabella 22: Analisi esplorativa PFS e OS in base alle coorti chemioterapiche.

CT CT+BV
Paclitaxel n=115
PFS Mediana (mesi) 3,9 9,2
Hazard ratio (IC 95%) 0,47 [0,31; 0,72]
OS Mediana (mesi) 13,2 22,4
Hazard ratio (IC 95%) 0,64[0,41; 0,99]
Topotecan n=120
PFS Mediana (mesi) 2,1 6,2
Hazard ratio (IC 95%) 0,28 [0,18; 0,44]
OS Mediana (mesi) 13,3 13,8
Hazard ratio (IC 95%) 1,07 [0,70; 1,63]
PLD n=126
PFS Mediana (mesi) 3,5 5,1
Hazard ratio (IC 95%) 0,53 [0,36; 0,77]
OS Mediana (mesi) 14.1 13,7
Hazard ratio (IC 95%) 0,91 [0.61; 1,35]

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con bevacizumab in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica, nel carcinoma della mammella, nell’adenocarcinoma del colon e del retto, nel carcinoma del polmone (microcitoma e non a piccole cellule), nel carcinoma del rene e della pelvi renale (esclusi nefroblastoma, nefroblastomatosi, sarcoma a cellule chiare, nefroma meroblastico, carcinoma renale midollare e tumore rabdoide del rene), carcinoma ovarico (escluso il rabdomiosarcoma e i tumori a cellule germinali), il carcinoma alle tube di falloppio (escluso il rabdomiosarcoma e i tumori a cellule germinali) e il carcinoma peritoneale (esclusi i blastomi e i sarcomi).

Non è stata osservata attività antitumorale in due studi su un totale di 30 bambini di età > 3 anni con glioma di alto grado recidivante o progressivo quando trattati con bevacizumab e irinotecan. Non ci sono informazioni sufficienti per determinare la sicurezza e l'efficacia di bevacizumab nei bambini con nuova diagnosi di glioma di alto grado.

In uno studio a braccio singolo (PBTC-022), 18 bambini con glioma di alto grado non-pontino recidivante o progressivo (di cui 8 con glioblastoma [Grado IV OMS], 9 con astrocitoma anaplastico [Grado III] e 1 con oligodendroglioma anaplastico [Grado III]) sono stati trattati con bevacizumab (10 mg/kg) a due settimane di distanza e poi con bevacizumab in associazione con CPT-11 (125- 350 mg/m²) una volta ogni due settimane fino alla progressione. Non ci sono state delle risposte

radiologiche (criteri di MacDonald) obbiettive (parziali o complete). La tossicità e le reazioni avverse hanno compreso ipertensione arteriosa e fatica così come ischemia del SNC con deficit neurologico acuto.

In una serie retrospettiva effettuata presso una singola istituzione, 12 bambini con glioma di alto grado recidivante o progressivo (3 con Grado IV OMS, 9 con Grado III) sono stati trattati consecutivamente (dal 2005 al 2008) con bevacizumab (10 mg/kg) e irinotecan (125 mg/m²) ogni 2 settimane. Ci sono state 2 risposte parziali e nessuna risposta completa (criteri di MacDonald).


05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

Sono disponibili i dati farmacocinetici relativi al bevacizumab raccolti in dieci studi clinici effettuati su pazienti con neoplasie solide. In tutti gli studi clinici bevacizumab è stato somministrato in infusione e.v. La velocità di infusione è dipesa dalla tollerabilità, con una durata iniziale di infusione pari a 90 minuti. Il profilo farmacocinetico di bevacizumab è risultato lineare a dosaggi da 1 a

10 mg/kg.

Distribuzione

Il tipico valore del volume del compartimento centrale (Vc) è stato di 2,73 l e 3,28 l per i pazienti di sesso femminile e maschile rispettivamente, valori nell’intervallo che è stato descritto per le IgG e gli altri anticorpi monoclonali. Il tipico valore del volume del compartimento periferico (Vp) è stato di 1,69 l e 2,35 l per i pazienti di sesso femminile e maschile rispettivamente, quando bevacizumab è somministrato con agenti antineoplastici. Dopo correzione per il peso corporeo, i pazienti di sesso maschile avevano un Vc più ampio (+ 20%) rispetto alle pazienti di sesso femminile.

Metabolismo

Dall’analisi del metabolismo di bevacizumab in conigli trattati con una singola dose e.v. di

125I-bevacizumab, è emerso un profilo metabolico simile a quello atteso per una molecola di IgG nativa, che non si lega al VEGF. Il metabolismo e l’eliminazione di bevacizumab è simile a quello

delle IgG endogene, quindi primariamente attraverso il catabolismo proteolitico in ogni parte del corpo, incluse le cellule endoteliali e non si basa primariamente sull’eliminazione attraverso i reni e il fegato. Il legame delle IgG al recettore FcRn determina una protezione dal metabolismo cellulare e una lunga emivita terminale.

Eliminazione

Il valore della clearance è in media uguale a 0,188 e a 0,220 l/die per i pazienti di sesso femminile e maschile rispettivamente. Dopo correzione per il peso corporeo, i pazienti di sesso maschile avevano una clearance del bavacizumab più alta (+ 17%) delle pazienti di sesso femminile. In relazione al modello bicompartimentale, l’emivita di eliminazione è di 18 giorni per una tipica paziente di sesso femminile e 20 giorni per un tipico paziente di sesso maschile.

Bassi valori di albumina e un grosso carico (burden) tumorale sono generalmente indicatori di severità di malattia. La clearance dibevacizumab è stata approssimativamente il 30% più rapida nei pazienti con bassi livelli sierici di albumina ed il 7% più rapida in soggetti con grosso burden tumorale quando confrontati con un tipico paziente con valori di albumina e con un burden tumorale nella media.

Farmacocinetica in particolari popolazioni di pazienti

La farmacocinetica di popolazione è stata analizzata per valutare gli effetti delle caratteristiche demografiche. Dai risultati di tale analisi non è emersa una differenza significativa nella farmacocinetica di bevacizumab in base all’età.

Insufficienza renale

Non sono stati effettuati studi per analizzare la farmacocinetica di bevacizumab in pazienti con insufficienza renale dal momento che i reni non sono un organo fondamentale per il metabolismo o l’escrezione del bevacizumab.

Insufficienza epatica

Non sono stati effettuati studi per analizzare la farmacocinetica di bevacizumab in pazienti con insufficienza epatica dal momento che il fegato non è un organo fondamentale per il metabolismo o l’escrezione del bevacizumab.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di bevacizumab è stata studiata in un numero limitato di pazienti pediatrici. I dati di farmacocinetica ottenuti suggeriscono che il volume di distribuzione e la clearance di bevacizumab siano comparabili a quelli negli adulti con tumori solidi.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

In studi della durata massima di 26 settimane effettuati su scimmie cynomolgus, è stata osservata una displasia epifisaria in animali giovani con cartilagini di accrescimento aperte, a concentrazioni sieriche medie di bevacizumab inferiori alle concentrazioni terapeutiche sieriche medie attese nell’uomo. Nel coniglio, bevacizumab ha inibito il processo di cicatrizzazione di ferite a dosi inferiori alla dose clinica proposta. Gli effetti sul processo di cicatrizzazione di ferite sono risultati però del tutto reversibili.

Non sono stati effettuati studi per valutare il potenziale mutagenico e carcinogenico di bevacizumab.

Non sono stati effettuati studi specifici sull’animale per valutare l’effetto sulla fertilità. È comunque lecito attendersi un effetto avverso sulla fertilità della donna, in quanto gli studi effettuati sull’animale circa la tossicità legata alla somministrazione di dosi multiple hanno fatto rilevare un’inibizione della maturazione dei follicoli ovarici e una riduzione/assenza di corpi lutei, con la conseguente riduzione del peso di ovaie e utero, nonché del numero di cicli mestruali.

Bevacizumab è risultato embriotossico e teratogeno nel coniglio. Gli effetti osservati hanno incluso riduzione del peso materno e fetale, aumento del numero di riassorbimenti fetali e maggior incidenza di specifiche malformazioni gravi e di malformazioni dello scheletro fetale. Esiti fatali a carico del feto sono stati osservati a tutti i dosaggi osservati; la dose più bassa somministrata ha determinato concentrazioni sieriche medie di circa 3 volte maggiori rispetto a quelle rilevabili nell’uomo in seguito alla somministrazione di 5 mg/kg ogni 2 settimane.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Trealosio diidrato Sodio fosfato Polisorbato 20

Acqua per preparazioni iniettabili


06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

Quando bevacizumab viene diluito con soluzioni di glucosio (5%), si osserva un profilo di degradazione dipendente dalla concentrazione.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

Flaconcino (chiuso)

2 anni. Medicinale diluito

La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 48 ore a temperatura compresa tra 2°C e 30°C in una soluzione per iniezione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%). Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Nel caso in cui l'utilizzo non fosse immediato, l'utilizzatore è da ritenersi responsabile dei tempi e delle condizioni di conservazione, che normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a temperatura compresa tra 2°C e 8°C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Conservare in frigorifero (2°C-8°C). Non congelare.

Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per tenerlo al riparo dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

4 ml di soluzione in un flaconcino (vetro di Tipo I) con tappo (gomma butilica) contenente 100 mg di bevacizumab.

16 ml di soluzione in un flaconcino (vetro di Tipo I), con tappo (gomma butilica) contenente 400 mg di bevacizumab.

Confezione da 1 flaconcino.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Avastin deve essere preparato da un operatore sanitario con tecnica asettica per assicurare la sterilità della soluzione finale preparata.

La quantità di bevacizumab necessaria deve essere prelevata e diluita fino al volume di somministrazione opportuno con sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) soluzione iniettabile. La concentrazione della soluzione finale di bevacizumab deve essere mantenuta in un intervallo compreso tra 1,4 mg/ml e 16,5 mg/ml.

Le specialità medicinali destinate alla somministrazione per via parenterale devono essere sottoposte a un esame visivo prima di essere somministrate, onde escludere la presenza di particolato e segni di variazione di colore.

Avastin è esclusivamente monouso, poiché il prodotto non contiene conservanti. Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Non sono state osservate incompatibilità tra Avastin e le sacche o i set per infusione in polivinilcloruro o poliolefine.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

Roche Registration Limited 6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City AL7 1TW

Regno Unito


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

EU/1/04/300/001 - flaconcino da 100 mg/4 ml

036680015

EU/1/04/300/002 - flaconcino da 400 mg/16 ml

036680027


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

Data della prima autorizzazione: 12 gennaio 2005

Data dell'ultimo rinnovo: 14 gennaio 2010


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

Febbraio 2014


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Ultimo aggiornamento: 09/06/2014.
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