A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

ARMONIL-SEPTEM 25
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

INDICE

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA
03.0 FORMA FARMACEUTICA
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
04.2 Posologia e modo di somministrazione
04.3 Controindicazioni
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso
04.5 Interazioni
04.6 Gravidanza e allattamento
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine
04.8 Effetti indesiderati
04.9 Sovradosaggio
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
05.2 Proprietà farmacocinetiche
05.3 Dati preclinici di sicurezza
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
06.2 Incompatibilità
06.3 Periodo di validità
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
06.5 Natura e contenuto della confezione
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -Inizio Pagina

ARMONIL-SEPTEM 25 mcg /24 ORE, CEROTTO TRANSDERMICO


02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA - Inizio Pagina

Ogni cerotto transdermico contiene:

2.58 mg di estradiolo emidrato equivalente a 2.5 mg di estradiolo/11.25 cm² rilasciante 25 mg di estradiolo in 24 ore.

Eccipienti:

Per la lista completa degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.


03.0 FORMA FARMACEUTICA - Inizio Pagina

Cerotto transdermico. Ogni cerotto transdermico è trasparente, incolore, leggermente opaco di forma ellittica e con un codice identificativo stampato, coperto da un rivestimento protettivo rettangolare e trasparente.


04.0 INFORMAZIONI CLINICHE - Inizio Pagina

04.1 Indicazioni terapeutiche - Inizio Pagina

Terapia ormonale sostitutiva (TOS) dei sintomi da carenza di estrogeni in donne ad almeno 6 mesi dall’ultima mestruazione.

L’esperienza di trattamento in donne al di sopra dei 65 anni di età è limitata.


04.2 Posologia e modo di somministrazione - Inizio Pagina

Posologia

ARMONIL è un cerotto di solo estrogeno da applicare sulla pelle una volta alla settimana in modo da assicurare una somministrazione continua di estradiolo; il cerotto deve essere rimosso dopo sette giorni e sostituito da un nuovo cerotto. Sono disponibili tre dosaggi di ARMONIL–Septem, e cioè ARMONIL Septem 25, 50, 75.

Per l’inizio e la continuazione del trattamento dei sintomi postmenopausali, deve essere usata la dose efficace più bassa per il periodo più breve (vedere anche paragrafo 4.4).

Il trattamento viene normalmente iniziato con ARMONIL âE.“Septem 25.

Se dopo un trattamento di 1–2 mesi con ARMONIL–Septem 25 applicato una volta alla settimana i sintomi da carenza di estrogeni non risultano neutralizzati, può essere somministrata una dose più elevata.

Nel caso di effetti indesiderati o sintomi di sovraddosaggio (es. tensione mammaria e/o sanguinamento vaginale), la dose deve essere ridotta.

Nelle donne con utero intatto, si deve somministrare anche un progestinico approvato per il trattamento aggiuntivo all’estrogeno per almeno 12–14 giorni di ogni mese/ciclo di 28 giorni allo scopo di contrastare lo sviluppo di un’iperplasia dell’endometrio dovuta a stimolazione estrogenica (vedere paragrafo 4.4 âE.“ Speciali avvertenze e opportune precauzioni per l’impiego). A meno che non vi sia una precedente diagnosi di endometriosi, l’aggiunta di un progestinico non è raccomandata in donne senza utero.

Si possono impiegare due differenti schemi terapeutici:

a) Ciclico: ARMONIL è somministrato ciclicamente con un intervallo di sospensione del trattamento, di solito 21 giorni di trattamento e 7 giorni di sospensione. Il progestinico è solitamente somministrato per 12–14 giorni del ciclo. Si può verificare sanguinamento nel periodo di sospensione.

b) Continuo sequenziale: ARMONIL è somministrato senza interruzioni. Il progestinico è generalmente somministrato per 12–14 giorni (o più) di ogni ciclo di 28 giorni, in maniera sequenziale.

Il trattamento continuo sequenziale è raccomandato nel caso in cui si manifestino sintomi marcati dovuti a carenza estrogenica durante la fase di sospensione del trattamento.

Si può verificare sanguinamento da sospensione dopo aver interrotto la somministrazione del progestinico.

Il trattamento con ARMONIL può iniziare in qualsiasi momento nelle donne che non siano già sottoposte ad una terapia estrogenica. Le donne trattate con una terapia ciclica o sequenziale estrogeno/progestinica devono completare il trattamento in corso prima di iniziare il trattamento con ARMONIL; il momento più appropriato per cominciare il trattamento con ARMONIL è il primo giorno di sanguinamento da sospensione.

Le donne che stanno già facendo uso di una terapia continua combinata estrogeno/progestinica possono passare direttamente al trattamento con ARMONIL.

Modo di somministrazione

Applicare ARMONIL sulla pelle dei fianchi, del quadrante superiore dei glutei, oppure della regione lombare o addominale premendo bene su tutta la superficie del cerotto e lungo i margini per garantire una buona adesione.

La capacità di assorbimento della pelle è il fattore che determina la velocità di rilascio dell’estradiolo dal ARMONIL. L’applicazione su un’area differente (superiore) da quelle raccomandate non è consigliabile, poiché questa potrebbe influire sul rilascio di estradiolo.

La pelle nel luogo di applicazione deve essere pulita, asciutta, non unta e non deve presentare arrossamenti o irritazioni. Devono essere evitate le parti del corpo che formano pieghe o che sono soggette a sfregamenti durante i movimenti.

ARMONIL non deve essere applicato sul seno o vicino ad esso.

I cerotti non devono essere applicati per due volte consecutive nella stessa sede.

Se il cerotto viene applicato correttamente aderirà alla pelle senza problemi per il periodo richiesto di 7 giorni. Se il cerotto dovesse staccarsi, lo si deve sostituire con uno nuovo per il periodo restante alla fine della settimana di trattamento. Successivamente, il cerotto deve essere sostituito regolarmente, facendo in modo che il paziente ripristini lo schema iniziale di trattamento. Allo stesso modo, se nel giorno previsto il cerotto non viene sostituito, lo si deve sostituire al più presto e, successivamente, nel giorno previsto dallo schema iniziale di trattamento.

La mancata applicazione del nuovo cerotto al tempo previsto può aumentare la probabilità di sanguinamento da interruzione e spotting.

Se il cerotto è correttamente applicato, il paziente può fare il bagno o la doccia. Tuttavia, il cerotto può staccarsi dopo un bagno molto caldo oppure una sauna. Se ciò dovesse succedere deve essere sostituito con uno nuovo (come indicato sopra). Possibilmente la sauna deve essere programmata per il giorno stabilito per il cambio del cerotto.


04.3 Controindicazioni - Inizio Pagina

– Carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato;

– Tumori maligni estrogeno–dipendenti sospetti o accertati (per es. cancro endometriale);

– Sanguinamento genitale non diagnosticato;

– Iperplasia endometriale non trattata;

– Tromboembolismo venoso in atto o pregresso (trombosi venosa profonda, embolia polmonare);

– Disturbi trombofilici noti (ad es. carenza di proteina C, proteina S, o da antitrombina, vedere paragrafo 4.4);

– Malattia tromboembolica arteriosa attiva o recente (per es. angina pectoris, infarto miocardico);

– Epatopatia acuta o storia di epatopatia finché gli esami di funzionalità epatica non siano tornati nella norma;

– Ipersensibilità nota al principio attivo o a uno qualunque degli eccipienti;

– Porfiria.


04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso - Inizio Pagina

– Per il trattamento dei sintomi della postmenopausa, la TOS deve iniziare solo in presenza di sintomi che influiscono negativamente sulla qualità della vita. In tutti i casi, dev’essere eseguita almeno annualmente un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici, e la TOS deve essere continuata solo fino a quando i benefici superano i rischi.

– L’ evidenza riguardante i rischi associati alla TOS nel trattamento della menopausa prematura è limitata. A causa del basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, tuttavia, il bilancio rischio–beneficio per queste donne può essere più favorevole che per le donne di età più avanzata.

Esame medico e controlli successivi

Prima di iniziare o riprendere una TOS, devono essere eseguite da parte del medico un’anamnesi familiare e personale complete. Devono inoltre essere eseguite una visita generale e ginecologica (incluso l’esame di pelvi e seno), tenendo presente la storia clinica, le controindicazioni e le avvertenze per l’uso.

Durante il trattamento sono raccomandati controlli clinici periodici di natura e frequenza adeguate al singolo caso. Le donne devono essere consigliate di riferire al proprio medico ogni cambiamento nel loro seno. (vedere "Cancro al seno" sotto).

Indagini cliniche, incluso l’utilizzo di strumenti di imaging appropriati, ad es. la mammografia, devono essere eseguite conformità alle attuali prassi di screening accettate e modificate in base alle necessità cliniche individuali.

Condizioni che richiedono uno stretto controllo medico

Nel caso una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato, e/o si sia aggravata in gravidanza o durante un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere sottoposta a stretto controllo medico. Si tenga in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento con ARMONIL in particolare:

– leiomiomi (fibromi uterini) o endometriosi;

– fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito);

– fattori di rischio per tumori estrogeno–dipendenti (es. eredità di primo grado per carcinoma mammario);

ipertensione;

– epatopatie (es. adenoma epatico);

– diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare;

– colelitiasi;

– emicrania o cefalea (grave);

– lupus eritematoso sistemico;

– anamnesi d’iperplasia endometriale (vedere di seguito);

epilessia;

– asma;

– otosclerosi.

Ragioni per un’immediata sospensione del trattamento

Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso si manifesti una controindicazione e nei seguenti casi:

– ittero o alterazioni della funzione epatica;

– aumento significativo della pressione arteriosa;

– nuovo attacco di cefalea tipo emicrania;

gravidanza.

Iperplasia endometriale

• Nelle donne con utero intatto, il rischio di iperplasia endometriale e di calcinoma aumenta quando gli estrogeni vengono somministrati da soli per periodi prolungati. L’aumento di rischio di cancro endometriale tra le utilizzatrici di soli estrogeni è da 2 a 12 volte superiore rispetto alle non utilizzatrici, a seconda della durata di trattamento e della dose di estrogeni (vedere paragrafo 4.8). Dopo aver sospeso il trattamento il rischio rimane elevato per almeno 10 anni.

• L’aggiunta di un progestinico ciclicamente per almeno 12 giorni al mese/ciclo di 28 giorni o la terapia estrogeno–progestinica continua combinata nelle donne non isterectomizzate riduce fortemente questo rischio.

• Per i cerotti che rilasciano più di 50 mcg al giorno, la sicurezza endometriale dell’aggiunta di progestinici non è stata dimostrata.

• Sanguinamenti da sospensione e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall’inizio della terapia, o continuano dopo la sospensione del trattamento, le cause di tali eventi devono essere investigate, anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell’endometrio.

• Una stimolazione estrogenica non bilanciata può portare alla trasformazione premaligna o maligna di focolai residui di endometriosi. Perciò l’aggiunta di progestinici alla TOS con estrogeni deve essere considerata nelle donne sottoposte ad isterectomia dovuta a endometriosi, in caso di endometriosi residua.

Cancro al seno

L’evidenza complessiva suggerisce un rischio maggiore di cancro al seno nelle donne che assumono la TOS estrogeno–progestinica combinata e possibilmente anche la TOS a base di soli estrogeni, a seconda della durata di assunzione della TOS.

Terapia estrogeno–progestinica combinata

• La sperimentazione controllata vs. placebo, randomizzata (studio Women’s Health Initiative (WHI)) e studi epidemiologici sono coerenti nel riscontrare un rischio maggiore di cancro al seno, che diventa evidente dopo circa 3 anni, nelle donne che assumono come TOS una TOS estrogeno–progestinica combinata (vedere Paragrafo 4.8).

Terapia a base di soli estrogeni

• Lo studio WHI non ha rilevato alcun aumento del rischio di cancro al seno nelle donne isterectomizzate che utilizzano la TOS a base di soli estrogeni. Studi osservazionali hanno per lo più riportato un lieve aumento del rischio di avere diagnosticato un cancro al seno, che è sostanzialmente inferiore a quello riscontrato nelle utilizzatrici di combinazioni estrogeno–progestiniche (vedere paragrafo 4.8).

L’aumento del rischio diviene evidente entro alcuni anni di utilizzo ma torna alle condizioni pretrattamento entro pochi anni (al massimo cinque) dalla sospensione.

La TOS, in particolare il trattamento estrogeno–progestinico combinato, aumenta la densità delle immagini mammografiche, il che può influire negativamente sulla rilevazione radiologica del cancro al seno.

Carcinoma ovarico

Il cancro ovarico è molto più raro del cancro al seno. L’uso a lungo termine (almeno 5–10 anni) di prodotti per la TOS a base di soli estrogeni è stato associato a un rischio leggermente maggiore di cancro ovarico (vedere paragrafo 4.8). Alcuni studi che includono lo studio WHI suggeriscono che l’uso a lungo termine della TOS combinata può conferire un rischio analogo, o leggermente minore (vedere paragrafo 4.8).

Tromboembolismo venoso

• La TOS è associata a un rischio di 1.3–3 volte di sviluppare il tromboembolismo venoso (TEV), ovvero trombosi venosa profonda o embolia polmonare. La manifestazione di un tale evento è più probabile che accada nel primo anno di TOS piuttosto che successivamente (vedere Paragrafo 4.8).

• Le pazienti con stati trombofilici noti sono a maggior rischio di TEV e la TOS può aggiungersi a questo rischio. La TOS è quindi controindicata in queste pazienti (vedere paragrafo 4.3).

• Fattori di rischio generalmente riconosciuti per il TEV includono l’utilizzo di estrogeni, l’età avanzata, l’alta chirurgia, l’immobilizzazione prolungata, l’obesità (BMI > 30 kg/m²), il periodo di gravidanza/postpartum, il lupus eritematoso sistemico (LES), e il cancro. Non c’è parere in merito al possibile ruolo delle vene varicose nel TEV. Come in tutti i pazienti postoperati, devono essere considerate delle misure profilattiche al fine di prevenire il TEV successivamente a interventi chirurgici. Se è necessario che a un intervento di chirurgia elettiva segua l’immobilizzazione prolungata, si raccomanda di sospendere temporaneamente la TOS per un periodo da 4 a 6 settimane prima dell’intervento. Non ricominciare il trattamento finché la donna non ha recuperato la completa mobilità.

• Nelle donne senza alcuna storia personale di TEV, ma con una parentela di primo grado avente una storia di trombosi in giovane età, lo screening può essere proposto dopo attenta consulenza riguardante le sue limitazioni (solo una parte di difetti trombofilici viene identificata tramite lo screening). Se viene identificato un difetto trombofilico che si evidenzia con la trombosi tra i membri della famiglia o se l’alterazione è ’grave’ (ad es. mancanze di antitrombina, proteina S o proteina C o una combinazione di alterazioni) la TOS è controindicata.

• Le donne già trattate con terapia anticoagulante cronica richiedono attenta considerazione del rischio–beneficio dell’uso della TOS.

• Se dopo aver iniziato la terapia si sviluppa TEV, il farmaco deve essere sospeso. Le pazienti devono essere informate di contattare immediatamente il proprio medico qualora riscontrino un potenziale sintomo tromboembolico (ad es. gonfiore doloroso di una gamba, dolore improvviso al torace, dispnea).

Coronaropatie (CAD)

• Gli studi controllati randomizzati non hanno evidenziato alcuna protezione dall’infarto miocardico nelle donne con o senza CAD esistente che hanno ricevuto la TOS estrogeno–progestinica o a base di soli estrogeni.

Terapia estrogeno–progestinica combinata

Il rischio relativo di CAD durante l’uso di TOS estrogeno–progestinica combinata aumenta leggermente. Poiché il rischio assoluto in condizioni basali di CAD dipende fortemente dall’età, il numero di casi aggiuntivi dovuti all’uso di estrogeni+progestinici è molto basso nelle donne sane vicine alla menopausa, ma aumenterà con l’avanzare dell’età.

Terapia di soli estrogeni

I dati controllati randomizzati non hanno rilevato alcun maggior rischio di CAD nelle donne isterectomizzate che assumono la terapia a base di soli estrogeni.

Ictus

La terapia combinata estrogeno–progestinica e quella a base di soli estrogeni sono associate ad un aumento del rischio di ictus ischemico fino a 1.5 volte. Il rischio relativo non cambia con l’età o col tempo dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio di ictus in condizioni basali dipende fortemente dall’età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che utilizzano la TOS aumenterà con l’età (vedere paragrafo 4.8).

Altre condizioni

• Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e pertanto pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere attentamente osservate.

• Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite strettamente durante terapia estrogenica o TOS poiché in questa condizione sono stati segnalati rari casi di elevati aumenti dei trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatite a seguito di terapia estrogenica.

• Gli estrogeni aumentano i livelli di TBG, la globulina legante l’ormone tiroideo, con conseguente aumento dei livelli di ormone tiroideo totale circolante, misurato iodio legato alla proteina (PBI), livelli di T4 (misurati con cromatografia su colonna e dosaggio radioimmunologico) o livelli di T3 (misurati con dosaggio radioimmunologico). L’adsorbimento su resina di T3 è ridotto, a riflettere l’aumento di TBG. Le concentrazioni di T3 e T4 liberi non sono modificate. Altre proteine leganti, come la globulina che lega corticosteroidi (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), possono aumentare e determinare un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali. Le concentrazioni ormonali libere o biologicamente attive sono immodificate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa–iodo–antitripsina, ceruloplasmina).

• L’uso della TOS non migliora la funzione cognitiva. C’è una certa evidenza di aumento del rischio di probabile demenza nelle donne che iniziano ad utilizzare la TOS combinata continua o a base di soli estrogeni dopo i 65 anni.


04.5 Interazioni - Inizio Pagina

Il metabolismo degli estrogeni può essere aumentato dall’uso concomitante di sostanze note per il loro effetto di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, particolarmente il citocromo P450, come anticonvulsivanti (es. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e gli antinfettivi (rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

Il ritonavir e il nelfinavir, sebbene siano noti come forti inibitori, presentano al contrario proprietà di induzione quando usati in concomitanza con ormoni steroidei. Preparati a base di erbe contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono indurre il metabolismo degli estrogeni.

I preparati transdermici, evitando l’effetto di primo passaggio epatico, sono meno influenzati dagli induttori enzimatici rispetto ai preparati orali.

Dal punto di vista clinico un aumentato metabolismo di estrogeni e progestinici può ridurre l’efficacia e comportare modificazioni nel sanguinamento uterino.


04.6 Gravidanza e allattamento - Inizio Pagina

ARMONIL non è indicato in gravidanza. In caso di gravidanza durante il trattamento con ARMONIL, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici disponibili indicano che l’esposizione accidentale del feto agli estrogeni non determina effetti teratogeni o fetotossici.

Allattamento

ARMONIL non è indicato durante l’allattamento.


04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine - Inizio Pagina

Non sono noti effetti di ARMONIL sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.


04.8 Effetti indesiderati - Inizio Pagina

Circa 10–17% delle pazienti trattate con ARMONIL in studi clinici hanno avuto reazioni avverse sistemiche che sono state lievi e transitorie. Tensione mammaria è stata segnalata nel 20–35% delle pazienti. Reazioni locali al sito di applicazione, principalmente eritema lieve con o senza prurito, si sono osservate nel 10–25% delle pazienti.

La tabella che segue riporta l’elenco delle reazioni avverse osservate con ARMONIL e con altri prodotti per la TOS contenenti 17–β–estradiolo.

Classificazione per sistemi e organi Reazioni avversecomuni, >1/100, <1/10Reazioni avverse non comuni, >1/1000, <1/100Reazioni avverse rare, >1/10.000, <1/1000
DISTURBI PSICHIATRICIDepressione   
    
PATOLOGIE DEL SISTEMA NERVOSOIrritabilitàEmicraniaVariazioni della libido
Mal di testaCapogiriPeggioramento delle crisi epilettiche
    
PATOLOGIE VASCOLARI Aumento della pressione sanguignaTromboembolia venosa
    
PATOLOGIE GASTROINTESTINALINauseaVomito 
Crampi addominali 
Meteorismo
PATOLOGIE EPATOBILIARI Valori di funzionalità epatica anormali o alterati 
    
ALTERAZIONI DELLA CUTE E DEL TESSUTO SOTTOCUTANEO (1)  Dermatite allergica da contatto
Pigmentazione post–infiammatoria reversibile
Prurito generalizzato ed esantema
    
PATOLOGIE DELL’APPARATO RIPRODUTTIVO E DELLA MAMMELLATensione mammaria o dolore del seno Tumori dell’utero
Metrorragia 
Alterazioni delle secrezioni vaginali
Iperplasia endometriale
PATOLOGIE SISTEMICHE E CONDIZIONI RELATIVE ALLA SEDE DI SOMMINISTRAZIONERitenzione idrica con edemaAlterazione della tolleranza al glucosio e della coagulazione sanguignaIrritazione oculare durante l’uso di lenti a contatto
Pesantezza degli arti inferiori Reazioni anafilattiche (a volte in pazienti che presentano un’anamnesi di reazioni allergiche)
Aumento o diminuzione del peso corporeo 

(1) Le reazioni cutanee sono meno frequenti se si applica ARMONIL sul quadrante esterno superiore della natica, cambiando il sito d’applicazione a ogni somministrazione.

Altri effetti indesiderati sono stati riportati con l’uso di un trattamento estrogeno–progestinico:

– colecistopatia;

– malattie della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare;

– probabile demenza sopra i 65 anni di età (vedere paragrafo 4.4).

Rischio di cancro al seno

• Un aumento del rischio fino a 2 volte di diagnosi di cancro al seno viene riportato nelle donne che assumono la terapia estrogeno–progestinica combinata per oltre 5 anni.

• Un aumento del rischio nelle utilizzatrici della terapia a base di soli estrogeni è sostanzialmente inferiore rispetto a quello osservato nelle utilizzatrici di combinazioni estrogeno–progestiniche.

• Il livello di rischio dipende dalla durata dell’uso (vedere paragrafo 4.4).

• Vengono presentati i risultati del più ampio studio randomizzato controllato vs. placebo (studio WHI) e del maggiore studio epidemiologico (MWS).

Million Women study - Rischio addizionale stimato di cancro al seno dopo 5 anni di utilizzo

Intervallo di età (anni)Ulteriori casi per 1000 donne che non hanno mai assunto la TOS per un periodo di 5 anni¹Rapporto di rischio & 95%CI#Ulteriori casi per 1000 donne che hanno assunto la TOS nell’arco di 5 anni (95%CI)
TOS di soli estrogeni
50–659–121,21–2 (0–3)
Estrogeno–progestinici combinati
50–659–121,76 (5–7)
#Rapporto di rischio complessivo. Il rapporto di rischio non è costante ma aumenterà con l’aumentare della durata.
Nota: poiché l’incidenza di background del cancro al seno differisce per paese UE, il numero di casi addizionali di cancro al seno cambierà in proporzione.

¹ Ripreso dall’ incidenza in condizioni basali nei paesi sviluppati

Studi WHI per gli Stati Uniti - Rischio addizionale di cancro al seno dopo 5 anni di utilizzo

Intervallo di età (anni)Incidenza per 1000 donne nel braccio del placebo nell’arco di 5 anniRapporto di rischio & 95%CIUlteriori casi per 1000 donne che hanno assunto la TOS nell’arco di 5 anni (95%CI)
Terapia a base di estrogeni (CEE)
50–79210,8 (0,7 –1,0)–4 (–6 – 0)²
Terapia estrogeno–progestinica combinata (CEE + MPA)†
50–79141,2 (1,0–1,5)+4 (0–9)

†Quando l’analisi si è limitata a donne che non hanno assunto la TOS prima dello studio, non si è evidenziato alcun aumento di rischio durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni il rischio era superiore rispetto alle donne che non l’avevano assunta.

2 Studi WHI sulle donne senza utero, che non hanno mostrato un aumento del rischio di cancro al seno

Rischio di cancro dell’Endometrio

Donne in postmenopausa con utero

Il rischio di cancro endometriale è di circa 5 casi su ogni 1000 donne con utero che non assumono la TOS.

Nelle donne con utero, l’uso della TOS a base di soli estrogeni non è raccomandato perché aumenta il rischio di cancro endometriale (vedere paragrafo 4.4).

A seconda della durata dell’uso di soli estrogeni e della dose di estrogeni, l’aumento del rischio di cancro endometriale negli studi epidemiologici variava tra 5 e 55 casi aggiuntivi diagnosticati in ogni 1000 donne di età tra 50 e 65 anni.

L’aggiunta di un progestinico alla terapia a base di soli estrogeni per almeno 12 giorni per ciclo può prevenire tale aumento del rischio. Nel Million Women Study, l’uso per cinque anni della TOS combinata (sequenziale o continua) non ha aumentato il rischio di cancro endometriale (RR di 1.0 (0.8–1.2)).

Cancro ovarico

L’uso a lungo termine della TOS a base di soli estrogeni e della TOS combinata estrogeno–progestinica è stato associato a un leggero aumento del rischio di cancro ovarico. Nel MWS dopo 5 anni di TOS si è riscontrato un caso aggiuntivo su 2500 utilizzatrici.

Rischio di tromboembolismo venoso

La TOS è associata a un aumento del rischio relativo pari a 1.3–3 volte di sviluppare il tromboembolismo venoso (TEV), ovvero trombosi venosa profonda o embolia polmonare La manifestazione di un tale evento è più probabile nel primo anno di utilizzo della TOS (vedere paragrafo 4.4). Sono stati presentati i risultati degli studi WHI:

Studi WHI - Rischio addizionale di TEV per più di 5 anni di utilizzo

Intervallo di età (anni)Incidenza per 1000 donne nel braccio del placebo nell’arco di 5 anniRapporto di rischio & 95%CIUlteriori casi per 1000 pazienti che hanno assunto la TOS
Terapia a base di soli estrogeni per uso orale³
50–5971,2 (0,6 –2,4)1 (–3 – 10)
Terapia orale estrogeno–progestinica combinata
50–5942,3 (1,2–4,3)5 (1–13)

³ Studio sulle donne senza utero

Rischio di malattia coronarica

• Il rischio di malattia coronarica aumenta leggermente nelle utilizzatrici della TOS combinata estrogeno–progestinica in età superiore a 60 anni (vedere paragrafo 4.4).

Rischio di ictus ischemico

• L’uso della terapia a base di soli estrogeni ed estrogeno–progestinica è associata ad un aumento del rischio relativo di ictus ischemico fino a 1.5 volte. Il rischio di ictus emorragico non aumenta durante l’uso della TOS.

• Questo rischio relativo non dipende né dall’età né dalla durata d’impiego, ma poiché il rischio nelle condizioni basali è fortemente dipendente dall’età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che assumono la TOS aumenterà con l’età, vedere paragrafo 4.4.

Studi WHI combinati - Rischio addizionale di ictus ischemico4per più di 5 anni di utilizzo

Intervallo di età (anni)Incidenza per 1000 donne nel braccio del placebo nell’arco di 5 anniRapporto di rischio & 95%CIUlteriori casi per 1000 pazienti che hanno assunto la TOS
50–5981,3 (1,1 –1,6)3 (1 – 5)

4non è stata fatta alcuna differenziazione tra l’ictus ischemico e l’ictus emorragico


04.9 Sovradosaggio - Inizio Pagina

I sintomi da sovradosaggio comportano generalmente tensione mammaria, gonfiore addominale o della pelvi, ansietà, irritabilità o ritenzione idrica. Può anche manifestarsi flatulenza, come sintomo di sovradosaggio.

In seguito a un sovradosaggio relativo di estradiolo durante la somministrazione del progestinico (dosaggio insufficiente del progestinico) può verificarsi metrorragia.

Questi sintomi scompaiono rimuovendo il cerotto o riducendo la dose.


05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE - Inizio Pagina

05.1 Proprietà farmacodinamiche - Inizio Pagina

Codice ATC: G03CA03

Sistema urogenitale e ormoni sessuali

Il principio attivo 17–β–estradiolo sintetico è chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo endogeno umano. Sostituisce la perdita di produzione di estrogeni nelle donne in menopausa e allevia i sintomi menopausali.

Informazioni fornite dagli studi clinici

La riduzione dei sintomi della menopausa si ha durante le prime settimane di trattamento.


05.2 Proprietà farmacocinetiche - Inizio Pagina

L’emivita dell’estradiolo nel plasma é di circa 1 ora. La clearance plasmatica è di 650–900 litri/giorno/m². L’estradiolo è metabolizzato principalmente nel fegato; i metaboliti più importanti sono estriolo, estrone ed i loro coniugati (glucuronati, solfati), che sono molto meno attivi dell’estradiolo. L’eliminazione dei metaboliti avviene in gran parte per via urinaria sotto forma di glucuronati e solfati. I metaboliti dell’estradiolo passano inoltre nelle feci attraverso il ciclo enteroepatico.

Dopo l’applicazione cutanea di ARMONIL–Septem l’estradiolo viene rilasciato dalla matrice adesiva contenente il principio attivo attraverso la pelle e giunge direttamente nel circolo sistemico, senza metabolizzazione di primo passaggio nel fegato. Conseguentemente il rapporto estradiolo/estrone nel plasma, che diminuisce a valori inferiori a 1 dopo la menopausa e durante la terapia ormonale sostitutiva per via orale, ritorna al valore premenopausale (circa 1) con la somministrazione transdermica di estradiolo.

Il rilascio nominale giornaliero in vivo di ARMONIL–Septem 25 é di 25 mcg di estradiolo; il sistema è attivo per una settimana. Questo rilascio permette di ottenere concentrazioni seriche fisiologiche di estradiolo, ovvero comprese nel range di quelle osservate nella fase follicolare premenopausale iniziale, che si mantengono costanti per tutto il periodo di applicazione del cerotto.

Concentrazioni fisiologiche di estradiolo sono state raggiunte 6 ore dopo l’applicazione di ARMONIL–Septem 25 nelle donne in postmenopausa, con valori medi al di sopra di 147 pmol/l dopo 12 ore.

In seguito ad applicazioni ripetute di ARMONIL–Septem 25 ad intervalli settimanali, il valore medio delle concentrazioni seriche massime di estradiolo ottenuto allo steady–state è stato di 169 pmol/l. La concentrazione serica di estradiolo è rimasta compresa tra i livelli fisiologici delle donne in pre–menopausa durante i sette giorni di applicazione ed è tornata a valori basali entro 12–24 ore dalla rimozione del cerotto.

La concentrazione media di estradiolo allo stato stazionario è stata di 95 pmol/l. Il Cmin dell’estradiolo allo stato stazionario è stato di 48 pmol/l.


05.3 Dati preclinici di sicurezza - Inizio Pagina

Studi su animali hanno mostrato gli effetti estrogenici previsti. Non ci sono rilevanti dati preclinici da far prevedere che ci siano effetti addizionali a quelli già descritti nelle altre sezioni del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

Studi di tollerabilità locale nel coniglio hanno evidenziato una buona tollerabilità cutanea del cerotto transdermico sia dopo applicazione singola che ripetuta. Il cerotto non ha dimostrato nessun potenziale di sensitizzazione nella cavia.


06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE - Inizio Pagina

06.1 Eccipienti - Inizio Pagina

Matrice adesiva contenente estradiolo: copolimeri acrilici (Durotak 387–2353, Durotak 387–2287).

Pellicola di supporto: polietilene tereftalato.


06.2 Incompatibilità - Inizio Pagina

Non pertinente.


06.3 Periodo di validità - Inizio Pagina

Due anni.


06.4 Speciali precauzioni per la conservazione - Inizio Pagina

Conservare ARMONIL a temperatura non superiore a 25°C in confezionamento integro.


06.5 Natura e contenuto della confezione - Inizio Pagina

ARMONIL–Septem 25 è confezionato in un astuccio di cartone contenente 4 o 12 sistemi terapeutici transdermici sigillati individualmente in bustine protettive costituite da 4 strati: Surlyn, materiale termosaldabile (strato interno), foglio di alluminio, polietilene e carta (strato esterno).

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.


06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione - Inizio Pagina

Aprire la bustina strappandola a partire dalla tacca segnata ed estrarre il cerotto (non usare forbici per evitare di danneggiare il cerotto).

Tenere il cerotto tra il pollice e l’indice, dall’angolo della tacca. Staccare il foglio protettivo con l’altra mano e buttarlo.

Non toccare la parte adesiva del cerotto. Tenendo sempre il cerotto tra il pollice e l’indice, nella parte ancora coperta dal foglio protettivo, applicarlo sulla pelle. Staccare la parte di foglio protettivo ancora rimasta e premere bene su tutta la superficie del cerotto per circa 10 secondi.

Ripassare di nuovo con un dito lungo i margini per garantire una buona adesione.

Dopo l’uso, il cerotto deve essere ripiegato con la parte adesiva al suo interno e scartato.


07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

RECORDATI Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A. – via Civitali, 1– 20148 MILANO

Su licenza di ROTTAPHARM S.p.A. – Via Valosa di Sopra 9 – 20052 Monza (MI).

Concessionaria esclusiva per la vendita: INNOVA PHARMA S.p.A. âE.“ Milano


08.0 NUMERI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO - Inizio Pagina

ARMONIL Septem 25 mcg /24 ore – 4 cerotti transdermici A.I.C. 032926040/M

ARMONIL Septem 25 mcg /24 ore – 12 cerotti transdermici A.I.C. 032926053/M


09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE - Inizio Pagina

1 Dicembre 2008


10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO - Inizio Pagina

Giugno 2012

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Ultimo aggiornamento: 09/06/2014.
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